RESEPTOR INSULIN
Dr. MUTIARA INDAH SARI
NIP: 132 296 973
DAFTAR ISI
I . PENDAHULUAN.…….……….………...……….…….….……1
II. RESEPTOR HORMON…..…..………..…...………..……….….…1
III. RESEPTOR HORMON INSULIN...………...….….…3
III. A. STRUKTUR DAN FUNGSI ...…….…..…..3
III. B TRANSMISI SINYAL MELALUI RESEPTOR INSULIN ……….…….….5
IV. KELAINAN RESEPTOR INSULIN……...…..…....…….9
V. KESIMPULAN……….……….10
RESEPTOR INSULIN
I. PENDAHULUAN
Efek obat umumnya timbul karena interaksi obat dengan reseptor pada sel
suatu organisme. Interaksi obat dengan reseptornya ini mencetuskan perubahan
biokimiawi dan fisiologis yang merupakan respon khas untuk obat tersebut. Setiap
komponen makromolekul fungsional dapat berperan sebagai reseptor obat tetapi
umumnya reseptor obat adalah juga reseptor untuk zat-zat endogen yaitu :
neurotransmitor, hormon, autokoid dan sebagainya. 1
Semua reseptor,apakah reseptor bagi molekul polipeptida atau steroid
memiliki sedikitnya dua buah domain fungsional. Domain pengenal (ligand binding
domain) akan menjalankan fungsi reseptor meliputi pengikatan ligand yang sesuai
dan effektor domain. akan meneruskan penghantaran sinyal 1,2,3
II. RESEPTOR HORMON
Zat endogen yang akan berikatan pada reseptor seperti hormon umumnya
berada dalam konsentrasi yang sangat rendah dalam cairan ekstrasel. Yaitu
umumnya berkisar dari 10-15 – 10-9. Oleh karena itu sel yang menjadi sasaran harus
dapat membedakan antara berbagai hormon dengan konsentrasi yang kecil. Derjad
pembeda yang tinggi dihasilkan oleh molekul pengenal yang terikat pada sel
disebut sebagai reseptor.yang dibentuk dari senyawa protein 1,3
Umumnya hormon berikatan secara reversible dengan reseptornya. Kerja
yang ditimbulkan hormon akan terhenti ketika effektor itu terlepas dari reseptornya.
Ikatan ini disebabkan oleh beberapa jenis kekuatan sepeti ikatan ionik; ikatan
hidrogen;hidrofobik dengan mana permukaan hidrofobik pada hormon dan reseptor
berinteraksi satu sama lain dengan pilihan air ; daya Van Der Waals yang sangat
Reseptor fisiologik dapat merupakan komponen intraseluler maupun
komponen membran plasma. Reseptor intrasel bekerja dengan cara mengikat ligand
yang sesuai kemudian meneruskan sinyalnya secara langsung sehingga
menimbulkan efek intrasel. Reseptor di membran sel bekerja dengan cara mengikat
ligand yang sesuai kemudian meneruskan sinyalnya ke sel target itu dengan cara
memproduksi molekul pengatur lain (second messenger), yang selanjutnya akan
menimbulkan efek intrasel dengan pengaktifkan sejumlah enzim intraseluler. 2,3,4
Reseptor fisiologik di membran plasma yang berikatan dengan hormon akan
merubah status konfirmasi dari protein reseptor yang akan mengaktivasi proses
pembukaan saluran ion. Adanya influx dari ion akan merubah potensial elektrik
membran dan memungkinkan terjadinya berbagai reaksi komunikasi susulan. Selain
itu adanya transportasi ion akan mengakibatkan aktifasi sistem transduksi terutama
yang melalui jalur kalmodulin, dimana deposisi ion kalsium akan merangsang jalur
transkripsi beberapa protein tertentu 1,3,4,5,7
Sejumlah reseptor di membran plasma bekerja mengatur protein effektor
tertentu dengan perantaraan sekelompok GTP binding protein yang dikenal sebagai
protein G. Yang termasuk kelompok ini ialah reseptor untuk Eikosanoid dan hormon
peptida lainnya. Pengaktifan protein G selanjutnya akan mengatur aktivitas
effektor-effektor spesifik seperti enzim adenilat siklase, fosfolipase A, kanal Ca2+, K+, atau Na+ atau beberapa protein yang berfungsi sebagai transportasi1,3,4,7
Reseptor untuk kebanyakan hormon peptida yang mengatur pertumbuhan,
diferensiasi dan perkembangan juga terdapat pada membran plasma. Umumnya
adalah suatu protein kinase yang mengkatalisis fosforilasi protein target pada
residu tirosin. Ikatan antara ligan dengan reseptor akan mengaktifasi substrat
protein sitosolik dengan cara memfosforilasi asam amino serin atau treonin
(mentransfer ion fosfat dari ATP) melalui aktifitas enzim tirosin kinase yang
tergolong ke dalam enzim protein kinase Kelompok reseptor ini meliputi reseptor
Gambar. 1 . Efek fisiologis Pengikatan hormon/ ligand pada reseptor Membran sel
(Levy et al . Insulin Receptor Substrates)
III. RESEPTOR HORMON INSULIN
A. STRUKTUR DAN FUNGSI
Telah dibuktikan bahwa reseptor insulin adalah suatu protein kinase yang
merupakan glikoprotein-glikoprotein membran Reseptor insulin ini merupakan suatu
tetramer yang terdiri dari dua sub unit α dan dua sub unit β dalam konfigurasi α2β2. yang dihubungkan dengan ikatan disulfida. Masing-masing subunit glikoprotein ini
mempunyai struktur dan fungsi yang unik. Sub unit α dengan BM 135 kDa berada
seluruhnya di luar sel (ekstraseluler) bertugas untuk mengikat insulin lewat daerah
(domain) yang kaya akan sistein. Sub unit β adalah sub unit dengan BM 95 kDa
merupakan protein transmembran yang merupakan efektor dalam melaksanakan
fungsi skunder yang utama pada reseptor yaitu proses transduksi sinyal. Sub unit β
teraktivasi pada pengikaatn insulin dengan akibat fosforilasi pada sub unit β itu
sendiri 2,3,4,6
Reseptor insulin secara konstan disintesis dan diuraikan dan usia paruhnya
adalah 7-12 jam. Reseptor ini disintesis dalam sebagai peptida rantai tunggal daalm
retikulum endoplasmik kasar dan dengan cepat mengalami glikosilasi dalam regio
aparatus golgi. Prekursor reseptor insulin manusia mempunyai 1382 asam amino
dan terpecah hingga terbentuk subunit α dan β yang matur. Gen reseptor insulin
terletak pada kromosom 19. Reseptor insulin ini ditemukan pada sebagian besar sel
mamalia dengan konsentrasi sampai 20.000 persel.3
Pada sel lemak, hati dan otot , ikatan insulin pada reseptor-reseptor ini
dikaitkan dengan respon biologik jaringan-jaringan ini terhadap hormon.
Reseptor-reseptor ini mengikat ini mengikat insulin secara cepat, dengan spesifitas tinggi dan
affinitas yang cukup tinggi untuk mengikat dalam jumlah pikomola r 3
B. TRANSMISI SINYAL MELALUI RESEPTOR INSULIN
Struktur reseptor insulin dan kemampuan insulin yang berbeda untuk
berikatan dengan reseptor mencetuskan berbagai respon biologik Kalau reseptor
insulin berikatan dengan hormon insulin,beberapa peristiwa akan terjadi yaitu:2,
1. Terjadi perubahan bentuk reseptor
2. Reseptor akan berikatan silang dan membentuk mikroagregat
3. Reseptor akan mengalami penyatuan(internalisasi)
4. Dihasilkan satu atau lebih sinyal
Perubahan penyesuaian hormon insulin dan reseptor insulin mengaktivasi kinase
tirosin yang terdapat pada sub unit β dari reseptor ini. Sekali diaktivasi, enzim ini
akan mengaktivasi substrat lain 2,3,4
Ikatan insulin pada reseptor insulin terjadi pada sub unit α dari reseptor
insulin Subunit β reseptor insulin yang mempunyai aktifitas tirosin kinase intrinsik
akan mengalami reaksi fosforilasi.(autofosforilasi) pada target protein Kejadian ini
Gambar 3. Aktivasi Reseptor Tirosin Kinase oleh ligan
(Activation of the tyrosine kinase domains of the insulin receptor / www.biochem.arizona.edu/classes/bioc801/power/lec41 .ppt /)
Sub unit yang terfosforilasi selanjutnya melakukan reaksi fosforilasi terhadap
Insulin reseptor substrat-1 (IRS-1). IRS-1 yang terfosforilasi akan terikat pada
daerah domain SH2 pada sejumlah protein yang terlibat langsung dalam
pemberian sinyal sitoplasmik yang mengantarai berbagai efek insulin yang berbeda.
Protein-proten ini termasuk fosfolipase C (PLC), protein aktivasi pp21ras GTPase,
PI3 kinase (fosfoinositol 3-kinase). PI3 kinase dapat menghubungkan aktifitas
reseptor insulin dengan kerja insulin melalui pengaktifan sejumlah molekul termasuk
p70 S6 kinase. 3,4,5,6
Aktivasi PI3K menimbulkan fosforilasi pada cincin inositol dari PI pada posisi
D-3 kinase tirosin, juga dipostulasi mengaktivasi enzim-enzim lain pada beberapa
kasus melalui pengikatan pada domain selain SH 3,4,5,6
Enzim-enzim yang mungkin diaktivasi oleh tirosin kinase termasuk glikogen
sintetase fosfatase, yang mengaktivasi glikogen sintetase dengan mengangkat
suatu gugusan fosfat inhibisi; dehidrogenase piruvat; lipase peka hormon. 3,6
Protein lain yang mengandung domain SH2 adalah GRB2 ( protein growth
factor binding protein-2) yang menghubungkan fosforilasi tirosin dengan beberapa
protein. IRS-1 yang terfosforilasi akan mengikat GRB-2 dan protein Son of
sevenless (SOS). Protein SOS sitosolik akan mengaktifasi protein Ras, dimana
protein Ras akan melepaskan gugus GDP dan mengikat gugus GTP.Protein Ras
aktif akan menstimulasi aktifitas tiga protein kinase yang terdiri dari Mitogen
activated protein kinase (MAPK), Mitogen activated protein kinase kinase (Mek), dan
Mitogen activated protein kinase kinase kinase (Raf). MAPK sebagai produk protein
kinase terhilir dalam hirarki kaskade MAP akan mengaktifasi fosforilasi protein faktor
transkripsi yang akan mengaktifkan proses penyandian protein tertentu sebagai
Gambar 4. Pengantaran sinyal lewat aktivasi reseptor insulin
Proses fosforilasi yang berawal dari daerah kinase yang teraktivasi terutama
juga menyebabkan protein-protein intraseluler seperti glukosa transpoter, transferin,
reseptor lipoprotein density rendah, reseptor faktor pertumbuhan II mirip insulin (IGF
II), untuk berpindah ke permukaan sel. Jika protein-protein yang tersebar
intraseluler berpindah ke permukaan sel pada saat pasca absorbsi sesudah
pemberian makan, maka hal ini akan mempermudah transport zat gizi ke dalam
jaringan sasaran insulin. Hal ini juga dapat membantu pertumbuhan dengan cara
Gambar 5. Rangkaian sinyal intrasel dari aksi insulin
(Activation of the tyrosine kinase domains of the insulin receptor
/www.biochem.arizona.edu/classes/bioc801/power/lec41 .ppt / )
Cacat genetik distal dari reseptor insulin pada model pengaktifan glukosa transpoter
oleh akibat fosforilasi daerah kinase dari reseptor insulin dapat berakibat resistensi
insulin “post reseptor”. Cacat yang mungkin terjadi adalah antara lain kelainan enzim
yang bertanggung jawab untuk fosforilasi dari protein glukosa transpoter, mutasi dari
glukosa transpoter itu sendiri atau kelainan pada pemrosesan sendiri.2
Activated IRTK HMG CoA reductase
regulatory kinases
Activation of protein phosphatase
Signal transduction
(e.g., phosphorylation of IRS, PLC)
IV. KELAINAN RESEPTOR INSULIN
Kelainan reseptor insulin dalam jumlah , affinitas atau keduanya akan
berpengaruh terhadap kerja insulin. “Down regulation” adalah suatu fenomena
dimana jumlah reseptor insulin menjadi berkurang sebagai respon terhadap kadar
insulin dalam sirkulasi yang meninggi kronik, agaknya karena meningkatnya proses
degradasi insulin intraseluler. Sebaliknya jika kadar insulin rendah, maka ikatan
insulin dan reseptor akan mengalami peningkatan.disebut sebagai “Up regulation”
2,4,7
Kondisi-kondisi yang disertai kadar insulin tinggi dengan ikatan yang rendah
pada reseptor termasuk keadaan obesitas, asupan karbohidrat yang tinggi, dan
mungkin insulinisasi eksogen kronik yang berlebihan. Kondisi-kondisi yang disertai
kadar insulin rendah dan ikatan pada reseptor yang tinggi termasuk latihan fisik dan
puasa.2,4,7
Adanya kortisol dalam jumlah berlebih juga akan mengurangi kemampuan insulin
untuk terikat pada reseptornya. Belum jelas apakah ini merupakan efek langsung
-log [agonist] M
(Levy et al . Insulin Receptor Substrates)
V. KESIMPULAN
Pada umumnya reseptor obat adalah juga reseptor untuk zat-zat endogen
yaitu : neurotransmitor, hormon, autokoid dan sebagainya. Reseptor fisiologik dapat
merupakan komponen intraseluler maupun komponen membran plasma. Reseptor
untuk kebanyakan hormon peptida seperti hormon insulin terdapat pada membran
plasma. Merupakan suatu protein kinase yang mengkatalisis fosforilasi protein
target pada residu tirosin.
Reseptor insulin ini merupakan suatu tetramer yang terdiri dari dua sub unit
α dan dua sub unit β dalam konfigurasi α2β2. Sub unit α bertugas untuk mengikat
insulin,. Sub unit β melaksanakan fungsi skunder yaitu proses transduksi sinyal.
Subunit β reseptor insulin yang mempunyai aktifitas tirosin kinase intrinsik akan
mengalami reaksi fosforilasi.(autofosforilasi)
Sub unit yang terfosforilasi selanjutnya melakukan reaksi fosforilasi terhadap
yang mengaktifan rangkaian reaksi enzim PI3-kinase dan MAP kinase. Rangkaian
reaksi juga mengaktifkan termasuk glikogen sintetase fosfatase, dehidrogenase
piruvat; lipase peka hormon.
Proses fosforilasi yang berawal dari daerah kinase yang teraktivasi terutama
juga menyebabkan protein-protein intraseluler seperti glukosa transpoter, transferin,
reseptor lipoprotein density rendah, reseptor faktor pertumbuhan II mirip insulin (IGF
II), untuk berpindah ke permukaan sel
Kelainan reseptor insulin dalam jumlah , affinitas atau keduanya aakn
berpengaruh terhadap kerja insulin. “Down regulation” adalah suatu fenomena
dimana jumlah reseptor insulin menjadi berkurang sebagai respon terhadap kadar
insulin dalam sirkulasi yang meninggi kronik, agaknya karena meningkatnya proses
degradasi insulin intraseluler. Sebaliknya jika kadar insulin rendah, maka ikatan
insulin dan reseptor akan mengalami peningkatan.disebut sebagai “Up regulation”
DAFTAR KEPUSTAKAAN
1. Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Farmakologi dan Terapi , edisi 4, 2003, 10 -14
2. Greenspan F S MD, Baxter J D MD. Basic and Clinical Endocrinology 4th.1994,
43 – 49; 54; 748-749
3. Murray R K, et al. Harper’s Biochemistry 25th ed. Appleton & Lange. America
2000 : 521-532; 607-610
4. Larsen, Kronenberg, et al. Williams Textbook of Endocrinology 10th 2003.45-49
5. Komunikasi Sel. Diakses dari /www.unisba.ac.id/doklib/bab_2.htm/ tanggal
6.Activation of the tyrosine kinase domains of the insulin receptor . from
http//www.biochem.arizona.edu/classes/bioc801/power/lec41 .ppt / at
5 November 2004
7. Levy et al . Insulin Receptor Substrates . from
