HUBUNGAN KADAR INTERLEUKIN-6 (IL-6)
DENGAN DISEASE ACTIVITY SCORE-28 (DAS28)
PADA ARTRITIS REUMATOID
TESIS
Oleh
DINA APRILLIA ARIESTINE
NIM: 067101008
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
HUBUNGAN KADAR INTERLEUKIN-6 (IL-6)
DENGAN DISEASE ACTIVITY SCORE-28 (DAS28)
PADA ARTRITIS REUMATOID
TESIS
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh
Gelar Magister Ilmu Penyakit Dalam dan Spesialis Penyakit Dalam dalam Program Studi Ilmu Penyakit Dalam
pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Oleh
DINA APRILLIA ARIESTINE
NIM: 067101008
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
Judul Tesis : HUBUNGAN KADAR INTERLEUKIN-6 (IL-6) DENGAN DISEASE ACTIVITY SCORE-28 (DAS28) PADA ARTRITIS REUMATOID
Nama Mahasiswa : Dina Aprillia Ariestine Nomor Induk : 067101008
Program Studi : Ilmu Penyakit Dalam
Menyetujui Pembimbing
(DR. dr. Blondina Marpaung, Sp.PD-KR)
Ketua Program Studi Ketua Departemen
(dr. Zulhelmi Bustami, Sp.PD-KGH) (dr. Salli Roseffi Nasution, Sp.PD-KGH)
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS
Tesis ini adalah hasil karya penulis sendiri,
dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk
telah penulis nyatakan dengan benar.
Nama : Dina Aprillia Ariestine
NIM : 067101008
HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS
Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda tangan di bawah ini:
Nama : Dina Aprillia Ariestine
NIM : 067101008
Program Studi : Ilmu Penyakit Dalam
Jenis Karya : Tesis
demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-eksklusif (Non-exclusive
Royalty Free Right) atas tesis saya yang berjudul:
Hubungan antara Kadar Interleukin-6 (IL-6) dengan Disease Activity Score-28
(DAS28) pada Artritis Reumatoid
beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Non-eksklusif ini, Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalihmedia/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat, dan
mempublikasikan tesis saya tanpa meminta izin dari saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta.
Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.
Dibuat di : Medan Pada tanggal : 16 Juli 2012
Yang menyatakan
ABSTRAK
Latar Belakang dan Tujuan: Artritis reumatoid adalah penyakit inflamasi kronis di mana sejumlah sitokin berperan dalam proses inflamasi dan kerusakan sendi. Salah satu sitokin yang berperan adalah interleukin-6 (IL-6). IL-6 dihasilkan berlebihan
pada serum dan fibroblas sinovium pasien artritis reumatoid dan berkorelasi dengan aktifitas penyakit dan kerusakan sendi. Untuk menilai aktifitas penyakit artritis reumatoid paling sering digunakan pemeriksaan Disease Activity Score-28 (DAS28).
Penelitian ini bertujuan untuk mencari hubungan antara kadar IL-6 dengan DAS28 pada pasien artritis reumatoid.
Metoda: Penelitian ini dilakukan dengan cara observasional metoda pengukuran data potong lintang. Subyek yang termasuk dalam kriteria pasien artritis reumatoid berdasarkan kriteria American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) 2010. Subyek dilakukan pemeriksaan penunjang meliputi: darah rutin, erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein, anti cyclic citrullinated peptide (anti-CCP) dan dilakukan pemeriksaan IL-6. Untuk
memperoleh skor pemeriksaan DAS28 dilakukan pemeriksaan 28 sendi dan ESR yang kemudian dihitung menggunakan kalkulator.
Hasil Penelitian: Dari 43 subyek penelitian, dengan uji korelasi Pearson ternyata didapatkan tidak ada hubungan yang signifikan antara kadar IL-6 dengan skor DAS28 dengan r = 0,234 dan p = 0,131.
Kesimpulan: Tidak ada hubungan yang signifikan antara kadar IL-6 serum dengan DAS28 pada pasien artritis reumatoid.
ABSTRACT
Background and Aim: Rheumatoid arthritis is a chronic inflammation disorder which various cytokines have important roles in inflammatory process and joint destruction. One of these is interleukin-6 (IL-6), abundantly expressed in the serum
and synovial fibroblasts of patients with rheumatoid arthritis and its level correlates with the disease activity and joint destruction. Disease Activity Score-28 (DAS28) has
been the most commonly used to measure the disease activity. This study aimed to determine the correlation between IL-6 level and DAS28 score in rheumatoid arthritis patients.
Method: This was a cross-sectional study. Subjects who fulfilled the American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) 2010 criteria for the classification of arthritis rheumatoid were examined routine blood test, erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP), anti cyclic citrullinated peptide (anti-CCP) and IL-6. We obtained DAS28 score from the calculation using the number of joints with tenderness or swelling and the ESR.
Result: A total number of 43 subjects were tested using Pearson’s correlation test, there was no correlation between IL-6 and DAS28 score (r = 0,234, p = 0,131).
Conclusion: There is no correlation between IL-6 and DAS28 score.
BAB V HASIL DAN PEMBAHASAN ... 17
5.1 Hasil Penelitian ... 17
5.2 Pembahasan ... 23
BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN ... 27
5.3 Kesimpulan ... 27
5.4 Saran ... 27
DAFTAR PUSTAKA ... 28
DAFTAR TABEL
Nomor Judul Halaman
2.1 Kriteria Artritis Reumatoid Berdasarkan American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) 2010 ... 5 5.1 Karakteristik Dasar Populasi Penelitian ... 18 5.2 Karakteristik Pasien Artritis Reumatoid Berdasarkan Pemeriksaan Klinis
dan Serologis ... 19 5.3 Distribusi Pasien Artritis Reumatoid Berdasarkan DAS28 ... 20 5.4 Hubungan antara Variabel pada DAS28 dengan Skor DAS28 ... 20 5.5 Hubungan antara Parameter Pemeriksaan Klinis dan Serologis dengan
DAFTAR GAMBAR
Nomor Judul Halaman
2.1 Sendi yang Termasuk dalam Pemeriksaan DAS28 ... 7
2.2 Jalur Sitokin yang Terlibat dalam Artritis yang Mengalami Inflamasi ... 9
2.3 Jalur Inflamasi yang Diaktifasi oleh IL-6 ... 10
2.4 Efek Sistemik IL-6 ... 10
3.1 Kerangka Konsep Penelitian ... 11
4.1 Kerangka Operasional Penelitian ... 16
5.1 Korelasi antara Kadar IL-6 dengan Trombosit, ESR, Asam Urat dan Anti-CCP ... 22
DAFTAR SINGKATAN
Singkatan Nama Pemakaian pertama
kali pada halaman
Anti-CCP Anti Cyclic Citrullinated Peptide 1
CRP C-Reactive Protein 1
IL-6 Interleukin-6 1
sIL-6R Soluble IL-6 Receptor 1
VEGF Vascular Endothelial Growth Factor 2
HPA Hypothalamic Pituitary Adrenal 2
LIF Leukemia Inhibitory Factor 2
DAS28 Disease Activity Score-28 2
ESR Erythrocyte Sedimentation Rate 2
VAS Visual Analog Scale 2
SAA Serum Amyloid-A 2
ACR/EULAR American College of Rheumatology/European
League Against Rheumatism 4
RF Rheumatoid Factor 5
DAS Disease Activity Score 6
SDAI Simplified Disease Activity Index 6
CDAI Clinical Disease Activity Index 6
RADAR Rapid Assessment of Disease Activity in
Rheumatology 6
RADAI Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index 6
HAQ-A Health Assessment Questionnaire-A 6
28TJC 28 Tender Joint Count 6
28 SJC 28 Swollen Joint Count 6
Th17 T helper-17 8
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay 12
TB Tinggi Badan 16
BB Berat Badan 16
RPT Riwayat Penyakit Terdahulu 16
RPO Riwayat Pemakaian Obat 16
EKG Elektrokardiografi 16
AR Artritis Reumatoid 24
DMARD Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs 25
DAFTAR LAMPIRAN
Nomor Judul Halaman
1 Lembaran Penjelasan kepada Calon Subyek Penelitian ... 32
2 Surat Pernyataan Persetujuan (Informed Consent) ... 33
3 Lembaran Isian Disease Activity Score-28 (DAS28) ... 34
4 Surat Persetujuan Komite Etik ... 35
5 Master Data Penelitian ... 36
ABSTRAK
Latar Belakang dan Tujuan: Artritis reumatoid adalah penyakit inflamasi kronis di mana sejumlah sitokin berperan dalam proses inflamasi dan kerusakan sendi. Salah satu sitokin yang berperan adalah interleukin-6 (IL-6). IL-6 dihasilkan berlebihan
pada serum dan fibroblas sinovium pasien artritis reumatoid dan berkorelasi dengan aktifitas penyakit dan kerusakan sendi. Untuk menilai aktifitas penyakit artritis reumatoid paling sering digunakan pemeriksaan Disease Activity Score-28 (DAS28).
Penelitian ini bertujuan untuk mencari hubungan antara kadar IL-6 dengan DAS28 pada pasien artritis reumatoid.
Metoda: Penelitian ini dilakukan dengan cara observasional metoda pengukuran data potong lintang. Subyek yang termasuk dalam kriteria pasien artritis reumatoid berdasarkan kriteria American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) 2010. Subyek dilakukan pemeriksaan penunjang meliputi: darah rutin, erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein, anti cyclic citrullinated peptide (anti-CCP) dan dilakukan pemeriksaan IL-6. Untuk
memperoleh skor pemeriksaan DAS28 dilakukan pemeriksaan 28 sendi dan ESR yang kemudian dihitung menggunakan kalkulator.
Hasil Penelitian: Dari 43 subyek penelitian, dengan uji korelasi Pearson ternyata didapatkan tidak ada hubungan yang signifikan antara kadar IL-6 dengan skor DAS28 dengan r = 0,234 dan p = 0,131.
Kesimpulan: Tidak ada hubungan yang signifikan antara kadar IL-6 serum dengan DAS28 pada pasien artritis reumatoid.
ABSTRACT
Background and Aim: Rheumatoid arthritis is a chronic inflammation disorder which various cytokines have important roles in inflammatory process and joint destruction. One of these is interleukin-6 (IL-6), abundantly expressed in the serum
and synovial fibroblasts of patients with rheumatoid arthritis and its level correlates with the disease activity and joint destruction. Disease Activity Score-28 (DAS28) has
been the most commonly used to measure the disease activity. This study aimed to determine the correlation between IL-6 level and DAS28 score in rheumatoid arthritis patients.
Method: This was a cross-sectional study. Subjects who fulfilled the American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) 2010 criteria for the classification of arthritis rheumatoid were examined routine blood test, erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP), anti cyclic citrullinated peptide (anti-CCP) and IL-6. We obtained DAS28 score from the calculation using the number of joints with tenderness or swelling and the ESR.
Result: A total number of 43 subjects were tested using Pearson’s correlation test, there was no correlation between IL-6 and DAS28 score (r = 0,234, p = 0,131).
Conclusion: There is no correlation between IL-6 and DAS28 score.
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Artritis reumatoid adalah penyakit inflamasi kronis yang menyerang membran sinovium, tulang rawan dan tulang. Pada artritis reumatoid terjadi ketidakseimbangan antara aktifitas pro dan anti inflamasi yang mengakibatkan induksi autoimunitas, inflamasi kronis dan pada akhirnya kerusakan sendi. Penyebab munculnya penyakit ini belum diketahui, kemungkinan karena faktor mekanis, interaksi neuroimunologis dan perubahan fungsi mikrovaskular artikular. Faktor genetik diduga juga berhubungan dengan penyakit ini.1 Patogenesis artritis reumatoid melibatkan kompleks humoral dan reaksi selular termasuk pembentukan kompleks imun, reaksi vaskular serta infiltrasi limfosit dan monosit ke dalam sinovium. Adanya autoantibodi seperti anticyclic citrullinated peptide (anti-CCP) dan peningkatan C-reactive protein
(CRP) beberapa tahun sebelum munculnya gejala klinis mengindikasikan adanya disregulasi respons imun dalam patogenesis penyakit ini.2,3 Sejumlah sitokin terlibat secara langsung. Sitokin memegang peranan dalam proses inflamasi, kerusakan sendi dan komorbiditas yang berhubungan dengan penyakit artritis reumatoid.
Salah satu sitokin yang berperan adalah interleukin-6 (IL-6). IL-6 pertama kali
diidentifikasi pada tahun 1986 merupakan faktor yang diproduksi oleh limfosit T, berfungsi sebagai regulator sel B dan mempunyai efek pada aktifasi dan maturasi sel B dan T, makrofag, osteoklas, kondrosit dan sel endotel serta terlibat dalam proses hematopoiesis dalam sumsum tulang dan sintesis acute-phase reactant di hepar.
Target respons sistemik IL-6 terhadap inflamasi adalah sistem saraf, hepar dan sumsum tulang.
4
4,5 Peningkatan kadar IL-6 dan
soluble IL-6 receptor (sIL-6R) pada
menstimulasi perkembangan pannus melalui peningkatan vascular endothelial
growth factor (VEGF) dan resorpsi tulang sebagai hasil osteoklastogenesis. Efek
sistemik IL-6 dapat melalui cara klasik atau trans-signalling, termasuk regulasi
sintesis protein fase akut seperti produksi hepsidin dan stimulasi aksis
hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA).3 Kadar IL-6 serum meningkat pada penderita artritis
reumatoid dan kadarnya berkorelasi dengan aktifitas penyakit dan kerusakan sendi.2,6,7
Suatu reseptor antagonis IL-6, tocilizumab, mulai dikembangkan dan telah menunjukkan efikasi klinis dalam penatalaksanaan penyakit artritis reumatoid dengan adanya penurunan aktifitas penyakit, penurunan kerusakan sendi berdasarkan radiologis dan perbaikan fungsi fisik.
8,9 Penelitian Chung dkk (2011) menemukan
adanya peningkatan kadar IL-6, IL-11, dan leukemia inhibitory factor (LIF) pada
penderita artritis reumatoid, namun tidak dijumpai hubungan signifikan antara kadar IL-6 dengan Disease Activity Score-28 (DAS28).10 DAS28 merupakan salah satu cara
yang paling sering dipakai untuk menilai aktifitas penyakit artritis reumatoid dengan menghitung 28 sendi nyeri, 28 sendi bengkak, erythrocyte sedimentation rate (ESR),
dan penilaian kesehatan umum dengan visual analog scale (VAS).
Pada penderita artritis reumatoid dini ternyata perjalanan aktifitas penyakit dan gambaran radiologis kerusakan sendi lebih baik digambarkan dengan pemeriksaan CRP, protein serum amyloid A (SAA) dan ESR dibandingkan dengan
IL-6.
11,12
Di Indonesia belum ada penelitian mengenai kadar IL-6 pada penderita artritis reumatoid serta hubungannya dengan DAS28, khususnya di Medan, sehingga peneliti mencoba untuk membuktikan hal tersebut.
13
1.2 Perumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang di atas, dapat dirumuskan masalah, yaitu:
1.3 Hipotesis
Hipotesis penelitian ini dikembangkan berdasarkan rumusan masalah, sebagai berikut:
1.3.1 Semakin tinggi kadar IL-6, skor DAS28 semakin besar.
1.4 Tujuan Penelitian
1.4.1 Tujuan umum
Untuk mengetahui hubungan kadar IL-6 dengan skor DAS28 pada penderita artritis reumatoid.
1.4.2 Tujuan khusus
1.4.2.1 Untuk mengetahui kadar IL-6 pada subyek penelitian. 1.4.2.2 Untuk mengetahui skor DAS28 pada subyek penelitian.
1.5 Manfaat Penelitian
Setelah mengetahui hubungan kadar IL-6 dengan skor DAS28 pada penderita artritis reumatoid, diharapkan hasil penelitian ini dapat digunakan untuk:
1.5.1 Meningkatkan pengetahuan di bidang reumatologi bahwa kadar IL-6 dapat dipakai sebagai prediktor aktifitas penyakit artritis reumatoid.
1.5.2 Memperoleh prognosis penyakit artritis reumatoid yang lebih baik.
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Definisi Artritis Reumatoid
Artritis reumatoid adalah penyakit autoimun dengan karakteristik adanya inflamasi kronik pada sendi disertai dengan manifestasi sistemik seperti anemia,
fatique, dan osteoporosis. Pasien mengalami nyeri kronis serta peningkatan
disabilitas, yang bila tidak diobati, dapat menurunkan angka harapan hidup.3,14 Prevalensi artritis reumatoid relatif konstan pada banyak populasi, sekitar 0,5 - 1%. Prevalensi tinggi artritis reumatoid dilaporkan pada suku Indian Pima sebesar 5,3% dan Indian Chippewa sebesar 6,8%. Sebaliknya prevalensi rendah dilaporkan pada populasi dari Cina dan Jepang.15 Di Jawa Tengah, Indonesia, prevalensinya sebanyak 0,2% di desa dan 0,3% di kota.16
2.2 Kriteria Artritis Reumatoid
Kriteria American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) 2010 untuk artritis reumatoid mulai diperkenalkan dengan menitikberatkan pada gambaran klinis tahap awal penyakit. Artritis reumatoid ditegakkan berdasarkan adanya sinovitis pada paling sedikit 1 sendi, tidak adanya diagnosis alternatif lain yang dapat menjelaskan penyebab sinovitis, serta skor total individu dari 4 kriteria (keterlibatan sendi, pemeriksaan serologis, peningkatan acute-
Tabel 2.1 Kriteria Artritis Reumatoid Berdasarkan American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) 201017
Skor Populasi target (Siapa yang harus dites?): Pasien yang
1. Paling sedikit memiliki 1 sendi dengan sinovitis klinis definitif (bengkak) 2. Dengan sinovitis yang tidak lebih baik dijelaskan dengan penyakit lain Kriteria klasifikasi RA (algoritme berdasarkan skor)
A. Keterlibatan sendi 1 sendi besar 2 - 10 sendi besar
1 - 3 sendi kecil (dengan atau tanpa keterlibatan sendi besar) 4 - 10 sendi kecil (dengan atau tanpa keterlibatan sendi besar) > 10 sendi (paling sedikit 1 sendi kecil)
B. Serologis (paling sedikit 1 hasil tes dibutuhkan untuk klasifikasi) RF negatif dan anti-CCP negatif
RF positif rendah atau anti-CCP positif rendah RF positif tinggi atau anti-CCP positif tinggi
C. Acute-phase reactant (paling sedikit 1 hasil tes dibutuhkan untuk klasifikasi) CRP normal dan laju endap darah normal
CRP abnormal atau laju endap darah abnormal D. Durasi gejala
Keterlibatan sendi ditandai dengan adanya sendi nyeri atau bengkak pada saat pemeriksaan, yang dapat dikonfirmasi dengan bukti gambaran sinovitis. Yang termasuk sendi besar adalah sendi bahu, siku, panggul, lutut dan tumit, sedangkan yang termasuk sendi kecil adalah sendi metacarpophalangeal, interphalangeal distal,
sendi metatarsophalangeal kedua sampai kelima, sendi interphalangeal ibu jari, dan
pergelangan tangan.17 Antibodi anti-CCP lebih spesifik dibandingkan rheumatoid
factor (RF) untuk penegakan diagnosis artritis reumatoid secara dini dan lebih baik
2.3 Penilaian Aktifitas Penyakit Artritis Reumatoid
Terdapat berbagai macam cara penilaian aktifitas penyakit, seperti Disease
Activity Score (DAS), DAS28, Simplified Disease Activity Index (SDAI), Clinical
Disease Activity Index (CDAI), Rapid Assessment of Disease Activity in
Rheumatology (RADAR), Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index (RADAI),
Health Assessment Questionnaire-A (HAQ-A), dan sebagainya.11,1,23,24
DAS dan DAS28 paling sering digunakan untuk mengukur aktifitas penyakit artritis reumatoid. DAS28 meliputi perhitungan 28 sendi nyeri, 28 sendi bengkak, ESR, dan penilaian kesehatan umum dengan VAS. DAS28 merupakan kombinasi pengukuran tunggal dengan pengukuran kontinu aktifitas penyakit artritis reumatoid. Penggunaannya mudah untuk menilai aktifitas penyakit ini dalam praktek klinis sehari-hari. Skor DAS28 berkisar dari 0 – 9,4, di mana interpretasi kadar aktifitas penyakit artritis reumatoid dikatakan rendah bila DAS28 ≤ 3,2, sedang bila > 3,2 dan ≤ 5,1, dan tinggi bila > 5,1. Dikatakan remisi bila DAS28 < 2,6. DAS28 sangat mudah dihitung menggunakan kalkulator atau komputer. Formula yang digunakan:11,12
DAS 28-4 (4 variabel) = 0,56 x sqrt (28TJC) + 0,28 x sqrt (28SJC) + 0,70 x ln (ESR) + 0,014 x VAS
DAS 28-3 (3 variabel) = (0,56 x sqrt (28TJC) + 0,28 x sqrt (28SJC) + 0,70 x ln (ESR)) x 1,08 + 0,16
di mana: 28TJC = 28 tender joint count (skor 0-28)
28SJC = 28 swollen joint count (skor 0-28)
ESR = erythrocyte sedimentation rate (skor 0-150)
Gambar 2.1 Sendi yang Termasuk dalam Pemeriksaan DAS2812
2.4 Peranan Interleukin-6 (IL-6) Pada Artritis Reumatoid
IL-6 merupakan suatu sitokin pleiotropik yang terlibat dalam inisiasi serta pemeliharaan respons inflamasi dan imunologis dalam penyakit autoimun.25 IL-6 adalah suatu glikopeptida 26-kDa di mana gennya ditemukan pada kromosom 7. IL-6 dihasilkan oleh berbagai tipe sel seperti sel T, sel B, monosit, fibroblast, osteoblas, keratinosit, sel endotel, sel mesangium dan beberapa sel tumor. IL-6 merupakan salah satu anggota keluarga sitokin IL-6, yang termasuk di dalamnya LIF, ciliary
neurotrophic factor, IL-11 dan cardiotrophin-1. Semua sitokin ini membutuhkan
aktifitas penyakit dan kerusakan sendi. Pada sendi, IL-6 berperan dalam proses resorpsi tulang yang diperantarai osteoklas serta perkembangan pannus melalui peningkatan VEGF. IL-6 dapat merangsang protein fase akut melalui produksi hepsidin (anemia), bekerja terhadap aksis HPA (fatique) serta mempunyai dampak
terhadap metabolisme tulang (osteoporosis).IL-6 juga berperan dalam pembentukan limfosit pro inflamasi T helper-17 (Th17) dalam suatu studi hewan.
Artritis reumatoid berhubungan dengan peningkatan morbiditas dan mortalitas akibat penyakit kardiovaskular. Faktor risiko klasik seperti hipertensi, dislipidemia, resistensi insulin dan obesitas cukup tinggi prevalensinya pada pasien artritis reumatoid.
2,3
26 Inflamasi sistemik menyebabkan proses aterogenesis melalui disfungsi
Gambar 2.3 Jalur Inflamasi yang Diaktifasi oleh IL-62
BAB III
KERANGKA KONSEP DAN DEFINISI OPERASIONAL
3.1 Kerangka Konsep
TNF-α IL-1 IL-10
SDAI CDAI HAQ Hubungan
?
Gambar 3.1 Kerangka Konsep Penelitian
3.2 Definisi Operasional
3.2.1 Diagnosis artritis reumatoid berdasarkan kriteria ACR/EULAR 2010 ditegakkan berdasarkan adanya sinovitis pada paling sedikit 1 sendi, tidak
Artritis reumatoid
ACR/EULAR 2010
Interleukin-6
(IL-6)
adanya diagnosis alternatif lain yang menjelaskan penyebab sinovitis, serta skor total individu dari 4 kriteria (keterlibatan sendi, pemeriksaan serologis, peningkatan acute-phase reactant, dan durasi gejala) ≥ 6.
3.2.2 DAS28 meliputi perhitungan 28 sendi nyeri, 28 sendi bengkak, ESR atau CRP dan penilaian kesehatan umum dengan VAS. Skor DAS28 berkisar dari 0 - 9,4, di mana interpretasi skor aktifitas penyakit reumatoid artritis dikatakan rendah bila skor DAS28 ≤ 3,2, sedang bila > 3,2 dan ≤ 5,1, dan tinggi bila > 5,1. Dikatakan remisi bila skor DAS28 < 2,6.
BAB IV
METODOLOGI PENELITIAN
4.1 Disain Penelitian
Penelitian dilakukan dengan cara observasional metoda pengukuran data cross
sectional (potong lintang) artinya terhadap subyek tidak ada diberikan perlakuan.
4.2 Waktu dan Tempat Penelitian
4.2.1 Penelitian dilakukan mulai bulan Oktober 2011 sampai Mei 2012 di RSUP H. Adam Malik Medan dan RSU Pirngadi Medan.
4.2.2 Pengambilan dan pemeriksaan anti-CCP dan IL-6 dilaksanakan oleh Laboratorium Prodia Medan.
4.3 Populasi dan Sampel
4.3.1 Populasi
Populasi penelitian ini adalah pasien artritis reumatoid yang datang ke poli rawat jalan Divisi Reumatologi RSUP H. Adam Malik Medan dan RSU Pirngadi Medan.
4.3.2 Sampel
4.3.2.1 Teknik penarikan sampel
Teknik penarikan sampel pada penelitian ini adalah consecutive
sampling yaitu penarikan sampling berdasarkan kriteria inklusi dan
eksklusi. 4.3.2.2 Besar sampel
Perkiraan besar sampel 42 orang. Rumus yang digunakan:28
Di mana: r = perkiraan koefisien korelasi = 0,28
4.4 Kriteria inklusi dan eksklusi
4.4.1 Kriteria inklusi
4.4.1.1 Usia ≥18 tahun.
4.4.1.2 Diagnosis RA berdasarkan kriteria ACR/EULAR 2010. 4.4.1.3 Bersedia mengikuti penelitian.
4.4.2 Kriteria eksklusi
Pasien artritis reumatoid dengan gagal jantung, gagal ginjal, malignansi, kehamilan dan penyakit autoimun lainnya.
4.5 Cara Penelitian
4.5.2 Dilakukan pengambilan data subyek penelitian meliputi: umur, jenis kelamin, dan dilakukan anamnesis mengenai keluhan nyeri sendi, lamanya nyeri sendi, riwayat penyakit lainnya dan pengobatan yang diperoleh.
4.5.3 Dilakukan pemeriksaan fisik meliputi: tanda vital, tinggi badan, berat badan, dan indeks massa tubuh (IMT).
4.5.4 Dilakukan pemeriksaan penunjang meliputi: darah rutin, ESR, CRP, fungsi hati, fungsi ginjal, profil lemak, KGD sewaktu, anti-CCP dan elektrokardiografi.
4.5.5 Pemeriksaan IL-6 dilakukan melalui pengambilan darah vena pasien sebanyak 8 cc. Selanjutnya darah disentrifugasi untuk pengambilan serum. Serum kemudian dibekukan di dalam lemari pendingin dengan suhu -20ºC sebelum pemeriksaan. Serum diperiksa dengan alat ELISA komersial (R&D Systems Inc., Minneapolis, MN 55413, USA). Rentang standar adalah 0,156 - 10 pg/mL dengan limit deteksi 0,039 pg/mL.
4.5.6 Dilakukan perhitungan skor DAS28 dengan kalkulator.
4.6Analisis Data
4.6.1 Data kuantitatif ditampilkan dalam bentuk mean ± SD.
4.6.2 Uji korelasi Pearson digunakan untuk mencari hubungan kadar IL-6 dengan skor DAS28.
4.6.3 Hasil analisis statistik dikatakan memiliki kemaknaan jika nilai p < 0,05. 4.6.4 Pengolahan data dilakukan dengan menggunakan program SPSS 17.0.
4.7 Etika Penelitian
Ethical clearence (izin untuk melakukan penelitian) diperoleh dari Komisi
Artritis reumatoid
Informed consent diminta secara tertulis dari subyek penelitian yang bersedia
ikut dalam penelitian setelah mendapatkan penjelasan mengenai maksud dan tujuan penelitian.
4.8 Kerangka Operasional
Hubungan ?
Gambar 4.1 Kerangka Operasional Penelitian
BAB V
HASIL DAN PEMBAHASAN
5.1 Hasil Penelitian
5.1.1 Karakteristik Dasar Populasi Penelitian
Selama periode penelitian yang berlangsung sejak tanggal 1 Oktober 2011 sampai 30 Mei 2012 diperoleh 43 subyek penelitian. Data penelitian yang diperoleh meliputi: identitas pribadi, riwayat penyakit terdahulu, riwayat pemakaian obat, pemeriksaan laboratorium seperti Hb, lekosit, trombosit, ESR, fungsi hati, fungsi ginjal, CRP kualitatif, faktor reumatoid, anti-CCP dan pemeriksaan elektrokardiografi.
Kemudian pada 43 subyek penelitian ini dilakukan pemeriksaan DAS pada 28 sendi dan dilakukan pengambilan darah vena untuk pemeriksaan IL-6. Subjek penelitian terdiri dari 5 orang pria (11,6%) dan 38 orang wanita (88,4%). Rentang usia subyek penelitian antara 18 - 83 tahun dengan rerata (± SD) 51,44 ± 14,4 tahun.
Rerata kadar Hb adalah 11,78 ± 1,5 g/dl, rerata kadar lekosit adalah 8073,02 ± 2371,97/mm3
Tabel 5.1 Karakteristik Dasar Populasi Penelitian
5.1.2 Karakteristik Pasien Artritis Reumatoid Berdasarkan Klinis dan Serologis
dengan CRP positif (30,3%). Rerata kadar anti-CCP adalah 49,09 ± 136,72 RU/ml sedangkan rerata IL-6 adalah 8,42 ± 6,57 pg/ml.
Tabel 5.2 Karakteristik Pasien Artritis Reumatoid Berdasarkan Pemeriksaan Klinis dan Serologis
Karakteristik x ± SD
Pemeriksaan 28 sendi (± SD) SJC
5.1.3 Distribusi Pasien Artritis Reumatoid Berdasarkan DAS28
Tabel 5.3. Distribusi Pasien Artritis Reumatoid Berdasarkan DAS28
DAS28 Jumlah pasien (n) Persentase (%)
Remisi (Skor < 2,6)
5.1.4 Hubungan antara Variabel pada DAS28 dengan Skor DAS28
Dari hasil pemeriksaan DAS28, dicari hubungannya dengan variabel-variabel untuk perhitungan DAS28. TJC dan VAS mempunyai hubungan yang signifikan dengan DAS28 dengan koefisien korelasi (r) = 0,679 dan p = 0,000 dan r = 0,412 dan p = 0,006.
Tabel 5.4 Hubungan antara Variabel pada DAS28 dengan Skor DAS28
Variabel r p
SJC 0,234 0,131
TJC 0,679 0,000*
ESR 0,385 0,11
5.1.5 Hubungan antara Parameter Pemeriksaan Klinis dan Serologis dengan Kadar IL-6
Tabel 5.5 menunjukkan hubungan antara kadar IL-6 dengan berbagai parameter pemeriksaan klinis dan serologis. Tidak ada hubungan antara kadar IL-6 dengan parameter Hb, leukosit, SGOT, SGPT, ureum, kreatinin, KGD sewaktu, kolesterol total, trigliserida, kolesterol HDL, kolesterol LDL, SJC, TJC dan VAS. Ada korelasi yang signifikan antara kadar IL-6 dengan parameter trombosit (r = 0,404 dan p = 0,007), ESR (r = 0,357 dan p = 0,019), asam urat (r = -0,363 dan p = 0,017) dan anti-CCP (r = 0,323 dan p = 0,034).
Gambar 5.1 Korelasi antara Kadar IL-6 dengan Trombosit, ESR, Asam Urat dan Anti-CCP
5.1.6 Hubungan antara Kadar IL-6 dengan Skor DAS28 pada Pasien Artritis Reumatoid
Tabel 5.6 Hubungan antara Kadar IL-6 dengan Skor DAS28
Variabel r p
IL-6 0,234 0,131
Gambar 5.2 Korelasi antara Kadar IL-6 dengan Skor DAS28
5.2 Pembahasan
Penelitian ini menunjukkan hasil yang sama dengan penelitian sebelumnya oleh Chung SJ dkk (2011), di mana mereka melaporkan bahwa tidak ada hubungan yang signifikan antara kadar IL-6 dengan DAS28 dengan r = 0,28 dan p = 0,102 serta tidak ada hubungan antara kadar IL-6 dengan VAS dengan r = 0,04 dan p = > 0,807, namun ada hubungan antara kadar CRP dengan DAS 28 dengan r = 0,45 dan p = 0,007. Penelitian Chung SJ dkk menggunakan kriteria American College of Rheumatology (ACR) 1987 revisi untuk klasifikasi penyakit artritis reumatoid (AR), sedangkan penelitian ini menggunakan kriteria ACR/EULAR 2010 untuk klasifikasi AR.
Tabel 5.7 Korelasi antara Keluarga Sitokin IL-6 dengan Aktifitas Penyakit10
Meskipun tidak ada hubungan yang signifikan antara kadar IL-6 dan DAS28, penelitian Chung SJ dkk juga melaporkan bahwa setelah pasien dengan aktifitas penyakit tinggi diterapi selama 8 minggu, skor DAS28 dan kadar IL-6 juga ikut menurun.
Hasil penelitian sebelumnya oleh van Leeuwen MA dkk (1995) juga melaporkan tidak adanya hubungan yang signifikan antara kadar IL-6 dengan kemajuan gambaran radiologis yang dinilai berdasarkan kriteria Sharp dengan r = 0,226 dan p = < 0,40. Penelitian ini menunjukkan adanya hubungan yang signifikan
antara kadar IL-6 dengan CRP (r = 0,477; p = < 0,05) dan ESR (r = 0,604; p = < 0,01).
Penelitian terbaru oleh Abdul Meguid MH dkk (2012) melaporkan adanya ada hubungan antara kadar IL-6 dengan DAS28 dengan r = 0,28 dan p = 0,08, namun hubungan ini tidak signifikan.
13
Penelitian Straub RH dkk (1997) melaporkan bahwa IL-6 dapat digunakan sebagai penanda prognostik untuk kemajuan terapi artritis reumatoid artritis, di mana setelah pasien artritis reumatoid diterapi selama 36 bulan dengan disease-modifying
anti-rheumatic drugs (DMARD), terdapat penurunan kadar IL-6 berhubungan secara
signifikan dengan penurunan jumlah sendi yang mengalami inflamasi, indeks Lansbury dan kekakuan pada pagi hari.
30
Penelitian sebelumnya oleh Kotake S dkk (1996) melaporkan adanya hubungan antara kadar IL-6 dan sIL-6R dengan derajat kerusakan sendi berdasarkan gambaran radiologis.
31
32
Hasil penelitian ini bertolak belakang dengan penelitian Madhok R dkk (1993) yang melaporkan bahwa ada hubungan yang signifikan antara kadar IL-6 dengan
Ritchie articular index (r = 0,3; p = 0,01) dan lamanya kaku pada pagi hari (r = 0,2; p
= 0,03).
6
Penelitian ini menemukan adanya hubungan yang signifikan antara kadar IL-6 dengan trombosit, ESR, asam urat dan anti-CCP dan tidak menemukan hubungan yang signifikan antara kadar IL-6 dengan DAS28. Hal ini mungkin dapat dijelaskan oleh penelitian Okamoto H dkk (1997) yang melaporkan bahwa konsentrasi sitokin IL-6 dapat diukur melalui serum dan sinovium pasien artritis reumatoid, namun umumnya sitokin ini terlibat dalam reaksi lokal bukan reaksi sistemik.
33
kemungkinan bahwa penggunaan obat-obatan seperti DMARD, non-steroidal
anti-inflammatory drugs (NSAID) atau kortikosteroid serta kadar hormon dapat
BAB VI
KESIMPULAN DAN SARAN
6.1 Kesimpulan
Dari hasil penelitian ini dapat diambil kesimpulan sebagai berikut:
1. Tidak ada hubungan yang signifikan antara kadar IL-6 dengan DAS28. 2. Kadar IL-6 serum tidak bisa digunakan sebagai prediktor aktifitas
penyakit artritis reumatoid dengan pemeriksaan DAS28.
6.2 Saran
1. Perlu dilakukan penelitian dengan disain penelitian prospektif untuk mencari manfaat IL-6 sebagai penanda prognostik untuk kemajuan terapi artritis reumatoid dengan pemberian DMARD.
DAFTAR PUSTAKA
1. McInnes IB, Schett G. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nature Reviews Immunology 2007; 7:429-42.
2. Srirangan S, Choy EH. The role of Interleukin 6 in the pathophysiology of rheumatoid arthritis. Ther Adv Musculoskel Dis 2010; 2(5):247-56.
3. Dayer JM, Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor. Rheumatology 2010; 49:15-24.
4. Brennan FM, McInnes IB. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis. J Clin Invest 2008; 118:3537-45.
5. Álvarez JLP. Interleukin 6 in the Physiopathology of Rheumatoid Arthritis. Reumatol Clin 2009; 5(1):34-9.
6. Madhok R. Crilly A, Watson J, et al. Serum interleukin 6 levels in rheumatoid arthritis: correlations with clinical and laboratory indices of disease activity. Ann Rheum Dis 1993; 52:232-4.
7. Arvidson NG, Gudbjörnsson B, Elfman L, et al. Circadian rhythm of serum interleukin-6 in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1994; 53:521-4.
8. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet 2008; 371:987-97.
10.Chung SJ, Kwon YJ, Park MC, et al. The Correlation between Increased Serum Concentrations of Interleukin-6 Family Cytokines and Disease Activity in Rheumatoid Arthritis Patients. Yonsei Med J 2011; 52(1):113-20.
11.Fransen J, Stucki G, van Riel PLCM. Rheumatoid Arthritis Measures. Arthritis and Rheumatism 2003; 49:S214-24.
12.Ringold S, Singer NG. Measures of Disease Activity in Rheumatoid Arthritis: A Clinician’s Guide. Current Rheumatology Reviews 2008; 4:259-65.
13.van Leeuwen MA, Westra J, Limburg PC, et al. Clinical significance of interleukin-6 measurement in early rheumatoid arthritis: relation with laboratory and clinical variables and radiological progression in a three year prospective study. Ann Rheum Dis 1995; 54:674-7.
14.Mody GM, Cardiel MH. Challenges in the management of rheumatoid arthritis in developing countries. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2008; 22(4):621-41.
15.Silman AJ, Pearson JE. Epidemiology and genetics of rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2002; 4(suppl 3):S265-72.
16.Darmawan J, Muirden KD, Valkenburg HA, et al. The epidemiology of rheumatoid arthritis in Indonesia. British Journal of Rheumatology 1993; 32:537-40.
17.Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria. An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Collaborative Initiative. Arthritis & Rheumatism 2010; 62(9):2569-81.
18.Whiting PF, Smidt N, Sterne JAC, et al. Systematic Review: Accuracy of Anti-Citrullinated Peptide Antibodies for Diagnosing Rheumatoid Arthritis. Ann Intern Med 2010; 152:456-64.
20.Niewold TB, Harrison MJ, Paget SA. Anti-CCP antibody testing as a diagnostic and prognostic tool in rheumatoid arthritis. Q J Med 2007; 100:193-201.
21.Pruijn GJM, Vossenaar ER, Drijfhout JW, et al. Anti-CCP Antibody Detection Facilitates Early Diagnosis and Prognosis of Rheumatoid Arthritis. Current Rheumatology Reviews 2005; 1:1-7.
22.Zendman AJW, van Venrooij WJ, Pruijn GJM. Use and significance of anti-CCP autoantibodies in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2006; 45:20-5. 23.Prevoo MLL, van’t Hof MA, Kuper HH, et al. Modified Disease Activity
Scores that Include Twenty-Eight-Joint Counts. Arthritis and Rheumatism 1995; 38:44-8.
24. Schneeberger EE, Citera G, Maldonado Cocco JA, et al. Factors Associated With Disability in Patients With Rheumatoid Arthritis. J Clin Rheumatol 2010; 16:215-18.
25. Lipsky PE. Interleukin-6 and rheumatic diseases. Arthritis Research and Therapy 2006; 8(Suppl 2):S4.
26. John H, Kitas G, Toms T, et al. Cardiovascular co-morbidity in early rheumatoid arthritis. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2009; 23:71-82.
27. Choy EH, Panayi GS. Cytokine Pathways and Joint Inflammation in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2001; 344:907-16.
28. Madiyono B dkk. Perkiraan Besar Sampel. Dalam: Sastroasmoro S, Ismael S (editor). Dasar-Dasar Metodologi Penelitian Klinis. Edisi kedua. Sagung Seto, Jakarta: 2002.
29. Choy E. Clinical experience with inhibition of interleukin-6. Rheum Dis Clin North Am 2004; 30(2):405-15.
31. Straub RH, Müller-Ladner U, Lichtinger T, et al. Decrease of interleukin 6 during the first 12 months is a prognostic marker for clinical outcome during 36 months treatment with disease-modifying anti-rheumatic drugs. British Journal of Rheumatology 1997; 36:1298-1303.
32. Kotake S, Sato K, Kim KJ, et al. Interleukin-6 and soluble interleukin-6 receptors in the synovial fluids from rheumatoid arthritis patients are responsible for osteoclast-like cell formation. J Bone Miner Res 1996; 11(1):88-95.
Lampiran 1: Lembaran Penjelasan Kepada Calon Subyek Penelitian
LEMBARAN PENJELASAN KEPADA CALON SUBYEK PENELITIAN
Assalamualaikum w.w. Salam Sejahtera.
Pada hari ini, saya dr. Dina Aprillia Ariestine ingin menjelaskan kepada bapak/ibu tentang penelitian yang akan saya lakukan, yang berjudul: “HUBUNGAN
KADAR INTERLEUKIN-6 (IL-6) DENGAN DISEASE ACTIVITY SCORE-28 (DAS28) PADA ARTRITIS REUMATOID”. Penelitian ini bertujuan untuk melihat hubungan apakah semakin tinggi kadar 6, akan semakin besar DAS28. IL-6 adalah suatu sitokin inflamasi yang berperan dalam aktifitas penyakit dan kerusakan sendi pada penyakit artritis rheumatoid. Manfaatnya adalah interleukin-6 sebagai prediktor menentukan derajat aktifitas penyakit pada penyakit artritis reumatoid dalam manajemen klinis sehingga mengurangi keperluan tes-tes kompleks dan biaya ekstra.
Untuk itu akan dilakukan pengambilan darah vena bapak/ibu sebanyak 8 cc pada pagi hari. Proses pengambilan darah ini akan sedikit terasa sakit dan kadang-kadang dapat menimbulkan bekas kebiruan pada kulit tempat pengambilan darah.
Keikutsertaan bapak/ibu adalah suka rela. Bila keterangan yang saya berikan masih belum jelas atau ada hal-hal yang belum jelas, bapak/ibu dapat langsung bertanya kepada saya.
Nama : Dr. Dina Aprillia Ariestine
Lampiran 2: Surat Pernyataan Persetujuan (Informed Consent)
SURAT PERNYATAAN PERSETUJUAN (INFORMED CONSENT) UNTUK PENELITIAN“HUBUNGAN KADAR INTERLEUKIN-6 DENGAN DISEASE
ACTIVITY SCORE (DAS) 28 PADA ARTRITIS REUMATOID” _________________________________________________________________
Saya yang bertanda tangan di bawah ini:
Nama : Umur : Jenis kelamin : Alamat : No. telp./HP :
Setelah mendapat penjelasan dari peneliti tentang kebaikan dan keburukan prosedur penelitian ini, menyatakan bersedia untuk ikut serta dalam penelitian tentang:
“HUBUNGAN KADAR INTERLEUKIN-6 DENGAN
DISEASE ACTIVITY SCORE-28 (DAS28) PADA ARTRITIS REUMATOID”
Demikian surat pernyataan bersedia ikut dalam penelitian ini saya buat untuk dapat digunakan seperlunya.
Medan, ………2011
Lampiran 6: Daftar Riwayat Hidup
DAFTAR RIWAYAT HIDUP
I. Identitas
Nama : Dr. Dina Aprillia Ariestine
Tempat/Tgl. Lahir : Medan/11 April 1981
Suku/Bangsa : Jawa/Indonesia
Agama : Islam
2. Aisha Indira Widyastari
III. Pendidikan
TK Swasta Harapan Medan, tamat tahun 1987 SD Swasta Harapan 1 Medan, tamat tahun 1993 SMP Swasta Harapan 1 Medan, tamat tahun 1996 SMA Swasta Harapan Medan, tamat tahun 1999
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan, tamat tahun 2005
Peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan (tahun 2006 - sekarang)
IV. Riwayat Pekerjaan
Staf Pengajar Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara 2006 - sekarang
V. Perkumpulan Profesi
IDI (Ikatan Dokter Indonesia) Medan
VI. Karya Ilmiah
1. Abdurrahim Rasyid Lubis, Zulhelmi Bustami, Dina Aprillia Ariestine.
Hubungan Komposisi Cairan Tubuh Terhadap Kualitas Hidup Pada
Usia Di Bawah 60 Tahun. Kongres Nasional X Perhimpunan
Nefrologi Indonesia (PERNEFRI) Annual Meeting. Bandung, 28 - 30
November 2008.
2. Dina Aprillia Ariestine, Anita Rosari Dalimunthe, Dharma Lindarto.
Fasting Glucose Profile Among People With Major Risk Factors For
Type 2 Diabetes Mellitus in Medan. Kongres Nasional VIII
Perkumpulan Endokrinologi Indonesia (PERKENI). Kuta, 29 Juli - 1 Agustus 2009.
VII. Partisipasi dalam Kegiatan Ilmiah
1. Peserta dan Panitia Pertemuan Ilmiah Tahunan (PIT) VIII Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Medan, April 2007.
2. Peserta Simposium Trombosis-Hemostasis Regional I Perhimpunan Trombosis-Hemostasis Indonesia Cabang Sumatera Utara. Medan, 1 - 2 Mei 2007.
3. Peserta dan Panitia “New Era in Therapeutic Options” Pertemuan
Ilmiah Tahunan (PIT) IX Departemen Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Medan, 17 - 19 April 2008. 4. Peserta dan Panitia Gastroenterohepatology Update VI
PPHI-PGI-PEGI Cabang Sumatera Utara-Divisi Gastroenterohepatologi Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Medan, 17 - 18 Oktober 2008.
5. Peserta Festschrift Prof. Dr. Harun Rasyid Lubis, Sp.PD-KGH
PERNEFRI-Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Medan, 10 November 2008.
6. Peserta dan Pembicara Kongres Nasional X Perhimpunan Nefrologi Indonesia (PERNEFRI) Annual Meeting. Bandung, 28 - 30 November
2008.
7. Peserta Roadshow Nutrisi Klinik PB PAPDI. Medan, 21 - 22 Februari
2009.
8. Peserta Simposium “Landmark Trial in The Management of Hypertension & Diabetes” PAPDI Cabang Sumatera Utara. Medan, 7
Maret 2009.
9. Peserta Expert Meeting “New Paradigm in Maintenance Fluid
Therapy” Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara/RSUP H. Adam Malik. Medan, 18 Maret 2009.
10.Peserta dan Panitia “Update from Clinical to Application in Internal
Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Medan, 20 - 22 April 2009.
11.Peserta Workshop “Achieving Ambitious Glycaemic Target in Diabetes: Stepwise Intensification of Insulin Treatment from Basal to Basal Bolus Plus/Bolus”. Medan, 12 Juli 2009.
12.Peserta Scientific Weekend “Early Insulin Inisiation, How, When and
What Insulin According to Daily Practice Need”. Medan, 21
November 2009.
13.Peserta Workshop “Confronting Obstacles in Managing Type 2 DM
Controlling HbA1C Effectively without Compromise” PAPDI Cabang
Sumatera Utara. Medan, 6 Desember 2009.
14.Peserta Workshop Ultrasonography 11th Annual Scientific Meeting Internal Medicine Depatrment of Internal Medicine. Medan 1 - 3 April
2010.
15.Peserta Simposium “Management of Hypertension” PAPDI Cabang
Sumatera Utara. Medan, 10 Juli 2010.
16.Peserta Roadshow Medical Skill Update (MEDSKUP) Workshop
Gastroentero-Hepatology PB PAPDI-PAPDI Cabang Sumatera
Utaraa. Medan, 17 Juli 2010.
17.Peserta Workshop Injeksi Kortikosteroid Intra Lesion dan Visco
Supplement Perhimpunan Reumatologi Indonesia Cabang Medan.
Medan, 30 Juli 2010.
18.Peserta dan Panitia Rheumatology Update I Perhimpunan Reumatologi
Indonesia. Medan, 31 Juli - 1 Agustus 2010.
19.Peserta Pelatihan Program Pengembangan Pendidikan Keprofesian Berkelanjutan Ultrasonografi Tahap Pertama bagi PPDS Ilmu Penyakit Dalam. Lembaga Pendidikan USG Kedokteran-Usaha Sarana Gahari-Perhimpunan Ultrasonik Kedokteran Indonesia-Departemen Penyakit Dalam Fakultas Kedoktera Universitas Sumatera Utara. Medan, 23 - 26 September 2010.
20.Peserta dan Panitia Pertemuan Ilmiah Tahunan (PIT) XII Departemen Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/PIN PERPARI. Medan, 28 - 30 April 2011.
21.Peserta Simposium The 6th
22.Peserta Simposium “Achieving Ambitious Glycaemic Target in Diabetes: Stepwise Treatment From Sulfonilurea to Insulin Inisiation & Intensification (Basal and Basal Plus)”. Medan, 3 Juli 2011.
New Trend in Cardiovascular Management
Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskuler Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara-PERKI. Medan, 23 - 25 Juni 2011.
23.Peserta dan Panitia Rheumatology Update II Perhimpunan
