HIPERKOAGULASI PADA PENDERITA ULKUS KAKI DIABETIKA
PENELITIAN POTONG LINTANG
DI DEPARTEMEN / SMF ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
RSUP H. ADAM MALIK / RSUD. Dr. PIRNGADI KOTA MEDAN
JUNI 2008 – AGUSTUS 2008
TESIS
OLEH
SUHARTONO
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
RSUP H. ADAM MALIK / RSUD. Dr. PIRNGADI KOTA MEDAN
MEDAN
DIAJUKAN DAN DIPERTAHANKAN DIDEPAN SIDANG LENGKAP
DEWAN PENILAI DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN USU
DAN DITERIMA SEBAGAI SALAH SATU SYARAT UNTUK MENDAPATKAN
KEAHLIAN DALAM BIDANG ILMU PENYAKIT DALAM
PEMBIMBING TESIS
(Dr. H. DAIRION GATOT, SpPD)
DISAHKAN OLEH :
KEPALA DEPARTEMEN
ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN USU
KETUA PROGRAM STUDI
ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN USU
DEWAN PENILAI
1. Dr. Dharma Lindarto, SpPD-KEMD
2. Dr. Adin A St. Bagindo, SpPD-KKV
3. Dr. Juwita Sembiring SpPD-KGEH
4. Dr. Alwinsyah Abidin, SpPD-KP
KATA PENGANTAR
Dengan segala kerendahan hati terlebih dahulu penulis mengucapkan segala
puji bagi kebesaran Allah SWT yang telah memberi kekuatan dan rahmatNya
sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis/karya ilmiah akhir ini dengan judul
”Hiperkoagulasi Pada Penderita Ulkus Kaki Diabetika” yang merupakan
persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan Dokter Ahli dibidang Ilmu Penyakit
Dalam pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan.
Penulis menyadari bahwa tulisan ini masih jauh dari kesempurnaan baik isi
maupun bahasanya, namun demikian penulis berharap tulisan dapat menambah
wacana tentang kejadian hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetika.
Pada kesempatan ini rasa terima kasih yang setulusnya ingin penulis ucapkan
dengan penghargaan yang setinggi-tingginya atas segala jasa-jasa yang diberikan,
kepada :
1. Prof. Dr. Lukman Hakim Zain, SpPD-KGEH, selaku ketua Departemen Ilmu
Penyakit Dalam FK-USU (1997 – 2005) yang telah berkenan menerima penulis
untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam pada
tahun 2002.
2. Dr. Salli Roseffi Nasution, SpPD-KGH dan Dr. Refli Hasan, SpPD, SpJP, sebagai
ketua dan sekretaris Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU yang banyak
3. Dr. Zulhelmi Bustami, SpPD-KGH dan Dr. Dharma Lindarto, SpPD-KEMD,
sebagai ketua dan sekretaris Program Pendidikan Penyakit Dalam yang telah
banyak memberikan kemudahan, perhatian dan bimbingan kepada penulis selama
menjalani pendidikan.
4. Dr. Dairion Gatot, SpPD dan Dr.Soegiarto Gani, SpPD, selaku pembimbing tesis
yang dengan kesabaran dan ketelitiannya membimbing dan mengarahkan penulis
sampai selesainya karya tulis ini.
5. Para staf Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU yang telah berkenan
memberikan dukungan kepada penulis agar dapat diterima untuk mengikuti
Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam pada tahun 2002 :
Prof. Harun Rasyid Lubis, Prof. T. Renardi Haroen, Prof. M. Yusuf Nasution,
Prof. Bachtiar Fanani Lubis, Prof. Habibah H Nasution, Prof. Azhar Tanjung,
Prof. Azmi S Kar, Dr. Nur Aisyah dan Dr. Bachtiar Panjaitan.
6. Staf Departemen/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK-USU/ RSUP. H. Adam Malik
Medan/RSUD Dr. Pirngadi Medan: Prof. Pangarapen Tarigan, Prof. Sutomo
Kasiman, Prof. OK Moehad Sjah, Prof. Gontar A Siregar, Prof. Harris Hasan, Dr.
Rusli Pelli (Alm), Dr. A. Adin St. Bagindo, Dr. Sjafii Piliang, Dr. Lufti Latief, Dr.
Sri M. Soetadi, Dr. OK. Alfien Syukran (Alm), Dr. Chairul Bahri (Alm), Dr.
Abdurrahim R Lubis, Dr. Betthin Marpaung, Dr. Mabel Sihombing, Dr. Umar
Zain, Dr. Juwita Sembiring, Dr. Alwinsyah Abidin, Dr. Josia Ginting, Dr. Armon
(Alm), Dr. Zuhrial, Dr. Mardianto, Dr. Dr. E.N. Keliat, Dr. Pirma Siburian, Dr.
Daud Ginting, Dr. Saut Marpaung Dr. Tambar Kembaren, Dr. Blondina
Marpaung, Dr. Jerahim Tarigan, Dr. Dasril Efendi, Dr. Rahmad Isnanta, Dr. Santi
safril yang telah memberikan bimbingan pada penulis selama mengikuti
pendidikan.
7. Direktur RSUD. Dr. Pirngadi Medan, RSUP. H. Adam Malik Medan dan Manajer
RS PN3 Sri Pamela Tebing Tinggi yang telah memberi kemudahan dan keizinan
dalam menggunakan fasilitas dan sarana rumah sakit dalam menjalani pendidikan.
8. Kawan-kawan penulis saat mengikuti PPDS Ilmu Penyakit Dalam : Dr. Marna
Surya Ismi, Dr. Corry C Silaen, Dr. Lita Septina, Dr. Sabar P Sembiring, Dr.
Iman R Tarigan, Dr. Munadi, Dr. Deske M Rangkuti, Dr. Masrul Lubis dan
teman-teman lainnya yang dengan penuh kesetiakawanan dan kebersamaan
memberi bantuan, dorongan dan pengorbanan selama menjalani pendidikan
sehingga terjalin rasa persaudaraan yang erat.
9. Para medis dan seluruh karyawan/ti di RSUD. Dr. Pirngadi Medan dan RSUP. H.
Adam Malik Medan yang telah banyak membantu penulis selama menjalani
pendidikan.
10.Para pasien rawat inap dan rawat jalan di RSUP. H. Adam Malik Medan dan
RSUD. Dr. Pirngadi Medan, karena tanpa mereka mustahil penulis dapat
11.Pemerintah Kota Medan, Rektor USU dan Dekan FK-USU yang telah
memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan ini.
12.Dr. H. Parsaulian O Nasution, DTM&H (Alm), yang telah banyak meluangkan
waktu dan tenaganya untuk memperjuangkan penulis agar dapat mengikuti
Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam.
13.Dr. H. Sjahrial R Anas, yang telah banyak memberikan bantuan dan dukungan
kepada penulis dalam pengembangan karir dan keahlian.
14.Prof. Dr. Azmi S Kar, SpPD-KHOM, yang telah banyak memberi bimbingan
kepada penulis dalam bidang hematologi dan onkologi medik penyakit dalam.
15.Dr. Asnawi Arif Rangkuti, SpPD, yang senantiasa memberikan bantuan,
dukungan dan motivasi kepada penulis untuk menyelesaikan pendidikan.
Kepada yang mulia ayahanda Rafik Sunaryo dan IbundaThamsik yang sangat
ananda sayangi dan kasihi, tiada kata-kata yang paling tepat untuk mengungkapkan
perasaan hati, rasa terima kasih atas segala jasa-jasa ayahanda dan ibunda yang tiada
mungkin terucapkan dan terbalaskan.
Kepada yang terhormat mertuaku Drs. H. Muchlis Tanjung dan Hj. Nurasiani
Hutajulu yang telah memberi semangat kepada penulis sehingga terselesainya
pendidikan ini.
Khusus untuk istri tercinta Muji Dalifah, serta ketiga anakku yang tersayang
Fathan Chandra, Farhan Aidhil dan Fannisa Adani, yang selalu menjadi
rasanya memilih kata yang tepat untuk menyampaikan rasa terima kasih atas segala
kesabaran, keikhlasan serta pengorbanan yang telah kalian berikan selama ini.
Semoga Allah SWT selalu memberikan yang terbaik bagi kita untuk menambah
kebahagian di dunia dan akhirat.
Kepada saudara-saudaraku : Lily Sunaryo dan Thamrin Budiman yang telah
banyak memberikan bantuan, semangat dan dorongan selama pendidikan, terima
kasihku yang tak terhingga untuk segalanya.
Sebenarnya masih banyak lagi ucapan terima kasih yang selayaknya saya
sampaikan kepada berbagai pihak yang tidak mungkin saya sebutkan satu persatu
pada kesempatan ini, dalam hal ini izinkanlah saya menyampaikan rasa terima kasih
yang setulusnya secara menyeluruh.
Akhirnya izinkanlah penulis memohon maaf yang sebesar-besarnya atas
kesalahan dan kekurangan selama mengikuti pendidikan ini, semoga segala bantuan,
dorongan dan petunjuk yang diberikan kepada penulis selama mengikuti pendidikan
kiranya mendapat balasan yang berlipat ganda dari Allah SWT yang maha pengasih,
maha pemurah dan maha penyayang. Amin ya Rabbal Alamin.
Medan, Januari 2009.
Penulis,
DAFTAR ISI
Hal
KATA PENGANTAR ... i
DAFTAR ISI ... vi
DAFTAR TABEL ... viii
ABSTRAK ... x
BAB I : PENDAHULUAN . ... 1
BAB II : TINJAUAN PUSTAKA ... 4
2.1. Mekanisme Hemostasis ... ... 4
2.2. Patofisiologi Trombosis ... 8
2.3. Gangguan Hemostasis Pada Ulkus Kaki Diabetika ... 10
2.4. Pemeriksaan Penyaring Hemostasis ... 15
BAB III : PENELITIAN SENDIRI ... 17
3.1. Latar Belakang Penelitian ... 17
3.2. Perumusan Masalah ... 20
3.3. Hipotesa ... 20
3.4. Tujuan Penelitian ... 20
3.5. Manfaat Penelitian ... 20
3.6. Kerangka Konsepsional ... 21
3.7. Bahan dan Cara Penelitian ... 21
3.9. Defenisi operasional ... 23
3.10. Kerangka operasional ... 25
BAB IV : HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN ... 26
4.1. Hasil penelitian ... 26
4.2. Pembahasan ... 31
BAB V : KESIMPULAN DAN SARAN ... 37
DAFTAR KEPUSTAKAAN ... 38
LAMPIRAN 1. Master tabel Penelitian ... 42
2. Penjelasan aktifitas penelitian dan Informed Consent ... 43
3. Persetujuan komite etik tentang pelaksanaan penelitian ... 45
4. Status Penelitian ... 46
DAFTAR TABEL
Tabel 1: Karakteristik Populasi Penelitian ... 26
Tabel 2: Hasil Pemeriksaan Penyaring Hemostasis... 28
Tabel 3: Gambaran Kejadian Hiperkoagulasi... 29
DAFTAR SINGKATAN
UKD : Ulkus Kaki Diabetika
ADP : Adenosine Diphosphate
ATP : Adenosine Triphosphate
KGD : Kadar Gula Darah
AMP : Adenosine Monophosphate
PDGF : Platelet Derived Growth Factor
HMWK : High Molecular Weight Kininogen
PK : Pre Kallikrein
TF : Tissue Factor
PF : Platelet Factor
t-PA : Tissue Plasminogen Activator
u-PA : Urokinase Plaminogen Activator
FDP : Fibrin Degradation Product
AT : Anti Trombin
vWF : von Willebrand Factor
PAI-1 : Plasminogen Activator Inhibitor-1
NO : Nitric Oxide
TAT : Trombin Anti Trombin
F1+2 : Prothrombin Activation Fragmen 1+2
SIRS : Systemic Inflammatory Response Syndrome
DIC : Disseminated Intravascular Coagulation
APTT : Activated Partial Thromboplastin Time
PT : Prothrombin Time
Abstrak
Hiperkoagulasi Pada Penderita Ulkus Kaki Diabetika
Suhartono, Dairion Gatot
Divisi Hematologi dan Onkologi Medik Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
RSUP. H. Adam Malik / RSU Dr. Pirngadi Kota Medan.
Latar belakang : Trombosis merupakan salah satu penyebab meningkatnya angka kesakitan, kecacatan dan kematian pada penderita ulkus kaki diabetika. Pengobatan yang diberikan setelah terjadi manifestasi trombosis sering memberikan hasil yang mengecewakan. Mengenali secara dini keadaan hiperkoagulsi sebagai faktor resiko yang mendasari terjadinya trombosis dapat dilakukan untuk mencegah dan mengurangi kejadian trombosis.
Tujuan : Untuk mengetahui kejadian hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetika dan membandingkannya dengan penderita diabetes melitus tanpa ulkus kaki diabetika.
Bahan dan Cara : Penelitian ini dilakukan secara potong lintang. Subjek penelitian terdiri dari 37 penderita ulkus kaki diabetika dan 10 penderita diabetes melitus tanpa ulkus kaki diabetika sebagai kontrol. Pada seluruh subjek penelitian dilakukan pemeriksaan penyaring hemostasis yang terdiri dari masa protrombin plasma (PPT), masa tromboplastin parsial teraktivasi (aPTT), kadar fibrinogen dan D-dimer.
Hasil : Pada kelompok ulkus kaki diabetika didapatkan perubahan hemostasis dengan kategori hiperkoagulasi berupa peningkatan kadar D-dimer (94,5%), pemendekan aPTT (27%), peningkatan kadar fibrinogen (18,9%) dan pemendekan PT (10,8%), sedangkan pada kelompok kontrol berupa pemendekan aPTT (20%) dan peningkatan kadar D-dimer (30%). Kejadian hiperkoagulasi pada kelompok ulkus kaki diabetika dan kelompok kontrol masing-masing sebesar 65% dan 30%, secara statistik hasil ini berbeda bermakna (p : 0,04). Didapatkan adanya keadaan hiperkoagulasi pada subjek ulkus kaki diabetika dengan manifestasi gangren dan tanpa manifestasi gangren masing-masing sebanyak 100% dan 94%, sedangkan 51,4% subjek ulkus kaki diabetika yang mengalami hiperkoagulasi tidak didapatkan adanya manifestasi klinis. Kesimpulan : Adanya kecenderungan peningkatan kejadian hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetika. Hiperkoagulasi meningkatkan resiko untuk terjadinya gangren pada penderita ulkus kaki diabetika. Hanya sebagian penderita ulkus kaki diabetika dengan hiperkoagulasi yang memiliki manifestasi klinis. Pemberian obat antiagregasi platelet belum adekuat untuk mencegah terjadinya hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetika.
B A B I
P E N D A H U L U A N
Berbagai penelitian eksperimental dan observasional telah membuktikan
bahwa hiperglikemia, hiperinsulinemia dan resistensi insulin yang terjadi secara
berkepanjangan dapat meningkatkan aktivitas koagulasi dan mengurangi aktivitas
antikoagulasi dari sistem hemostasis. Perubahan keseimbangan hemostasis ini
menyebabkan penderita diabetes melitus berada dalam keadaan hiperkoagulasi.1,2.
Virchow (1845) menyatakan bahwa perubahan daya beku darah menjadi salah
satu faktor utama yang berperan dalam patofisiologi terjadinya trombosis. Darah
yang mengalami hiperkoagulasi cenderung lebih mudah membeku bila mendapat
stimulus koagulasi dan bekuan yang terbentuk akan lebih sulit untuk dilarutkan.3, 4.
Trombosis adalah suatu keadaan dimana terjadi pembentukan massa abnormal
yang berasal dari komponen-komponen darah di dalam sistem peredaran darah.
Trombosis yang terjadi pada arteri akan mengakibatkan terganggunya aliran darah
yang membawa suplai oksigen dan nutrisi ke jaringan yang berada pada bagian distal
tempat terjadinya trombosis. Gangguan perfusi ini akan menyebabkan kerusakan dan
kematian jaringan.5, 6.
Trombosis hingga saat ini masih menjadi salah satu penyebab kecacatan dan
darah yang memberikan suplai darah ke daerah luka akan menghambat proses
penyembuhan luka dan menyebabkan terjadinya gangren.7
Sekitar 50 - 70% amputasi pada penderita ulkus kaki diabetika disebabkan
oleh adanya manifestasi gangren dan 6 – 30% pasien yang pernah mengalami
amputasi akan mengalami re-amputasi dalam waktu 1 – 3 tahun setelah amputasi
pertama Diantara penderita yang telah mengalami amputasi, sebanyak 11 - 41% akan
meninggal dalam setahun setelah amputasi, 20 – 50% setelah 3 tahun pasca amputasi
dan 39 - 68 % setelah 5 tahun pasca amputasi. 8, 10, 11.
Pengobatan yang diberikan setelah munculnya manifestasi klinis dari
trombosis sering memberikan hasil yang mengecewakan dalam pengelolaan ulkus
kaki diabetika. Oleh karena itu perlu dilakukan upaya untuk mencegah dan
mengurangi kejadian trombosis dengan mengenali secara dini faktor resiko yang
mendasari terjadinya proses trombosis.11
Keadaan hiperkoagulasi sebagai faktor resiko yang mempermudah dan
memperberat proses trombosis dapat diketahui melalui pemeriksaan laboratorium
terhadap beberapa parameter yang mengambarkan faal hemostasis. Dengan
mengetahui adanya keadaan hiperkoagulasi maka dapat dilakukan berbagai upaya
pencegahan dan pengobatan terhadap kemungkinan terjadinya trombosis melalui
pemberian antikoagulan dan anti agregasi trombosit.12,13.
Kalani dkk dalam penelitiannya pada penderita ulkus kaki diabetika kronik di
terbentuk dengan fungsi hemostasis. Pada kelompok penderita yang mendapat
dalteparin dan aspirin dijumpai perbaikan fungsi mikrosirkulasi kulit dan angka
amputasi yang lebih rendah dibandingkan dengan kelompok yang memperoleh
aspirin dan plasebo.14, 15.
Pada saat ini upaya untuk mencegah terjadinya trombosis dalam pengelolaan
ulkus kaki diabetik dilakukan dengan pemberian anti agregasi trombosit seperti
aspirin, clopidogrel dan cilostazol. Strategi ini menunjukkan bahwa keadaan
hiperkoagulasi sebagai faktor resiko terhadap kejadian trombosis masih belum
mendapat perhatian yang optimal dalam pengelolaan ulkus kaki diabetik.10, 11.
Dalam penelesuran kepustakaan yang dilakukan penulis terhadap berbagai
tulisan tentang ulkus kaki diabetika yang telah dipublikasi ternyata masih sangat
sedikit tulisan yang berhubungan dengan masalah hiperkoagulasi pada penderita
B A B II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Mekanisme Hemostasis
Hemostasis merupakan suatu mekanisme tubuh yang amat penting untuk
menghentikan perdarahan secara spontan dan mempertahankan darah tetap dalam
kondisi cair di dalam pembuluh darah. Kelangsungan dari fungsi hemostasis ini
sangat bergantung pada keseimbangan antara aktivitas koagulasi dan antikoagulasi
yang dihasilkan oleh interaksi yang terintegrasi dari endotel pembuluh darah,
trombosit, protein pembekuan darah, protein antikoagulasi dan enzim fibrinolisis.16.
Pembuluh darah yang normal dilapisi oleh sel endotel. Dalam keadaan yang
utuh sel endotel bersifat antikoagulan dengan menghasilkan inhibitor trombosit
(nitrogen oksida, prostasiklin, ADPase), inhibitor bekuan darah/lisis (heparan, tissue
plasminogen activator, urokinase plasminogen aktivator, trombomodulin, inhibitor
jalur faktor jaringan). Sel endotel ini dapat terkelupas oleh berbagai rangsangan
seperti asidosis, hipoksia, endotoksin, oksidan, sitokin dan shear stress. Endotel
pembuluh darah yang tidak utuh akan menyebabkan vasokonstriksi lokal,
menghasilkan faktor koagulasi (tromboplastin, faktor von Willebrand, aktivator dan
inhibitor protein C, inhibitor aktivator plasminogen tipe 1), terbukanya jaringan ikat
subendotel (serat kolagen, serat elastin dan membran basalis) yang menyebabkan
Trombosit dalam proses hemostasis berperan sebagai penambal kebocoran
dalam sistem sirkulasi dengan membentuk sumbat trombosit pada daerah yang
mengalami kerusakan. Agar dapat membentuk suatu sumbat trombosit maka
trombosit harus mengalami beberapa tahap reaksi yaitu aktivasi trombosit, adhesi
trombosit pada daerah yang mengalami kerusakan, aggregasi trombosit dan reaksi
degranulasi. Trombosit akan teraktivasi jika terpapar dengan berbagai protein
prokoagulan yang dihasilkan oleh sel endotel yang rusak. Adhesi trombosit pada
jaringan ikat subendotel terjadi melalui interaksi antara reseptor glikoprotein
membran trombosit dengan protein subendotel terutama faktor von Willebrand
sedangkan aggregasi trombosit terjadi melalui interaksi antar reseptor trombosit
dengan fibrinogen sebagai mediator. Pada reaksi degranulasi trombosit akan
melepaskan berbagai senyawa yang terdapat dalam granul sitoplasma trombosit
(serotonin, katekolamin, histamin, ADP, ATP, siklik AMP, ion kalsium dan kalium,
faktor trombosit 3 dan 4, B-tromboglobulin, PDGF, plasminogen, fibrinogen, protein
plasma, tromboksan A2). Senyawa-senyawa ini akan menstimulasi aktivasi dan
aggregasi trombosit lebih lanjut hingga menghasilkan sumbat trombosit yang stabil,
mengaktifkan membran fosfolipid dan memfasilitasi pembentukan komplek protein
koagulasi yang terjadi secara berurutan.2,16.
Proses pembekuan darah terdiri dari serangkaian reaksi enzimatik yang
melibatkan protein plasma yang disebut sebagai faktor pembekuan darah, fosfolipid
diubah menjadi enzim bila diaktifkan. Enzim ini akan mengubah prekursor
selanjutnya untuk menjadi enzim. Jadi mula-mula faktor pembekuan darah bertindak
sebagai substrat dan kemudian sebagai enzim. Proses pembekuan darah dimulai
melalui dua jalur yaitu jalur intrinsik yang dicetuskan oleh adanya kontak faktor
pembekuan dengan permukaan asing yang bermuatan negatif dan melibatkan F.XII,
F.XI, F.IX, F.VIII, HMKW, PK, PF.3 dan ion kalsium, serta jalur ekstrinsik yang
dicetuskan oleh tromboplastin jaringan dan melibatkan F.VII, ion kalsium. Kedua
jalur ini kemudian akan bergabung menjadi jalur bersama yang melibatkan F.X, F.V,
PF-3, protrombin dan fibrinogen. Rangkaian reaksi koagulasi ini akan membentuk
trombin dan mengubah fibrinogen menjadi benang-benang fibrin yang tidak larut.
Fibrin sebagai hasil akhir dari proses pembekuan darah akan menstabilkan sumbatan
trombosit.16,17
Pembekuan darah merupakan suatu proses autokatalitik dimana sejumlah
kecil enzim yang terbentuk pada tiap reaksi akan menimbulkan enzim dalam jumlah
besar pada reaksi selanjutnya. Oleh karena itu perlu ada mekanisme kontrol untuk
mencegah aktivasi dan pemakaian faktor pembekuan darah secara berlebihan yaitu
aliran darah, mekanisme pembersihan seluler dan inhibitor alamiah. Aliran darah
berperan dengan menghilangkan dan mengencerkan faktor pembekuan darah yang
aktif dari tempat luka yang selanjutnya faktor pembekuan darah yang aktif ini akan
dibersihkan dari sirkulasi darah oleh hati. Dalam keadaan normal plasma darah
disebut sebagai inhibitor seperti antitrombin, alfa 2 makroglobulin, alfa 1 antitripsin,
C1 esterase inhibitor, protein C dan S. Inhibitor ini berfungsi untuk membatasi reaksi
koagulasi agar tidak berlangsung secara berlebihan sehingga pembentukan fibrin
hanya terbatas disekitar daerah yang mengalami cedera. Antitrombin akan
menghambat aktivitas trombin, F.XIIa, F.XIa, F.Xa, F.IXa, F.VIIa, plasmin dan
kalikrein. Protein C yang diaktifkan oleh trombin dengan kofaktor trombomodulin
akan memecah F.Va dan F.VIIIa menjadi bentuk yang tidak aktif dengan adanya
kofaktor protein S. Alfa 1 antitripsin akan berperan dalam menginaktifkan trombin,
F.XIa, kalikrein dan HMWK. C1 inhibitor akan menghambat komponen pertama dari
sistem komplemen, F.XIIa, F.XIa dan kalikrein.2,5.
Untuk membatasi dan selanjutnya mengeliminasi bekuan darah maka sistem
fibrinolisis mulai bekerja sesaat setelah terbentuknya bekuan fibrin. Deposisi fibrin
akan merangsang aktivasi plasminogen menjadi plasmin oleh aktivator plasminogen
seperti tissue plasminogen aktivator (t-PA), urokinase plasminogen aktivator (u-PA),
F.XIIa dan kallikrein. Plasmin yang terbentuk akan memecah fibrinogen dan fibrin
menjadi fibrinogen degradation product (FDP). Dengan proses ini fibrin yang tidak
diperlukan dilarutkan sehingga hambatan terhadap aliran darah dapat dicegah. Untuk
menghindari terjadinya aktivitas fibrinolisis yang berlebihan, tubuh mempunyai
mekanisme kontrol berupa inhibitor aktivator plasminogen (PAI-1) yang akan
menginaktivasi t-PA maupun u-PA, dan alfa 2 antiplasmin yang akan menetralkan
Adanya defek pada salah satu atau beberapa komponen yang berperan dalam
proses hemostasis ini akan menganggu keseimbangan hemostasis dan menimbulkan
masalah mulai dari perdarahan yang sulit diatasi setelah terjadinya luka sampai
pembekuan darah yang tidak pada tempatnya dalam pembuluh darah.17
2.2. Patofisiologi Trombosis
Trombosis adalah pembentukan suatu massa abnormal di dalam sistem
peredaran darah yang berasal dari komponen-komponen darah. Trombosis terjadi
karena adanya ketidakseimbangan antara faktor trombogenik dengan mekanisme
proteksi sebagai akibat dari meningkatnya stimulus trombogenik atau penurunan
mekanisme proteksi. Ada 3 hal yang menjadi penyebab timbulnya trombosis yaitu
kelainan endotel pembuluh darah, perubahan aliran darah yang melambat/stasis dan
perubahan daya beku darah/hiperkoagulasi.3,17,18.
Sel endotel pembuluh darah yang utuh akan melepaskan berbagai senyawa
yang bersifat antitrombotik untuk mencegah trombosit menempel pada
permukaannya. Sifat non trombogenik ini akan hilang bila endotel mengalami
kerusakan/terkelupas karena berkurangnya produksi senyawa antitrombotik dan
meningkatnya produksi senyawa protrombotik. Berbagai senyawa protrombotik yang
dilepaskan ini akan mengaktifkan sistem pembekuan darah dan menyebabkan
menurunnya aktifitas fibrinolisis sehingga meningkatkan kecenderungan untuk terjadi
trombosis. Bila kerusakan endotel terjadi sekali dan dalam waktu singkat, maka
dan intima menjadi tipis kembali. Bila kerusakan endotel terjadi berulang-ulang dan
berlangsung lama, maka proliferasi sel otot polos dan penumpukan jaringan ikat serta
lipid berlangsung terus sehingga dinding arteri akan menebal dan terbentuk bercak
aterosklerosis. Bila bercak aterosklerotik ini robek maka jaringan yang bersifat
trombogenik akan terpapar dan terjadi pembentukan trombus.17, 18
Aliran darah yang melambat bahkan stasis akan mengakibatkan gangguan
pembersih faktor koagulasi aktif, mencegah bercampurnya faktor koagulasi aktif
dengan penghambatnya, mencegah faktor koagulasi aktif dilarutkan oleh darah yang
tidak aktif. Keadaan ini akan mengakibatkan terjadinya akumulasi faktor-faktor
pembekuan yang aktif dan dapat merusak dinding pembuluh darah. Perubahan aliran
darah ini dapat diakibatkan oleh imobilisasi, obstruksi vena dan meningkatnya
viskositas darah.17, 20.
Dalam keadaan normal terdapat keseimbangan antara proses aktivasi dan
inhibisi sistem pembekuan darah. Kecenderungan trombosis timbul bila aktivasi
sistem pembekuan meningkat dan atau aktivitas inhibisi sistem pembekuan menurun.
Menurut beberapa peneliti, darah penderita trombosis lebih cepat membeku
dibandingkan orang normal dan pada penderita-penderita tersebut dijumpai
peningkatan kadar berbagai faktor pembekuan terutama fibrinogen, F.V, VII, VIII
dan X. Menurut Schafer penyebab lain yang dapat menimbulkan kecenderungan
trombosis yaitu defisiensi AT, defisiensi protein C, defisiensi protein S,
2.3. Gangguan Hemostasis pada Ulkus Kaki Diabetika
Hiperglikemia, resistensi insulin dan peningkatan asam lemak bebas yang
dialami penderita diabetes melitus secara berkepanjangan akan meningkatkan
aktivitas jalur sorbitol, sintesis advance glycosilation end products, produksi radikal
bebas oksidatif, aktivasi protein kinase C (PKC) dan pelepasan sitokin oleh jaringan
adiposa. Aktivasi bebagai jalur seluler ini akan menimbulkan gangguan faal atau
kerusakan pada endotel pembuluh darah. Perubahan fungsi endotel pada penderita
diabetes melitus telah banyak dibuktikan baik secara invivo maupun invitro. Pada sel
endotel yang mengalami disfungsi akan terjadi peningkatan produksi berbagai
senyawa yang bersifat protrombotik dan vasokonstriksi seperti tissue factors (TF),
faktor von Willebrand (vWF), faktor aktivasi platelet (PAF), endotelin, tromboksan
A2, PAI-1, dan penurunan produksi berbagai senyawa yang bersifat antitrombotik
dan vasodilatasi seperti nitrogen oksida (NO), prostasiklin, ADPase, trombomodulin,
heparin sulfat dan aktivator plasminogen.21, 22, 23.
Keadaan hiperglikemia yang lama telah terbukti dapat menimbulkan berbagai
perubahan pada trombosit, seperti penurunan fluiditas membran, meningkatnya
aktivitas Ca2+ ATPase, berkurangnya aktivitas Na+/K+ ATPase, menurunnya turnover
phosphoinositoside, meningkatnya aktivitas cGMP phosphodiesterase, meningkatnya
produksi TxA2, meningkatnya metabolisme asam arachidonat, menurunnya aktivitas
antiagregasi dari insulin dan HDL, meningkatnya respon agregasi terhadap LDL,
ADP, vW, Ia/IIa), ukuran trombosit menjadi lebih besar dan immatur, menurunnya
sintesa nitrit oksida dan prostasiklin, meningkatkan pelepasan protein granular
(P-selectin, PAI-1, PF-4, PDGF, β-thromboglobulin). Berbagai perubahan yang terjadi
ini menyebabkan berkurangnya inhibitor endogen dan memacu peningkatan aktivasi
trombosit secara instrinsik sehingga trombosit penderita diabetes melitus menjadi
lebih sensitif terhadap rangsangan adhesi dan aggregrasi. Adanya beberapa
perubahan pada lingkungan luar trombosit seperti meningkatnya vWF, fibrinogen,
dan oksidasi/glikasi LDL, dan berkurangnya sintesa prostasiklin dan nitrit oksida oleh
endotel, meningkatnya interaksi dengan pembuluh darah akan memperkuat keadaan
hiperaktivitas trombosit.24,25,26.
Berbagai penelitian yang dilakukan pada penderita diabetes melitus
melaporkan peningkatan kadar dari berbagai faktor pembekuan darah yang berperan
pada jalur intrinsik (kallikrein, vWF, F.VIII, F.IX, F.XII), maupun yang berperan
pada jalur ekstrinsik (TF dan F.VII).27
Meningkatnya Kadar F.VIIa, F.VIIc dan F.VIIIc, prothrombin activation
fragmen 1+2 (F1+2) dan thrombin-antithrombin complexes (TAT) pada individu
sehat yang terpapar dengan keadaan hiperglikemia selama beberapa jam
menunjukkan bahwa keadaan hiperglikemia yang berkepanjangan akan merangsang
aktivasi sistem koagulasi. 28,29.
Bolaman dkk, mendapatkan aktivitas antikoagulan alamiah (antitrombin III,
dibandingkan dengan individu sehat. Menurunnya aktivitas antitrombin III akan
meningkatkan aktivitas dari trombin dan menurunnya aktivitas protein C dan S) akan
meningkatkan aktivitas faktor V dan VIII.30,31.
Stegenga dkk. dalam penelitiannya terhadap individu sehat yang dibuat
terpapar dengan keadaan hiperglikemia dan hiperinsulinemia mendapatkan bahwa
hiperinsulinemia yang berlangsung secara lama an akan menyebabkan meningkatnya
kadar dan aktivitas dari PAI-1, dan menurunnya aktivitas dari plasma plasminogen
aktivator (tPA). Perubahan ini menypeebabkan berkurangnya aktivitas fibrinolisis.33
Fibrinogen yang mengalami glikosilasi akan membentuk bekuan fibrin yang
memiliki pori-pori yang lebih kecil dan terdiri dari serabut-serabut fibrin dengan
berdiameter kecil, yang lebih resisten terhadap degradasi oleh plasmin. Keadaan ini
membuat bekuan yang terbentuk menjadi lebih sulit dan butuh waktu yang lebih lama
untuk dilarutkan.27,28,34,35.
Berbagai penelitian eksperimental dan observasional diatas menunjukkan
bahwa perubahan metabolisme yang terjadi pada penderita diabetes melitus dapat
menimbulkan keadaaan hiperkoagulasi.
Salah satu manifestasi klinis yang terkait dengan keadaan hiperkoagulasi dan
trombosis pada penderita diabetes melitus berupa gangren kaki diabetika. Banyak
kasus kaki diabetika dengan manifestasi gangren harus berakhir dengan amputasi dan
berdasarkan studi deskriptif dilaporkan bahwa 6 – 30% pasien yang pernah
setalah amputasi pertama. Sekitar 14,3 % penderita gangren kaki diabetika akan
meninggal dalam setahun setelah amputasi dan sekitar 37% akan meninggal dalam 3
tahun setelah amputasi.11,12.
Mardi dkk (2004) mendapatkan adanya manifestasi gangren pada 71,2%
penderita ulkus kaki diabetik yang menjalani perawatan di RSUD Koja Jakarta Utara
dari Januari 1999 – Desember 2004.37
Tseng dalam suatu survei yang dilakukannya terhadap populasi kaki diabetes
di Taiwan mendapatkan 26,9% penderita ulkus kaki diabetik akhirnya berkembang
menjadi gangren dan sekitar 50 - 70% amputasi pada ulkus kaki diabetik disebabkan
oleh adanya manifestasi jaringan gangren.8
Mayfield dkk (1998) mendapatkan adanya manifestasi gangren pada 18,2%
veteran yang menjalani perawatan di seluruh rumah sakit AS karena menderita
ulkus kaki diabetika dan sekitar 50,5% tindakan amputasi yang dilakukan pada
penderita ulkus kaki diabetika tersebut berkaitan dengan adanya manifestasi
gangren.9
Manifestasi gangren terjadi karena adanya trombosis pada pembuluh darah
arteri yang memberikan suplai darah ke daerah luka. Trombosis yang terjadi akan
menghambat aliran darah yang mengangkut zat makanan, oksigen dan obat-obatan ke
daerah luka sehingga menimbulkan kematian jaringan dan mempermudah
Proses trombosis yang terjadi tersebut dimulai oleh kerusakan dinding
pembuluh darah yang selanjutnya memicu aktivasi sistem pembekuan darah secara
berlebihan dan berkepanjangan. Kerusakan dinding pembuluh darah pada penderita
ulkus kaki diabetika dapat disebabkan oleh erosi atau koyaknya plak arterosklerosis
yang terdapat pada pembuluh darah arteri yang mendarahi daerah luka. 38,39,40.
Santos dkk. menemukan 72,9% pasien ulkus kaki diabetika yang mengalami
amputasi minor dan 90,2% pasien ulkus kaki diabetika yang mengalami amputasi
mayor terkait dengan adanya manifestasi gangren. Sekitar 66,7% pasien gangren kaki
diabetik yang menjalani amputasi mayor dan 27,1% pasien yang menjalani amputasi
minor terkait dengan riwayat penyakit arteri perifer.41
Dalam penelitian yang dilakukan Moulik dkk. terhadap penderita ulkus kaki
diabetika yang baru terjadi dengan durasi < 1 bulan, mendapatkan 41% diantaranya
menderita penyakit pembuluh darah perifer, dan pada 59% penderita ulkus kaki
diabetika yang mengalami amputasi didapatkan adanya penyakit pembuluh darah
perifer. 42
Beberapa keadaaan yang terdapat pada penderita ulkus kaki diabetika seperti
neuropati dan gangguan fungsi imunitas menjadikan luka ulkus kaki diabetika
sebagai daerah yang sangat baik untuk pertumbuhan kuman. Infeksi pada daerah luka
ini bila tidak terkendali dengan baik akan menyebabkan terjadinya edema pada
telapak kaki. Keadaan ini dapat menyebabkan kerusakan dinding pembuluh darah dan
menyebabkan trombosis.38,39,43.
Anandi, dkk. mendapatkan infeksi polimikrobial pada luka gangren kaki
diabetika, dan hasil kultur menunjukkan adanya pertumbuhan 2 jenis kuman pada
41% sampel dan lebih dari 2 jenis kuman pada 59% sampel.44
2.4. Pemeriksaan Penyaring Hemostasis
Adanya gangguan hemostasis dapat diketahui dengan melakukan beberapa
pemeriksaan laborotorium yang dapat mengevaluasi aktivitas koagulasi dan aktivitas
fibrinolisis. Pemeriksaan yang secara rutin dapat dilakukan antara lain : plasma
prothrombin time, activated partial thromboplastin time, thrombine time dan kadar
D-Dimer.
Masa prothrombin plasma (PT) digunakan untuk menguji pembekuan darah
melalui jalur ekstrinsik dan jalur bersama yang melibatkan faktor pembekuan VII, X,
V, protrombin dan fibrinogen. Pemeriksaan ini adalah mengukur lamanya terbentuk
bekuan bila ke dalam plasma yang diinkubasi pada suhu 37o ditambahkan reagan
tromboplastin jaringan dan kalsium. Nilai normal dari pemeriksaan ini berkisar antara
11-15 detik.
Masa thromboplastin parsial teraktivasi (apTT) digunakan untuk menguji
pembekuan darah melalui jalur intrinsik dan jalur bersama yang melibatkan faktor
XII, prekalikrein, kininogen, faktor XI, IX, VIII, X, V, protrombin dan fibrinogen.
plasma ditambahkan reagen tromboplastin parsial dan aktivator serta ion kalsium
pada suhu 37oC. Reagen tromboplastin parsial adalah fosfolipid sebagai pengganti
PF-3. Nilai normal dari pemeriksaan in berkisar antara 20 – 40 detik.
Masa trombin digunakan untuk menguji perubahan fibrinogen menjadi fibrin.
Prinsip pemeriksaan ini adalah mengukur lama terbentuk nya bekuan pada suhu 37oC
bila ke dalam plasma ditambahkan reagen trombin. Nilai normal dari pemeriksaan ini
berkisar antara 16 – 20 detik.
D-Dimer merupakan suatu protein yang dilepaskan kedalam sirkulasi selama
proses penghancuran bekuan fibrin. D-Dimer digunakan untuk mendeteksi cross
linked fibrin dari fragmen protein yang dihasilkan oleh aktivitas proteolitik plasmin
terhadap fibrin atau fibrinogen. Kadar D-dimer normal < 500 ng/dl. Meningkatnya
B A B III
PENELITIAN SENDIRI
3.1. Latar Belakang
Dalam keadaan normal darah senantiasa berada di dalam pembuluh darah dan
berbentuk cair. Keadaan ini dapat diperoleh bila terdapat keseimbangan antara
aktivitas koagulasi dengan aktivitas fibrinolisis pada sistem hemostasis yang
melibatkan endotel pembuluh darah, trombosit, protein pembekuan, protein
antikoagulan dan enzim fibrinolisis. Terjadinya defek pada salah satu atau beberapa
komponen ini akan menyebabkan terjadinya gangguan keseimbangan hemostasis dan
menimbulkan komplikasi perdarahan atau trombosis.2
Dalam berbagai penelitian diketahui bahwa pada penderita diabetes melitus
terdapat keadaan hiperkoagulasi karena hiperglikemia, hiperinsulinemia dan
resistensi insulin yang terjadi pada penderita diabetes melitus dapat memicu
terjadinya perubahan pada komponen-komponen yang berperan dalam faal
hemostasis sehingga menyebabkan terjadinya peningkatkan aktivitas koagulasi
dengan penurunan aktivitas fibrinolisis. Abnormalitas hemostasis yang muncul ini
akan mempermudah terjadinya aktivasi proses hemostasis dan menyebabkan respon
koagulasi yang terjadi berlangsung secara berlebihan. Adanya keadaan
hiperkoagulasi ini akan menyebabkan penyandang diabetes melitus memiliki
kecenderungan yang meningkat untuk mengalami trombosis dibandingkan dengan
diabetes melitus terkait dengan trombosis pada pembuluh darah jantung, otak dan
kaki dengan manifestasi klinik berupa infark miokard, stroke dan gangren kaki
diabetik.25,27,28.
Trombosis menjadi salah satu penyulit yang meningkatkan angka morbiditas
dan mortalitas dalam pengelolaan komplikasi ulkus kaki diabetik. Pembuluh darah
pada daerah ekstremitas bawah bagian distal merupakan salah satu daerah yang
sering mengalami trombosis pada penderita diabetes melitus. Terjadinya trombosis
akan menganggu suplai darah ke daerah luka sehingga akan menghambat proses
penyembuhan luka dan menyebabkan terjadinya gangren. Mardi dkk (2004)
mendapatkan ulkus kaki diabetik sebanyak 28,4% dari penderita kaki diabetik yang
menjalani perawatan di RSUD Koja Jakarta Utara dari tahun 1999 – 2004, dimana
sebanyak 72,1% diantaranya telah terjadi gangren. Sedangkan Tseng (2003) dalam
survei yang dilakukan pada populasi kaki diabetes di Taiwan menemukan 26,9%
ulkus kaki diabetik akhirnya berkembang menjadi gangren. Sekitar 50 - 70%
amputasi pada ulkus kaki diabetik disebabkan oleh adanya gangren. Sebanyak
11-41% akan meninggal dalam setahun setelah mengalami amputasi, 20–50% setelah 3
tahun pasca amputasi dan 39-68 % setelah 5 tahun pasca amputasi.6,8,11,37.
Salah satu upaya untuk mengurangi kecacatan dan kematian akibat ulkus kaki
diabetik dapat dilakukan dengan mencegah terjadinya trombosis pada pembuluh
darah yang memberikan suplai darah ke daerah luka. Keadaan Hiperkoagulasi
diketahui melalui pemeriksaan laboratorium terhadap beberapa parameter fungsi
hemostasis. Dengan mengetahui adanya keadaan Hiperkoagulasi maka dapat
dilakukan upaya pencegahan dan pengobatan terhadap kemungkinan terjadinya
trombosis melalui pemberian antikoagulan dan anti aggregasi trombosit.10,17.
Pada saat ini upaya untuk mencegah terjadinya trombosis dalam pengelolaan
ulkus kaki diabetik dilakukan dengan pemberian anti agregasi trombosit seperti
aspirin, clopidogrel dan cilostazol. Strategi ini menunjukkan bahwa keadaan
hiperkoagulasi sebagai faktor resiko terhadap kejadian trombosis masih belum
mendapat perhatian dalam upaya pengelolaan ulkus kaki diabetik.11
Kalani dkk (2003) dalam penelitiannya pada penderita ulkus kaki diabetik
kronik dengan PAD di Swedia, menjumpai adanya peningkatan kadar dari beberapa
parameter hemostasis yang menunjukkan terjadinya hiperkoagulasi dan mendapatkan
adanya hubungan antara kepadatan struktur gel fibrin yang terbentuk dengan fungsi
hemostasis. Pada kelompok penderita yang mendapat pemberian dalteparin dan
aspirin dijumpai perbaikan fungsi mikrosirkulasi kulit dan angka amputasi yang lebih
rendah dibandingkan dengan kelompok yang memperoleh aspirin dan plasebo.14,15
Data mengenai hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetik sampai saat
ini sepengetahuan penulis belum ada di Indonesia, khususnya di Medan. Oleh karena
itu penulis tertarik untuk melakukan penelitian mengenai status hemostasis pada
3.2. Perumusan masalah
Apakah terdapat peningkatan hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetik
dibanding kontrol (penderita diabetes melitus tanpa ulkus kaki).
3.3. Hipotesa Penelitian
Terdapat peningkatan hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetik
dibanding kontrol.
3.4. Tujuan Penelitian
Untuk mengetahui adanya peningkatan hiperkoagulasi pada penderita ulkus
kaki diabetik.dibanding penderita diabetes melitus tanpa ulkus kaki.
3.5. Manfaat Penelitian
Untuk memperoleh data tentang hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki
diabetik, sehingga dapat meningkatkan kewaspadaan terhadap resiko terjadinya
trombosis dalam pengelolaan ulkus kaki diabetik.
Dapat menjadi panduan untuk meningkatkan modalitas pengobatan dalam
mencegah terjadinya trombosis pada penderita ulkus kaki diabetika.
Sebagai data dasar bagi penelitian-penelitian selanjutnya terhadap upaya
3.6. Kerangka Konsepsional
Hiperkoagulasi
Ulkus Kaki Diabetik ( + ) Melitus
Diabetes
Ulkus Kaki Diabetik ( - )
3.7. Bahan dan Cara
1. Desain:
Penelitian bersifat deskriptif analitik dengan metode pengumpulan data
dilakukan secara potong lintang.
2. Waktu dan Tempat
Penelitian dilakukan pada bulan Mei 2008 - Juli 2008 atau sampai jumlah
sampel memenuhi target di RSUP. H. Adam Malik Medan dan RSU Dr.
Pirngadi Kota Medan serta beberapa rumah sakit swasta yang ada di
sekitarnya.
3. Populasi dan sampel
Semua penderita DM tipe 2 dan penderita ulkus kaki diabetik yang
menjalani perawatan di RSU Dr.Pirngadi Kota Medan, RSUP H.Adam
4. Besar Sampel 45
Perkiraan besar sampel ditentukan dengan memakai rumus :
Dimana :
zα = nilai normal berdasarkan α = 0,05 dan zα = 1,96
P = prevalensi ulkus kaki diabetik = 0,28.
Q = 1 – 0,28 = 0,72
d = besarnya penyimpangan yang dapat ditolerir, ditentukan 20% (Z α)2 PQ
Untuk kontrol ditetapkan sebanyak 10 orang.
5. Kreteria inklusi dan eksklusi
A. Inklusi :
1. Penderita DM tipe 2 dengan ulkus pada kaki.
2. Penderita DM tipe 2 tanpa ulkus di kaki sebagai kontrol
3. Bersedia mengikuti penelitian.
B. Eksklusi
1. Sedang menggunakan antikoagulan
2. Menggalami gangguan fungsi hati atau fungsi ginjal
4. Riwayat operasi besar < 3 bulan
5. Sedang dalam kehamilan atau menderita penyakit keganasan
6. Cara kerja
- Seluruh subjek penelitian dimintakan persetujuan secara tertulis tentang
kesediaan mengikuti penelitian (informed consent).
- Dicatat data demografi dan data klinis subjek penelitian.
- Dilakukan pengambilan sampel darah setelah subjek penelitian
menjalani puasa 8-10 jam untuk pemeriksaan penyaring hemostasis
meliputi masa protrombin, masa tromboplastin parsial teraktivasi, kadar
fibrinogen dan D-dimer.
3.8. Analisa Data
- Data kuantitatif ditampilkan dalam bentuk mean ± SD
- Data kategorikal ditampilkan dalam bentuk jumlah dan persentase
- Uji Chi-Square digunakan untuk perbandingan data kategorikal
- Uji t tidak berpasangan digunakan pada perbandingan data parametrik
- Hasil analisa statistik memiliki kemaknaan jika nilai p < 0,05
- Pengolahan data dilakukan dengan menggunakan program SPSS.
3.9. Definisi operasional
a. DM tipe 2 :
Keluhan klasik diabetes + KGD sewaktu ≥ 200 mg/dl atau KGD puasa ≥
- Dalam 2 masa pemeriksaan : KGD sewaktu ≥ 200 mg/dl atau KGD puasa
≥ 126 mg/dl.
b. Ulkus kaki diabetik :
Adanya manifestasi ulkus pada kaki penderita DM tipe 2.
c. Derajat keparahan ulkus kaki diabetik menurut Wagner 10
Grade 1 : ulkus superfisial tanpa terlibat jaringan dibawah kulit
Grade 2 : ulkus dalam tanpa terlibat tulang / pembentukan abses.
Grade 3 : ulkus dalam dengan selulitis/abses atau osteomielitis
Grade 4 : gangren lokal
Grade 5 : gangren luas / melibatkan keseluruhan kaki
d. Pemeriksaan penyaring hemostasis 13
Pemeriksaan laboratorium : aPTT, PT, kadar fibrinogen dan D-dimer.
e. Hiperkoagulasi46
Bila satu atau lebih dari hasil pemeriksaan hemostasis dengan nilai :
Rasio aPTT < 0,8 x nilai kontrol, rasio PT < 0,8 x kontrol, INR < 0,9, kadar
D-dimer > 500 ng/dl, kadar fibrinogen > 400 mg/dl.
f. Hipokoagulasi :
Bila ada satu atau lebih kelainan hemostasis dengan rasio aPTT > 1,2 x nilai
kontrol, rasio PT > 1,2 x kontrol, INR > 1,3, fibrinogen < 150 mg/dl.
g. Status DIC :
h. Kondisi penyerta
Keadaan fisik atau penyakit yang juga dijumpai pada penderita saat
dilakukan pegumpulan data.
3.9 Kerangka Operasional
Subjek penelitian :
Penderita Ulkus kaki Diabetik
Pemeriksaan Hemostasis
aPTT, PT/INR, kadar fibrinogen dan D-dimer Pencatatan data demografi / data klinis
Anamnese + Pemeriksaan fisik Kontrol :
Penderita DM tanpa Ulkus
Penderita DM tipe 2
Kriteria inklusi / eksklusi
BAB IV
HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN
4.1. HASIL PENELITIAN
Penelitian ini dilakukan dari bulan Juni 2008 sampai Agustus 2008 di RSU
Dr. Pirngadi Kota Medan, RSUP. H. Adam Malik dan beberapa RSU swasta di
sekitar Medan. Selama kurun waktu tersebut didapatkan sebanyak 37 orang penderita
ulkus kaki diabetika (UKD) dan 10 orang kontrol yang memenuhi kriteria penelitian.
Tabel 1 : Karakteristik Populasi Penelitian
U K D
(n = 37)
Kontrol
(n = 10)
Jenis kelamin ( L / P ) 20 / 17 5 / 5
Umur (thn) 50,5 ± 5,8 53,3 ± 7,1
IMT (m/kg2) 22,8 ± 2,8 24,3 ± 2,6
KGD (mg/dl) 327 ± 119 306 ± 116
Lama DM (thn) 7,5 ± 3,5* 4,9 ± 2,1
Lama ulkus (minggu) 7,8 ± 3,9 -
Hb (mg/dl) 9,2 ± 1,5* 12,4 ± 0,8
Lekosit (103/mm3) 17,6 ± 9,3* 7,1 ± 1,6
Trombosit (103/mm3) 401,7 ± 126 335,4 ± 78,9
Pada tabel 1 dapat dilihat perbandingan nilai rata-rata dari variable umur,
indeks massa tubuh, lama DM, kadar gula darah, Hemoglobin, lekosit dan trombosit
antara kelompok ulkus kaki diabetika dengan kelompok kontrol. Analisa statistik
dengan menggunakan uji t tidak berpasangan menunjukkan bahwa hanya pada
variabel Hemoglobin, lekosit dan lama menderita DM yang didapatkan berbeda
secara bermakna (p< 0,05).
Penderita ulkus kaki diabetika yang menjadi sampel dalam penelitian ini
sebanyak 37 orang, dimana terdiri dari 54% (20 orang) laki-laki dan 46% (17 orang)
perempuan. Pada kelompok ini didapatkan umur rata-rata 50,5 ± 5,8 tahun dengan
rentang umur antara 39 – 60 tahun dan distribusi umur terbanyak 51 s/d 60 tahun
sebanyak 56,75% (21 orang), 41 s/d 50 tahun sebanyak 37,8% (14 orang) dan < 40
tahun sebanyak 5,4% (2 orang). Nilai rata-rata dari lamanya manifestasi ulkus kaki
diabetika adalah 7,8 ± 3,9 minggu, dengan distribusi lama ulkus terbanyak 4 s/d 8
minggu sebanyak 62,1% (23 orang), > 8 minggu sebanyak 29,7% (11 orang) dan < 4
minggu sebanyak 8,1% (3 orang). Penderita ulkus kaki diabetika dengan manifestasi
gangren didapatkan sebanyak 48,6% (18 orang), dengan manifestasi SIRS didapatkan
sebanyak 83,7% (31 orang), manifestasi anemia didapatkan sebanyak 94,5% dengan
distribusi anemia ringan sebanyak 27% ( 10 orang), anemia sedang sebanyak 54%
(20 orang) dan anemia berat sebanyak 13,5% (5 orang). Sebanyak 55% penderita
Tabel 2. Hasil Pemeriksaan Penyaring Hemostasis
Pada tabel 2 dapat dilihat kategori status koagulasi dari masing-masing
parameter pemeriksaan penyaring hemostasis yang dilakukan pada subjek penelitian.
Status hiperkoagulasi pada kelompok ulkus kaki diabetika didapatkan sebanyak
94,5% pada penilaian kadar D-dimer, sebanyak 27% pada penilaian rasio aPTT,
rasio PT dan sebanyak 5,4% pada penilaian INR. Sedangkan pada kelompok kontrol
status hiperkoagulasi didapatkan sebanyak 30% pada penilaian kadar D-dimer dan
sebanyak 20% pada penilaian rasio aPTT. Analisa statistik dengan menggunakan uji
kai kuadrat menunjukkan bahwa perbandingan proporsi status hiperkoagulasi antara
kelompok penderita ulkus kaki diabetika dan kelompok kontrol didapatkan berbeda
secara bermakna (p < 0,05) hanya pada hasil pemeriksaan D-dimer.
Tabel 3. Gambaran Kejadian Hiperkoagulasi Subjek Penelitian
KEADAAN HIPERKOAGULASI
ADA TIDAK ADA
JUMLAH
U K D 24 13 37
KONTROL 3 7 10
Uji statistik kai kuadrat ( p = 0,04 )
Dari tabel 3 terlihat bahwa kejadian hiperkoagulasi pada kelompok ulkus kaki
diabetika didapatkan sebanyak 65% (24 orang) dan pada kelompok kontrol sebanyak
30% (3 orang). Proporsi kejadian hiperkoagulasi pada kelompok penderita ulkus kaki
diabetika lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok kontrol dan analisa statistik
dengan menggunakan uji kai kuadrat didapatkan bahwa proporsi kejadian
Tabel 4. Hubungan Status Koagulasi dengan Kadar D-dimer Pada UKD
* aPTT, PT/INR, Fibrinogen
Dari tabel 4 terlihat bahwa berdasarkan hasil pemeriksaan aPTT, PT/INR dan
fibrinogen didapatkan sebanyak 32,5% (12 orang) dengan status hipokoagulasi,
21,6% (8 orang) dengan status normokoagulasi dan 45,9% dengan status
hiperkoagulasi.
Berdasarkan hasil pemeriksaan penyaring hemostasis lengkap yang terdiri dari
aPTT, PT/INR, fibrinogen dan D-dimer didapatkan sekitar 65% (24 orang) penderita
ulkus kaki diabetika dikategorikan berada dalam keadaan hiperkoagulasi, yang terdiri
atas 45,98% (17 orang) penderita dengan status hiperkoagulasi dan 18,92% (7 orang)
penderita status normokoagulasi dengan kadar D-dimer > 500 ng/dl. Disamping itu
didapatkan sebanyak 32,5% (12 orang) memiliki status DIC (status hipokoagulasi
4.2. PEMBAHASAN
Berbagai penelitian menunjukkan bahwa hiperglikemia, hiperinsulinemia dan
resistensi insulin dapat meningkatkan aktivitas koagulasi dan menurunkan aktivitas
antikoagulasi dari komponen-komponen yang berperan dalam proses hemostasis,
Sehingga darah menjadi lebih mudah membeku dan bekuan yang terbentuk akan
lebih sulit untuk dihancurkan. Perubahan daya beku darah ini dikenal sebagai
keadaan hiperkoagulasi.1,25-28.
Suatu hasil pemeriksaan penyaring hemostasis dikategorikan sebagai status
hiperkoagulasi bila salah satu dari parameter yang diperiksa didapatkan memiliki
kriteria : rasio aPTT < 0,8 x nilai kontrol, rasio PT < 0,8 x kontrol, INR < 0,9, kadar
fibrinogen > 400 mg/dl dan kadar D-dimer > 500 ng/dl.
Pada penelitian ini didapatkan adanya keadaan hiperkoagulasi pada penderita
ulkus kaki diabetika sebanyak 65% (24 orang) dan sebanyak 30% (3 orang) pada
kelompok kontrol yang merupakan penderita diabetes melitus tanpa ulkus di kaki.
Perbedaan proporsi hiperkoagulasi yang cukup besar ini menunjukkan bahwa
kejadian hiperkoagulasi pada penderita diabetes melitus cenderung semakin
meningkat dengan terjadinya ulkus kaki diabetika.
Diana dan Dary (1999) mendapatkan kejadian hiperkoagulasi pada penderita
ulkus kaki diabetika sebanyak 85% dan angka ini lebih tinggi dibandingkan dengan
pada penelitian diluar negeri tersebut menggunaan parameter hemostasis yang lebih
spesifik seperti AT.47
Bila penderita ulkus kaki diabetika dalam penelitian ini dikelompokkan lagi
menjadi kelompok dengan manifestasi gangren dan tanpa manifestasi gangren
ternyata didapatkan hiperkoagulasi pada 100% subjek dengan manifestasi gangren
dan 94% subjek tanpa manifestasi gangren. Hasil ini menunjukkan bahwa adanya
keadaan hiperkoagulasi akan meningkatkan resiko untuk terjadinya manifestasi
jaringan gangren pada penderita ulkus kaki diabetika.
Keadaan hiperkoagulasi akan menyebabkan terjadinya mikrotrombi pada
pembuluh darah disekitar luka sehingga menganggu transportasi oksigen, zat
makanan, obat-obatan dan mediator kimia ke daerah luka sehingga menghambat
proses penyembuhan luka, memimbulkan kematian jaringan dan mempermudah
berkembangnya bakteri10,39,43
Wada dkk (2006) mengungkapkan bahwa semua pasien yang didapatkan
mengalami emboli paru, koagulasi intravaskular disseminata, infark miokard akut dan
trombosis vena dalam, mempunyai kadar D-dimer yang tinggi. Oleh karena itu kadar
D-dimer yang tinggi dapat digunakan sebagai petanda adanya trombosis, namun
manifestasi klinis adanya trombosis hanya dijumpai bila trombosis yang terjadi
Kadar D-dimer yang meningkat diatas 500 ng/dl menandakan terjadinya
peningkatan aktivitas fibrinolisis sekunder untuk menghancurkan deposit bekuan
fibrin stabil yang terdapat di dalam pembuluh darah.49
Pada penelitian ini didapatkan nilai rata rata kadar D-dimer pada kelompok
penderita ulkus kaki diabetika lebih besar 3,6 kali dibandingkan dengan kelompok
kontrol (1287.8 ± 684.6 VS 358 ± 175,9 ng/dl) dan peningkatan kadar D-dimer
diatas 500 ng/dl didapatkan pada kelompok penderita ulkus kaki diabetika dan
kelompok kontrol masing-masing sebesar 94,5% dan 30%, dimana secara statistik
hasil ini berbeda bermakna. Hasil ini menunjukkan bahwa pada penderita ulkus kaki
diabetika terjadi peningkatan resiko untuk mengalami trombosis.
Diantara subjek penelitian yang mengalami hiperkoagulasi, ternyata hanya
48,6% saja yang didapatkan memiliki manifestasi klinik yang terkait dengan
trombosis berupa gangren diabetika, sedangkan 51,4% lainnya tidak didapatkan
manifestasi klinis yang terkait dengan trombosis.
Di Micco dkk (2004) menyatakan bahwa sebagian besar penderita yang
mengalami hiperkoagulasi bersifat asimptomatik dan diketahui secara kebetulan pada
saat dilakukan pemeriksaan laboratorium.48
Bila dikaji lebih lanjut, ternyata diantara penderita ulkus kaki diabetika yang
mengalami trombosis (kadar D-dimer > 500 ng/dl) terdapat 34,3% dengan status
hipokoagulasi (rasio aPTT > 1,2 x kontrol, rasio PT > 1,2 x kontrol, INR > 1,3 atau
45,7% dengan hiperkoagulasi (rasio aPTT < 0,8 x nilai kontrol, rasio PT < 0,8 x
kontrol, INR < 0,9, kadar fibrinogen > 400 mg/dl). Hasil ini menunjukkan bahwa
keadaan hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetika memiliki kecenderungan
untuk berkembang menjadi koagulasi intravaskular disseminata (KID).
Kadar D-dimer > 500 ng/dl dengan status hipokoagulasi disebabkan oleh
menurunnya aktivitas dari faktor-faktor pembekuan pada jalur intrinsik, ekstrinsik
dan jalur bersama karena peningkatan penggunaan faktor-faktor pembekuan dalam
pembentukan mikrotrombi yang berlangsung secara hebat atau terus menerus ini
tidak dapat diimbangi oleh kecepatan produksinya. Kadar D-dimer > 500 ng/dl
dengan status normokoagulasi dapat dijumpai bila mekanisme kompensasi tubuh
mampu mengatasi peningkatan konsumsi faktor-faktor pembekuan untuk
pembentukan mikrotrombi. Kadar D-dimer > 500 ng/dl dengan status hiperkoagulasi
dapat dijumpai bila tubuh memiliki kadar faktor-faktor pembekuan yang lebih tinggi
dari normal sebelum terjadinya proses pembentukan mikrotrombi.27,28,31. 53
Sebanyak 65% (24 orang) penderita ulkus kaki diabetika yang berada dalam
keadaan hiperkoagulasi memerlukan antikoagulan untuk memperbaiki aliran darah ke
daerah luka, sedangkan 32,4% (12 orang) penderita ulkus kaki diabetika yang
mengalami trombosis dengan kekurangan faktor pembekuan memerlukan subsitusi
faktor pembekuan sebelum pemberian antikoagulan.
Berbagai kondisi yang sering dialami oleh penderita ulkus kaki diabetika
dapat menimbulkan dan memperberat aktivasi koagulasi pada penderita ulkus kaki
diabetika. Pada sepsis terjadi peningkatan pelepasan faktor jaringan, gangguan fungsi
antikoagulan fisiologis dan meningkatnya PAI-1 akan memperkuat aktivitas
koagulasi.Anemia akan mengurangi kemampuan transportasi oksigen ke jaringan dan
menimbulkan keadaan hipoksia yang dapat menyebabkan sel endotel pembuluh darah
kehilangan kemampuan untuk mencegah trombosis. Imobilisasi dan edema di daerah
sekitar luka akan menimbulkan hambatan terhadap pengenceran dan pembersihan
faktor pembekuan yang teraktivasi sehingga memperberat keadaan hiperkoagulasi
yang telah ada16, 17,51-57.
Pada penelitian ini sebanyak 55% subjek kelompok penderita ulkus kaki
diabetika mendapat pengobatan antiplatelet (aspilets) dan 70% diantara subjek yang
mendapatkan obat antiplatelet tersebut masih berada dalam keadaan hiperkoagulasi.
Secara statistik tidak didapatkan adanya perbedaan yang bermakna terhadap proporsi
hiperkoagulasi antara kelompok penderita ulkus kaki diabetika yang mendapat
antiplatelet dan tidak mendapat antiplatelet. Hasil ini mengambarkan bahwa
pemberian antiplatelet saja belum optimal dalam pencegahan dan penanggulangan
kejadian hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetika, sehingga memerlukan
pemberian antikoagulan sebagai terapi tambahan.
Keadaan hiperkoagulasi pada penderita diabetes melitus selain disebabkan
meningkatnya aktivitas protein koagulasi, menurunnya aktivitas protein inhibitor
alamiah dan menurunnya aktivitas fibrinolisis.26,27,28,35
Karena keterbatasan jumlah sampel maka penelitian ini hanya bersifat
deskriptif untuk mengetahui kejadian hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki
diabetika. Kejadian hiperkoagulasi pada penelitian ini tidak ditentukan dengan
petanda yang lebih spesifik seperti F1+2, TAT, AT III, PAI-1, tPA, protein S/C
B A B V
KESIMPULAN DAN SARAN
5.1. KESIMPULAN
5.1.1. Kejadian hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetika yang
didapatkan pada penelitian ini sebesar 65%.
5.1.2. Terdapat kecenderungan peningkatan kejadian hiperkoagulasi pada
penderita ulkus kaki diabetika.
5.1.3. Manifestasi klinis yang terkait dengan adanya trombosis arteri hanya
didapatkan pada 48,6% penderita ulkus kaki diabetika yang mengalami
hiperkoagulasi.
5.1.4. Pemberian obat antiplatelet saja belum cukup adekuat untuk mencegah
terjadinya hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetika.
5.2. SARAN
5.2.1. Perlu dilakukan deteksi secara dini akan adanya keadaan hiperkoagulasi
dengan melaksanakan pemeriksaan penyaring hemostasis pada setiap
penderita ulkus kaki diabetika.
5.2.2. Perlu dilakukan penelitian lanjutan untuk mencegah terjadinya keadaan
hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetika melalui pemberian
DAFTAR KEPUSTAKAAN
1. Benyamin A F, Gustaviani R. Gangguan Hemostasis pada Diabetes Melitus.
Dalam : Aru W Sundaru dkk. (editor) Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Jakarta. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. 2006.
2. Suharti C. Dasar-Dasar Hemostasis. Dalam : Aru W Sundaru dkk. (editor) Buku
Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Jakarta. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. 2006.
3. Makin A, Silverman SH. Peripheral Vascular Disease and Virchow’s Triad for Thrombogenesis. Q J Med 2002 ; 95 : 199 - 210.
4. Tadjoedin H. Kondisi Hiperkoagulabilitas. Dalam : Aru W Sundaru dkk. (editor)
Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Jakarta. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. 2006.
5. Supardiman I. Trombosis. Dalam : Aru W Sundaru dkk. (editor) Buku Ajar Ilmu
Penyakit Dalam. Edisi keempat. Jakarta. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. 2006.
6. Saleh S. Gangguan peredaran cairan tubuh, elektrolit dan darah. Dalam :
Himawan S. (editor), Kumpulan Kuliah Patologi. Jakarta. Bagian Patologi Anatomi FKUI. 1994.
7. Dahlan M. Tatalaksana Bedah Oklusi Arteri Perifer. Dalam : Siti Setiadi
dkk.(editor) Naskah Lengkap Pertemuan Ilmiah Tahunan Ilmu Penyakit Dalam 2005. Pusat Penerbitan Departemen Penyakit Dalam FKUI. Jakarta. 2005.
8. Tseng C H. Prevalence and Risk Factors of Diabetic Foot Problems in Taiwan.
Diabetes Care 2003 ; 26 (12) : 3351.
9. Mayfield JA, et al, The Epidemiology of Lower Extremity Disease in Veterans
With Diabetes. Diabetes Care 2005 ; Vol.27 (Suppl.2) : B39 – 44.
10.Waspadji S. Kaki Diabetes. Dalam : Aru W Sundaru dkk. (editor) Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Jakarta. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. 2006.
11.Cahyono JBSB. Manajemen Ulkus Kaki Diabetik. Dexa Media 2007 ; 20 (3) :
103 – 106.
12.Grant P J. Is hypercoagulability an issue in arterial thrombosis? Yes. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2004 ; 2 : 690 – 1.
13.Aulia D. Pemeriksaan penyaring pada kelainan hemostasis. Dalam : Rahayu D
Setiabudy (editor). Hemostasis dan Trombosis. Edisi Ketiga. Jakarta. Balai Penerbit FKUI. 2007.
14.Kalani M, et al. Effect of Dalteparin on Healing of Chronic Foot Ulcers in
Diabetic Patients With Peripheral Arterial Occlusive Disease. Diabetes care. 2003 ; Vol.26 : 2575 – 2580.
16.Oesman F, Setiabudy R D. Fisiologi Hemostasis dan Fibrinolisis. Dalam : Rahajuningsih D Setiabudy (editor). Hemostasis dan Trombosis. Edisi ketiga. Jakarta. Balai Penerbit FKUI. 2007.
17.Setiabudy R D. Patofisiologi Trombosis. Dalam : Rahajuningsih D Setiabudy
(editor) Hemostasis dan Trombosis. Edisi ketiga. Jakarta. Balai Penerbit FKUI. 2007.
18.Tambunan K L. Patogenesis Trombosis. Dalam : Aru W Sundaru dkk. (editor)
Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Jakarta. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. 2006.
19.Mohler ER, Schafer AI. Atherothrombosis : Disease, Initiation, Progression and Treatment. In : Marshall A Lichteman, et al. (editors). Williams Hematology. 7th edition. USA. McGraw Hill Medical. 2006.
20.Goodnight SHG, Hathway WE. Disorders of Hemostasis and Thrombosis. New
York. McGraw Hill. 2001.
21.Subekti I. Patogenesis dan Pengelolaan Neuropati Diabetika. Dalam : Proseding Simposium Current Diagnosis and Treatment in Internal Medicine 2005. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. Jakarta. 2005 : 109 – 116. 22.Jansson P. Endothelial Dysfunction in Insulin Resistance and Type 2 Diabetes. J
Intern Med 2007 ; 262 : 173 – 183.
23.Beckmen JA, Cieager MA, Libby P. Diabetes and Atherosclerosis. JAMA 2002 ;
287 : 2570 – 80.
24.Vinik AI, et al. Platelet Dysfunction in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2001 ; 24 (8) : 1476 – 1485.
25.Colwell JA, et al. Atherosclerosis and Thrombosis in Diabetes Mellitus. In : John H Bowker, Michael A Pfeifer (editors). Levin and O’Neals The Diabetic Foot. 7th edition. Philadelphia. Mosby Elservier. 2008.
26.Ceriello A. Coagulation Activation in Diabetes Mellitus. Diabetologica 1993; 36 : 1119 – 1125.
27.Carr M E. Diabetes mellitus A hypercoagulable state. Journal of Diabetes and Its Complications 2001 ; 15 : 44 – 54Rauwerda J A. Acute Problems of Diabetic Foot. Acta Chir belg 2004 ; 104 : 140-7.
28.Kluft C, Jespersen J. Diabetes as a Procoagulant Condition. The British Journal of Diabetes and Vascular Disease 2002 ; 2 (5) : 358 – 362.
29.Piemontino U, Ceriello A, Di Minno G,. Hemostatic and Metabolic Abnormalities in Diabetes Mellitus. Haematologica 1994 ; 79 : 387 – 392.
30.Bolaman, et al. The Change of Coagulation Parameters and Microvascular
Complications in Diabetes Mellitus. Endocrinologist 2007 ; 17 (4) : 196 – 199.
31.Onbasi K, et al. Diabetes Mellitus and The Natural Anticoagulants. Turkish
Journal of Endocrinology and Metabolism 1999 ; 2 : 53 – 63
32.Reinhardt KM, et al. Coagulation Inhibitors and Glycaemic Control in Non
33.Stegenga M E, et al. Hypergycemia Stimulates Coagulation, Whereas Hyperinsulinemia Impairs Fibrinolysis in Healthy Humans. Diabetes 2006 ; 55 : 1807 - 1812.
34.Meigs JB, et all. Hyerinsulinemia, Hyperglicemia and Impaired Hemostasis.
JAMA 2000 ; 283 (2) : 221- 228
35.Grant P J, Diabetes mellitus as a prothrombotic condition. Journal of Internal Medicine 2007 ; 262 : 157 – 172.
36.Rao AK, et al. Activation of The Tissue Factor Pathway of Blood Coagulation During Prolonged Hyperglicemia in Young Healthy Men. Diabetes 1999 ; 48 : 1158 – 1161.
37.Santoso M, Yuliana M, Mujono W, Kusdiantomo. Pattern of Diabetic Foot at
Koja Regional General Hospital, Jakarta From 1999 – 2004. Acta Medica Indonesiana 2005 ; 37 (4) : 187 – 189.
38.Giurini J M, Lyons T E,. Diabetic Foot Complications : Diagnosis and
Management. Lower Extremity Wounds 2005 ; 4(3) : 171 – 182.
39.Rauwerda J A,. Acute Problem of the Diabetic Foot. Acta Chir Belg (2004) ; 104 : 140 – 147.
40.Mekkes J.R, Loots,M.A.M., Van Der Wal A.C., Bos J.D. Causes, Investigation
and treatment of leg Ulceration. British Journal of dermatology 2003 ; 148 : 388 – 401
41.Dos Santos VP, Da Silveira, Caffaro R A,. Risk Factors for Primary Amputation in Diabetic Patients. Sao Paulo Medical Journal 2006 ; 124 (2) : 66 – 70.
42.Moulik PK, Mtonga R. Amputation and Mortality in New-Onset Diabetic Foot
Ulcers Stratified by Etiology. Diabetes Care 2003 ; 26 (2) : 491- 494.
43.Burakowska A K, Edmonds M. Role of the Microcirculation in Diabetic Foot
Ulceration. Lower Extremity Wounds 2006 ; 5 (3) : 144 – 148.
44.Anandi C, et al. Bacteriology of Diabetic Foot Lesions. Indian Journal of Medical Microbiology 2004 ; 22 (3) : 175 – 178.
45.Dahlan MS. Statistika Untuk Kedokteran dan Kesehatan. PT. Arkans
Entertaenment and Education. Jakarta. 2004.
46.Eppy. Hiperkoagulasi Pada Pasien Kanker Paru Bukan Sel Kecil. Dexa Media
2007 ; 1 (20) : 9 – 15.
47.Diana S, Dary S. Alterations of The Hemostasia in Patient With Diabetic Foot. Available from : http : //www.indexmedico.com/publicaciones/pie_diabetico/ Sandoval_english.htm.
48.Di Micco P, et al. Acquired Cancer Related Thrombophilia Testified by Increased Level of Prothrombin Fragment 1+2 and D-dimer in Patients Affected by Solid Tumour. Experimental Oncology 2002 ; 24 : 108 – 111.
49.Sprong et al. Blood Coagulation and The Risk of Atherotrombosis. Trombosis Journal 2004 ; 2 : 12 – 22.
51.Chen K, dkk. Antitrombin III Levels, Disseminated Intravascular Coagulation and Severity of Sepsis. Dalam : Buku Abstrak KONAS PETRI VIII, PERPARI V, PKWI. Malang. 2002.
52.Handayani S. Antitrombin III Pada Sepsis. Departemen Ilmu Penyakit Dalam
FK-USU. 2007. Tesis.
53.Amarel A, Opal SM, Vincent JL. Coagulation in Sepsis. Intensive Care Med 2004 ; 30 : 1032 – 1040.
54.Guntur A. Imunopatobiologik Sepsis dan Penatalaksanaannya. Dalam : Buku
Proceding Simposium Nasional Sepsis dan Antimikrobial Terkini. PETRI Cabang Surakarta. 2007.
55.Sukrisman L. Koagulasi Intravaskular Diseminata. Dalam : Aru W Sundaru dkk.
(editor) Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Jakarta. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. 2006.
56.Atmakusuma D. Anemia Pada Penyakit Kronik dan Kanker. Dalam : Buku
Proseding Simposium Current Diagnosis and treatment in Internal Medicine 2003. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. Jakarta. 2003. 57.Franchini M, et al. Iron and thrombosis. Ann Hematol 2008 ; 87 : 167 – 173.
Lampiran 1.
Lampiran 2.
LEMBARAN PENJELASAN KEPADA CALON SUBJEK
Selamat pagi/siang Bapak/Ibu, saya dr. Suhartono, pada hari ini akan
melakukan penelitian yang berjudul : “Hiperkoagulasi Pada Penderita Ulkus Kaki
Diabetika.” Penelitian ini bertujuan untuk mendapatkan informasi tentang
hiperkoagulasi yang menjadi faktor resiko terjadinya trombosis pada penderita ulkus
kaki diabetika, dimana trombosis merupakan salah satu keadaan yang dapat
menyebabkan gangguan penyembuhan luka, kecacatan dan kematian pada penderita
ulkus kaki diabetika.
Pada Bapak/Ibu akan dilakukan pemeriksaan penyaring hemostasis untuk
mengetahui adanya hiperkoagulasi. Pemeriksaan dilakukan dengan mengambil
sample darah sebanyak 5 ml melalui pembuluh darah vena yang terdapat di daerah
lipatan siku tangan.
Dengan pemeriksaan penyaring hemostasis ini dapat dideteksi secara dini
adanya resiko trombosis dan informasi ini nantinya dapat menjadi panduan
pemberiaan obat untuk mencegah terjadinya trombosis dalam pengelolaan ulkus kaki
diabetika.
Keikutsertaan Bapak/Ibu dalam penelitian ini adalah sukarela dan tidak
dipungut biaya apapun. Bila ada keterangan yang saya berikan masih belum jelas atau
masih ada hal-hal yang hendak ditanyakan, maka Bapak/Ibu dapat menghubungi saya
N a m a : dr. Suhartono
Alamat : SMF Penyakit Dalam RSU Dr.Pirngadi Kota Medan
