WILMS TUMOR
Disusun Oleh :
Dr. Jessy Chrestella
DEPARTEMEN PATOLOGI ANATOMI
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
WILMS TUMOR
Jessy ChrestellaDept. Patologi Anatomi FK Universitas Sumatera Utara Medan
PENDAHULUAN
Wilms tumor (WT) adalah keganasan terbanyak ke lima dan merupakan tumor ginjal tersering pada usia anak- anak. Tumor ini terbanyak muncul pada usia tiga tahun dan jarang ditemukan setelah usia 8 tahun. Wilms tumor yang dikenal juga sebagai nephroblastoma, diambil dari nama seorang ahli bedah Jerman yaitu Max Wilms, yang pertama kali mendeskripsikan tumor ini pada abad ke 19.
Terdapat 250 kasus Wilms Tumor yang pernah dilaporkan. Namun demikian penegakan diagnosis Wilms Tumor preoperative pada orang dewasa cukup sulit. Tumor ini biasanya muncul sebagai massa ginjal padat dengan atau tanpa disertai oleh hematuria. Massa padat ini bisa disertai oleh bagian cystic oleh proses nekrosis fokal dan degenerasi. Kadangkala gambaran radiologi dapat menyerupai kista renal hemorhagik . Tumor ini dapat muncul pada satu atau kedua ginjal .
Adanya massa besar di abdomen , terutama pada anak anak usia 1-5 tahun harus menimbulkan kecurigaan adanya Wilms Tumor. Neoplasma ini bersifat agresif dan bermetastase ke berbagai organ, namun responsive terhadap pemberian terapi kombinasi. Wilms tumor bila terdiagnosa dan mendapatkan terapi yang tepat mempunyai angka kesembuhan yang cukup tinggi yaitu mencapai 90%.
Perkembangan diagnostik imaging belakangan ini juga berperan penting dalam meningkatkan keberhasilan dan ketepatan diagnosa Wilms Tumor dan hal ini sangat penting dalam merancang terapi kombinasi terbaik pada anak-anak.
EPIDEMIOLOGI
sejuta anak di Amerika Serikat dan lebih banyak mengenai ras Afro-Amerika. Ratio penderita perempuan dan laki-laki hampir beimbang.
Wilms tumor dapat terjadi sebagai bagian dari sindroma :
• Beckwith-Wiedemann syndrome (macroglossia, gigantism, umbilical hernia, omphalocele, organomegali, hemihiperthrophy , kista ginjal dan sitomegali adrenal)
• Hemihypertrophy
• Congenital aniridia
• Wilms tumor, aniridia, genitourinary malformations, dan mental retardation (WAGR syndrome)
• Denys-Drash syndrome (Wilms tumor, pseudohermaphroditism, disgenesis gonad, dan glomerulopathy serta gagal ginjal)
• Trisomy 18 mutation
• Cryptorchidism, hipospadia
Nephroblastoma (Wilms Tumor): Epidemiology
Incidence5 to 6% of All Childhood Cancers in United States
Cases per year in United States
African-Americans
Gender Ratio (bilateral tumors)
Mean Age for Unilateral Tumors Male
Female
PATOGENESIS
Tumor Wilms dapat terjadi secara sporadik, berkaitan dengan sindroma genetik dan atau bersifat familial. Oleh karena itu, Wilms tumor diperkirakan merupakan abnormalitas genetik. Namun demikian patofisiologi molekuler penyakit ini sampai sekarang belum jelas benar. Tumor diperkirakan disebabkan oleh kegagalan jaringan blastema berdiferensiasi menjadi struktur ginjal normal.
Nephroblastoma (Wilms Tumor): Cytogenetics
WT1 Tumor Suppressor Gene: A Constitutional Deletion Chromosome 11p13
WAGR Syndrome
Nonhereditary Wilms Tumor (33%) 10 Exons Encoding for a 45-49 kd Protein
Homology to Early Growth Response 1 (EGR1) Sequence Specific DNA Binding
Regulate Transcription of Other Genes
30 to 40% of Wilms with Loss of Heterozygosity for region with WT1 WT1 Role
Gonadal Development WAGR Syndrome Denys-Drash Syndrome
Dominant Negative Mechanism
Abnormal Product inhibits Normal Product WT2: Tumor Suppressor Gene
Chromosome 11p15.5
Linkage Analysis Associated with Beckwith-Weidemann Syndrome Tumors with Loss of Heterozygosity
Maternal Copy is Lost
Genomic Imprinting (One alleles marked in a parental-specific manner as inactive)
Candidates for WT2
Paternal Allele Only Expressed H19: Maternal Allele Only Expressed
WT 3: 16q Tumor-Specific Loss of Heterozygosity Associated with Poor Prognosis
Involved with Tumor Progression
1p Tumor-Specific Loss of Heterozygosity Trisomy 18
GENETIKA MOLEKULER
Menurut Knudsen dan Strong, Wilms tumor seperti pada retinoblastoma, disebabkan oleh 2 trauma mutasi pada gen tumor supresor. Mutasi pertama adalah inaktivasi alel pertama dari gen tumor supresor yang menyangkut aspek prezigot dan postzigot. Mutasi prezygot (mutasi germline) diwariskan atau memang berasal secara de novo. Mutasi postzygot terjadi hanya pada beberapa sel yang spesifik dan merupakan faktor predisposisi pada penderita tumor unilateral yang merupakan kasus sporadik. Mutasi kedua adalah inaktivasi alel kedua dari gen tumor supresor spesifik.
Gen WT1 pada kromosom 11p13 adalah gen jaringan spesifik untuk sel blastema ginjal dan epitel glomerulus dengan dugaan bahwa sel prekursor kedua ginjal merupakan lokasi asal terjadinya Wilms Tumor. Ekspresi WT1 meningkat pada saat lahir, dan menurun ketika ginjal telah makin matur. WT1 merupakan onkogen yang dominan sehingga bila ada mutasi yang terjadi hanya pada 1 atau 2 alel telah dapat mempromosikan terjadinya Wilms Tumor. Gen WT2 pada kromosome 11p15 tetap terisolasi tidak terganggu .
GEJALA KLINIS
Nephroblastoma (Wilms Tumor): Clinical Features
Bilateral Tumors
Urinary Tract Infection Nausea/Vomiting
Urogenital Anomalies (Renal Ectopia, Unilateral Agenesis, Horseshoe Kidney, Ureteral Duplication,
Hypospadias, Cryptorchidism) Hemihypertrophy
Aniridia
Kebanyakan Wilms tumor bersifat unilateral namun 5-10% tumor wilms pada anak-anak bersifat bilateral atau tumor pada satu ginjal namun multisentrik (terdapat multipel tumor).
PEMERIKSAAN GROSS
Pada saat pembedahan, Wilms tumor ini biasanya cukup besar dan mendistorsi bentuk ginjal yang sebenarnya. Kebanyakan tumor ini mempunyai berat 100- 1000 gram. Penampang permukaannya biasanya halus, mengkilat dan karena sering berbentuk lobulated berwarna putih keabuan , tumor ini sering tampak seperti otak. Area perdarahan dan nekrosis diberbagai tempat dapat saja tampak. Tumor ini dapat bersifat multifokal.
Pemeriksaan spesimen bedah sangat penting dalam menetapkan staging penyakit. Pewarnaan kapsul spesimen sebelum fiksasi dan insisi juga harus dilakukan untuk mencegah over diagosis dari keterlibatan invasi kapsular. Ahli patologi harus secara rutin mengidentifikasi vena renalis dan memeriksa lumen vena tersebut untuk keberadaan tumor intralumen .
Perhatian khusus diberikan pada kapsul ginjal, pembuluh darah, ureter, KGB pelvis pada spesimen orang dewasa. Untuk memastikan cukupnya sediaan yang diambil, maka pengambilan sample dilakukan minimal satu bagian tumor untuk setiap sentimeter besar tumor tersebut.
Blok histologi batasan tumor dan ginjal merupakan bagian yang sangat informatif karena dapat menggambarkan lesi prekursor tumor ini. Sinus renal juga harus disampling. Sampai saat ini invasi ke sinus renalis tidak menaikkan staging penyakit menjadi stage 2 pada tumor yang terlokalisir.
PEMERIKSAAN HISTOPATOLOGI
Secara histopatologi, nephroblastoma klasik triphasik mempunyai tiga elemen : blastema
mesenkim, dan epithelium
dimana hanya satu diantara ketiga elemen ini akan menjadi dominan.
epitel, yang biasanya dalam bentuk tubulus dengan pembentukan lumen yang bervariasi.
Gambaran khasnya adalah adanya tubulus dan glomeruli yang abortif yang dikelilingi oleh sel stroma spindle. Struktur glomeruloid jarang sekali ditemukan. Stroma dapat mencakup otot lurik, kartilago, tulang, jaringan lemak dan jaringan ikat fibrous. Tumor ini menekan parenkim ginjal normal. Komponen mesenkim mencakup sel yang menunjukkan differensiasi rhabdomyoid. Komponen rhabdomyoid ini sendiri dapat menunjukkan gambaran ganas (Rhabdomyo-sarcomatous Wilms). Wilms tumor rhabdomyomatous , yang mempunyai banyak komponen otot lurik imatur, cenderung muncul pada anak usia muda, dapat ditemukan prolapse ke pelvis renalis dan kadangkala bersifat bilateral.
Bila satu komponen mencapai > 65% dari keseluruhan cross sectional area tumor, maka elemen ini dianggap sebagai subtipe yang dominan, sebagai contoh, blastema predominan, epithelial predominan atau stromal predominan. Bila tidak ada satu komponen atau elemen yang dominan pada tumor ini , maka tumor ini disebut sebagai pola campuran (mixed pattern). Dan pola campuran ini merupakan grup terbanyak.
Dalam konteks pengobatan dengan kemoterapi modern, elemen predominan ini tidak memberikan nilai prognostik penting, walaupun tumor blastema merupakan grup dengan keluaran cukup jelek, karena tumor blastema ini biasanya ditemukan pada stadium yang sudah lanjut.
Wilms tumor juga dapat dibagi dalam dua kelompok prognostik berdasar karakteristik patologinya yaitu :
- prognostik baik , yang mengandung komponen atau elemen – elemen yang
berkembang baik.
- Anaplastik , dimana tumor mengandung anaplasia diffuse (sel yang tidak
berkembang baik).
Gambaran histologi terpenting dalam hal prognostik adalah ada atau tidaknya anaplasia . Anaplasia sendiri didefinisikan sebagai adanya :
3. Adanya mitosis atipikal. Ketiga kriteria ini harus terpenuhi.
Anaplasia dapat bersifat fokal atau difuse. Definisi anaplasia fokal atau diffuse belakangan ini telah direvisi dimana anaplasia fokal berbatas tegas yang jelas berada dalam batas eksisi spesimen namun tidak terdapat pada lokasi ekstra renal atau residu tumor tidak dianggap memperburuk prognosis.
Anaplasia sering ditemukan pada orang non kulit putih, anak-anak berusia lebih tua dan tumor dengan metastase ke KGB. Anaplasia ini juga dipercaya merupakan manifestasi dari instabilitas genetik dan resistensi obat multiple.
Nephroblastoma:
Components and Patterns
Three Primary Elements Blastema- diffuse pattern - organoid pattern serpentine nodular basaloid
Epithelial-Lined Tubules - tubular pattern
- glomeruloid pattern - papillary pattern - pelvicalyceal pattern - cysts/glands
- heterologous patterns mucinous
squamous neural
neuroendocrine
- undifferentiated - myxoid
- fiboblastic - smooth muscle - skeletal muscle - cartilage
- osteoid/bone - adipose tissue - neural
IMMUNOHISTOKIMIA
Profil imunohistokimia dari berbagai komponen WT dapat dikenali dari berbagai pengecatan antibodi. Elemen blastema misalnya menunjukkan positivitas fokal hanya terhadap vimentin ; elemen epitel bereaksi terhadap keratin, EMA, berbagai lectin dan komponen basal membran ; elemen mesenkim menunjukkan respon sesuai dengan komponennya, myoglobin dan desmin positif dalam foci rhabdomyoblastoma, protein S-100, GFAP, NSE untuk komponen saraf.
Ekspresi MIB-1 (Monoklonal Blast) and p27Kip1 ditemukan positif terhadap sel blastema pada WT. Begitu juga dengan Anti gen WT1. Receptor insulin-like growth factor type I juga dapat ditemukan positif meningkat terhadap WT karena ia bertanggung jawab terhadap proliferasi dan inhibisi dari differensiasi. Selain itu, baru-baru ini saja telah ditemukan suatu gen yang mengalami overekspresi pada penyakit tumor Wilms sehingga dinamakan gen NOV (Nephroblastoma Overexpressed) yang merupakan famili gen CCN. Dan gen ini masih diteliti keberadaannya sampai sekarang.
Dengan mikroskop elektron dapat ditunjukkan lamina basalis yang menebal di sekitar sel terdiri dari NCAM yang sangat spesifik untuk WT.
SITOLOGI
komponen sel baik blastema, epitel dan stroma harus dapat dikenali dari teknik ini untuk dapat mendiagnosa secara akurat.
Yang dapat terlihat adalah sel bulat yang kecil berkelompok dan tersusun berbaris dengan tubulus dan badan glomeruloid yang jarang ditemukan. Pada kasus WT tipe kistik, aspirat cairannya menunjukkan sel busa dan sel epitel yang pleomorfik, inti membesar. Bila tidak ditemukan sel epitel yang atipik tersebut dan tidak ada sel blastema dijumpai, kemungkinan diagnosanya adalah nefroma kistik.
STAGE WILMS TUMOR
Stage I
Tumor ditemukan hanya pada ginjal dan dapat diangkat keseluruhannya. Stage II
Tumor telah menyebar keluar ginjal, yaitu ke jaringan lemak atau jaringan lunak lain atau pembuluh darah, namun masih dapat diangkat secara keseluruhan.
Stage III
Tumor telah menyebar di dalam rongga abdomen dan tidak dapat diangkat seluruhnya. Juga telah metastasis KGB, pembuluh darah atau peritoneum.
Stage IV
Metastasis jauh ke paru, liver, tulang,vertebra dan regio paraspinal, otak atau KGB di luar abdomen dan pelvis.
Stage V
Sel tumor ditemukan pada kedua ginjal ketika tumor pertama kali didiagnosa. Recurrent
Tumor muncul kembali bisa dimanapun setelah dinyatakan sembuh.
Penyebaran ke pelvis renalis ataupun ureter sangat jarang ditemukan, dan bila ada, kasusnya merupakan kasus advanced dan menyebabkan massa polipoid yang keluar dari sistem pyelocalyceal yang menyerupai botryoid rhabdomyosarcoma.
TERAPI
Terapi utama dari Wilms tumor adalah nefrektomi, kemudian diikuti dengan kemoterapi. Nefrektomi juga sangat bergantung dari stage patologi. Semua tumor stage I, apapun hasil histologinya dan tumor stage II dengan histologis tanpa gambaran anaplasia ditreat dengan nefrektomi total dan lanjutan kemoterapi 2 agen (actinomycin D dan vincristine) selama 6 bulan tanpa radiasi. Agen kemoterapi lainnya dan juga radiasi dapat digunakan untuk tumor yang stagingnya lebih tinggi. WT bilateral biasanya hanya dibiopsi dan dilanjutkan dengan kemoterapi.
Pendapat lain menyatakan nefrektomi saja mungkin juga sudah sufisien untuk tumor stage I yang kecil dan beberapa tipe histo tumor untuk pasien yang berusia di bawah 2 tahun.
Efek kemoterapi dan radiasi lebih kelihatan pada komponen blastema dibandingkan terhadap mesenkim atau epitel. Insiden anaplasia juga tidak dipengaruhi oleh modalitas penyembuhan.
PROGNOSIS
Angka kesembuhan general untuk WT unilateral adalah 80% sampai dengan 90%. Namun beberapa persen dari pasien yang dinyatakan sembuh setelah jangka waktu yang lama akan menderita neoplasma malignant sekunder, baik karena faktor predisposisi genetik terhadap neoplasia ataupun akibat terapi yang dijalaninya.
Berikut ini adalah faktor prognostik dari parameter klinis dan morfologi tumor : 1. Usia penderita
Pasien di bawah 2 tahun mempunyai resiko metastasis yang lebih kecil dan 5-year survival rate yang lebih baik dibandingkan dengan yang > 2 tahun. 2. Stage
Stage klinikopatologi merupakan determinator yang paling penting. Invasi kapsuler, ruptur durante ops, invasi vena ekstrarenal, implant tumor di tempat lain, metastase KGB dan jauh, juga bila mengenai kedua belah ginjal, prognosisnya akan bertambah buruk.
5. Diferensiasi tubuler extensif
Merupakan petanda prognosis baik. Begitu juga dengan diferensiasi glomerular.
6. Diferensiasi otot skeletal
Fitur ini tidak begitu signifikan dalam penentuan prognosis kecuali bila ditemukan imatur dan dalam jumlah yang banyak.
7. Produksi mucin
Prognosis bertambah buruk dengan adanya mucin dalam serum. 8. DNA ploidy
LAPORAN KASUS
HISTOPATOLOGI
No. PA : 32890 / 07
Makroskopis
Diterima jaringan dari tumor ginjal, ukuran 7x5x4 cm, warna keabuan , konsistensi rapuh.
Mikroskopis
Sediaan jaringan ginjal tanpa pelapis epitel, tampak dominan terdiri dari struktur tubulus yang dilapisi epitel kuboid dengan inti membesar, pleomorfik, kromatin padat basofilik, sebagian kasar, sitoplasma eosinofilik sedikit. Stroma terdiri dari jaringan ikat fibrous inti spindel, sebagian kecil gembur dan agak myxoid. Dan pada beberapa fokus dapat terlihat kelompokan sel blastema dengan inti bulat kecil, hiperkromatik, dengan mitosis tipikal. Pembuluh darah tampak proliferatif serta dilatasi dan berisi sel-sel darah. Pada bagian lain, tampak jaringan ikat fibrous dan lemak yang disebuki sel radang limfosit dan massa perdarahan. Tidak dijumpai adanya angioinvasi dan batas sayatan tidak bebas tumor.
Foto-Foto Kasus
Gambar 1,2. Jaringan didominasi oleh struktur epitel kuboid yang sebagian membentuk lumen tubulus.
Gambar 3. Jaringan ikat lemak yang merupakan komponen stroma Wilms tumor. Gambar 4. Sel-sel epitel atipik dengan gambaran mitosis.
DAFTAR PUSTAKA
1. Charles AK, Vujanic GM, Berry PM. Renal tumors of the childhood.
Histopathology. 1998 ; 32 : 239-309.
2. Chen BF, Tzen CY, Liang DC, et al. Immunohistochemical Expression of
Wilms’ Tumor 1 Protein in Nephroblastoma. J Chin Med Assoc. 2004; 67: 506-10. 3. Definition of Wilms tumor. Available at : http://en.wikipedia.org/wiki/Wilms'_tumor 4. Fujita K, Nishimura K, Yasunaga Y, et al. Adult Wilms’ tumor mimicking
hemorrhagic renal cyst. International Journal of Urology. 2003 ; 10 : 492–494. 5. Grignon DJ, Eble JN. Renal Neoplasms. In : Jennette JC, et al editor.
Heptinstall’s Pathology of the Kidney. 6th ed. Vol. 2. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins. 2007 ; 1492-1502.
6. Hicks J.Review Of Pediatric Renal Neoplasms, Texas Children's Hospital. Available at : http://www.upmc.com/HealthManagement/ManagingYourHealth/ Health Reference/Diseases/?chunkiid=22835
7. Kioumehr F, Cochran S, Layfield L. Wilms Tumor (Nephroblastoma) in the Adult Patient: Clinical and Radiologic Manifestations. American Journal of Radiology.
1989 ; 152 : 299-302.
8. Kullendorff CM, Wiebe T. Wilms’ tumour in infancy. Acta Paediatr. 1998; 87: 747– 50.
9. Lurie M, Sova I, Mecz Y, Lurie A. Adult Nephroblastoma. Cancer. 1988 ; 61:2342-2347.
10. Mayo Clinic Wilms tumor Introduction. Available at : http://www.mayoclinic.com/ health/wilms-tumor/DS00436
11. Nayak A, Iyer K, Agarwala S, Verma K. Fine needle aspiration cytology of cystic partially differentiated nephroblastoma of the kidney. Cytopathology. 2006; 17: 145–148.
12. Ordonez NG, Rosai J. Urinary Tract. In : Rosai J editor. Rosai and Ackerman’ s : Surgical Pathology. Ninth Edition. Volume 1. China : Mosby . 2004 ; 1240-5. 13. Paediatric Renal Tumours. Available at : http://www.surgical-pathology.com/wilms
_tumour.htm
14. Sakamoto K, Yamaguchi S, Andos R,Chang LL, et al. The Nephroblastoma Overexpressed Gene (NOV/ccn3). The Journal Of Biological Chemistry. 2003 ; 277 (33) : 29399–29405.
15. Weirich A, Leuschner I, Harms D, Vujanic GM, et al. Clinical Impact Of Histologic Subtypes in Localized Non-Anaplastic Nephroblastoma Treated According to the Trial and Study SIOP-9/GPOH. Annals of Oncology. 2001; 12: 311-319.
