GAMBARAN DEMOGRAFI DAN PROFIL LIPID PASIEN
PENYAKIT PERLEMAKAN HATI NON-ALKOHOLIK
DENGAN RIWAYAT DISLIPIDEMIA DI RSUP FATMAWATI
PADA TAHUN 2013-2014
Laporan penelitian ini ditulis sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar SARJANA KEDOKTERAN
Oleh:
Hylman Mahendra
1111103000022
PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS ISLAM NEGERI SYARIF HIDAYATULLAH
JAKARTA
Kata Pengantar
Dengan menyebut nama Allah SWT yang Maha Pengasih lagi Maha Penyayang. Puji dan syukur peneliti panjatkan kepada Allah SWT atas rahmat dan nikmat yang telah dilimpahkan sehingga peneliti dapat meraih banyak pelajaran dalam menyelesaikan penelitian ini. Peneliti menyadari bahwa kemudahan dalam penyusunan laporan penelitian ini tidak lain berkat bantuan serta dorongan dari berbagai pihak. Oleh karena itu, peneliti mengucapkan terima kasih kepada:
1. DR. Arif Sumantri, S.K.M, M. Kes, selaku Dekan FKIK UIN Syarif Hidayatullah Jakarta.
2. dr. Achmad Zaki, M. Epid, SpOT, dan drg. Laifa Annisa Hendarmin, Ph.D, selaku kaprodi dan sekprodi PSPD FKIK UIN Syarif Hidayatullah Jakarta
3. dr. Femmy Nurul Akbar, SpPD-KGEH, dr. D. A. Woro Setyaningrum, M.Biomed, dan dr. Edi Mulyana, SpPD-KGEH selaku Pembimbing 1 Pembimbing 2, dan Pembimbing 3 yang telah memberikan banyak dukungan, motivasi, semangat, masukan, dan nasihat serta telah mencurahkan banyak waktu, pikiran, dan segenap tenaga untuk membimbing saya hingga mampu menyelesaikan penelitian ini tepat pada waktunya.
4. dr. Endang Poedjiningsih, M. Epid yang telah bersedia hadir untuk memberi masukan dan nasihat dalam presentasi proposal penelitian saya di RSUP Fatmawati.
5. dr. Flori Ratna Sari, Ph.D selaku penanggungjawab Modul Riset yang selalu mengingatkan dan memotivasi peneliti untuk segera menyelesaikan penelitian.
7. dr. Zainal Adhim, SpTHT-KL, Ph.D selaku Ketua Diklit RSUP Fatmawati Jakarta yang telah memberikan izin untuk pengambilan data, dr. Endang Poedjiningsih, M. Epid selaku Ketua Komisi Etik RSUP Fatmawati Jakarta yang telah memberi bimbingan dan arahan dalam memahami metodologi penelitian, serta drg. Danik Hariyani, SpKG selaku pegawai Diklit RSUP Fatmawati Jakarta yang telah membantu proses perizinan pengambilan data di IRMIK RSUP Fatmawati Jakarta.
8. Ibu Adiany Biring dan Ibu Dewi selaku pegawai IRMIK RSUP Fatmawati Jakarta yang sangat sabar dalam membantu peneliti dalam mengumpulkan data rekam medis yang dibutuhkan.
9. Teman-teman kelompok riset, Noor Shabrina dan Nadya Magfira. Yang selalu mendorong saya untuk mengerjakan skripsi disaat tidak ingin mengerjakan skripsi dengan cara melihat semangat kalian yang tidak ada putusnya dan selalu lebih dulu menyelesaikan revisi ataupun tugas dari pembimbing.
10.Teman-teman saya yang tidak bisa disebutkan satu persatu. Terima kasih atas canda tawa dan motivasinya untuk bersama-sama mengerjakan penelitian dan menyelesaikan pendidikan preklinik .
Peneliti menyadari sepenuhnya bahwa tidak ada manusia yang sempurna. Oleh karena itu, kritik, saran, serta masukan dari berbagai pihak sangat peneliti harapkan terkait laporan penelitian ini. Terlepas dari itu, peneliti berharap semoga penelitian ini tetap dapat memberikan sumbangsih bagi kemajuan ilmu pengetahuan.
Semoga Allah SWT berkenan menghitung usaha serta jerih payah ini sebagai bentuk jihad di jalan-Nya. Amin.
Ciputat, 21 September 2015
Abstrak
Hylman Mahendra. Program Studi Pendidikan Dokter. Gambaran Demografi dan Profil Lipid Pasien Penyakit Perlemakan Hati Non-Alkoholik dengan Riwayat Dislipidemia di RSUP Fatmawati pada Tahun 2013-2014.
Latar Belakang: Penyakit Perlemakan Hati Non-Alkoholik menjadi penyakit hati kronik yang selama dua dekade terakhir mengalami peningkatan kejadian di Negara Asia-Pasifik termasuk Indonesia. Di Asia, kejadian dislipidemia banyak meningkat akibat perubahan gaya hidup seperti pola makan, diet yang buruk, transisi demografi, dan aktivitas harian yang rendah. Pola distribusi lipid yang abnormal terutama TG dan kolesterol-HDL dapat menyebabkan akumulasi lipid di hepar dan pada akhirnya akan menyebabkan perlemakan hati. Tujuan:
mengetahui gambaran penyakit perlemakan hati non-alkoholik dengan faktor resiko dislipidemia Metode: penelitian observasional dengan pendekatan deskriptif cross sectional. Hasil: Gambaran kejadian PPHNA dengan dislipidemia di RSUP Fatmawati tahun 2013-2014 adalah 67.14% dengan kelainan profil lipid HDL 62.8%, TG 53.5%, LDL 37.2%, dan kolesterol total 34.9%. dengan gambaran karakteristik demografi usia tertinggi pada kelompok >47-57 tahun 39.5%, jenis kelamin yang terbanyak adalah perempuan 62.8%, tidak bekerja 44.2%. dan tingkat pendidikan tertinggi adalah SMA (41.9%), dan perguruan tinggi (37.2%).
Kata Kunci: PPHNA, Penyakit Perlemakan Hati Non-Alkoholik, Dislipidemia, PPHNA dengan Dislipidemia
Abstract
Hylman Mahendra. Faculty of Medicine. Appearance of Demographic and Lipid Profile Patient of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease with Dyslipidemia at Fatmawati General Hospital in the Year 2013-2014.
Background: Non-Alcoholic Fatty Liver Disease became a chronic hepar disease that increasedover past 2 decades in Asia-Pacific Countries including Indonesia. In Asia, the prevalence of dyslipidemia is increasing because of lifestyle changing such as eating behavior, bad diets, demographic transition, and low daily activities. The abnormality of lipid distribution especially TG and HDL-cholesterol can accumulate lipid in hepar, and causing fatty liver Aim: Knowing how is the appearance of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Patient with Dyslipidemia Risk Factor Method: Observational and descriptive cross-sectional study. Result: Incident appearance of NAFLD with dyslipidemia at Fatmawati General Hospital 2013-2014 is 67.14%. Abnormality of lipid profile HDL 62.8%, TG 53.5%, LDL 37.2%, and total CHL 34.9%. Demographic characteristic appearance, >47-57 yo group age have the highest percentage 39.5%. Women are the most distributed gender 62.8%. subject who don’t have occupation is 44.2%. Most prevalence education level is highschool graduated 41.9% and college 37.2%.
DAFTAR ISI
LEMBAR PERNYATAAN ... ii
LEMBAR PERSETUJUAN PEMBIMBING ... iii
LEMBAR PENGESAHAN ... iv
1.4.1. Bagi FKIK UIN Syarif Hidayatullah Jakarta ... 3
1.4.2. Bagi Peneliti ... 3
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 4
2.1. Perlemakan Hati Non Alkoholik ... 4
2.1.1. Desfinisi dan Klasifikasi ... 4
2.1.1.1. Definisi ... 4
2.1.1.2. Klasifikasi dan Etiologi ... 5
2.1.2. Epidemiologi dan Faktor Resiko ... 6
2.1.2.1. Epidemiologi ... 6
2.1.2.2. Faktor Resiko ... 8
2.1.3. Patogenesis ... 9
2.1.4. Manifestasi Klinis dan Perjalanan Penyakit ... 18
2.1.4.2. Perjalanan Penyakit ... 20
2.1.5. Diagnosis ... 22
2.1.5.1. Anamnesis ... 22
2.1.5.2. Laboratorium ... 23
2.1.5.3. Radiologi ... 24
2.1.5.4. Biopsi Hati ... 24
2.1.5.5. Strategi Diagnosa PPHNA ... 27
2.1.6. Tatalaksana ... 28
2.1.6.1. Intervensi Gaya Hidup Pasien ... 28
2.1.6.2. Obat ... 29
2.1.7. Prognosis dan Komplikasi ... 30
2.2. Dislipidemia ... 31
2.2.1. Lipid dan Metabolisme Lipoprotein... 31
2.2.1.1. Lipid ... 31
2.2.1.2. Metabolisme Lipoprotein ... 32
2.2.2. Definisi, Klasifikasi, dan Etiologi Dislipidemia ... 35
2.2.2.1. Definisi Dislipidemia ... 35
2.2.2.2. Klasifikasi dan Etiologi Dislipidemia ... 35
2.2.3. Epidemiologi ... 36
2.2.4. Patogenesis ... 37
2.2.4.1. Resistensi Insulin dan Metabolisme VLDL ... 37
2.2.4.2. Resistensi Insulin dan Metabolisme LDL ... 38
2.2.4.3. Resistensi Insulin dan Metabolisme HDL ... 38
2.2.5. Kriteria Dislipidemia ... 40
2.2.6. Tatalaksana ... 40
2.2.6.1. Intervensi Gaya Hidup ... 41
2.2.6.2. Obat ... 42
2.2.7. Hubungan Dislipidemia dengan PPHNA ... 42
2.3.Kerangka Teori... 44
BAB III METODOLOGI PENELITIAN... 46
3.1. Desain Penelitian ... 46
3.2. Lokasi dan Waktu Penelitian ... 46
3.3. Populasi dan Sampel ... 46
3.3.1. Populasi Target ... 46
3.3.2. Populasi Terjangkau ... 46
3.3.3. Teknik Pemilihan Sampel ... 46
3.3.4. Kriteria Inklusi dan Ekslusi Subjek Penelitian ... 47
3.4.Cara Kerja Penelitian ... 48
3.4.1. Alur Kerja... 48
3.5. Managemen Data ... 48
3.5.1. Pengolahan Data ... 48
3.5.2. Analisis Data ... 49
3.6. Definisi Operasional ... 49
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN . ... 52
4.1. Gambaran Pasien Penyakit Perlemakan Hati Non-Alkoholik dengan Faktor Resiko Dislipidemia di RSUP Fatmawati Tahun 2013-2014 ... 52
4.2. Gambaran Profil Lipid Subjek Penelitian ... 53
4.3. Gambaran Karakteristik Demografi Subjek Penelitian ... 54
4.3.1. Gambaran Usia dan Jenis Kelamin Subjek Penelitian ... 55
4.3.2. Gambaran Riwayat Pekerjaan Subjek Penelitian ... 57
4.3.3. Gambaran Tingkat Pendidikan Subjek Penelitian ... 58
4.3. Keterbatasan Penelitian ... 59
BAB V SIMPULAN DAN SARAN ... 60
5.1. Simpulan ... 60
5.2. Saran ... 60
DAFTAR PUSTAKA ... 61
Daftar Tabel
Tabel 2.1. Etiologi perlemakan hati berdasarkan morfologi vakuola ... 5
Tabel 2.2. Prevalensi PPHNA dan Steatohepatitis nonalkoholik di berbagai negara ... 6
Tabel 2.3. Perkiraan prevalensi PPHNA dan SHNA, yang bervariasi ... 7
Tabel 2.4. Prevalensi PPHNA pada orang Asia non-obese ... 7
Tabel 2.5. Proporsi subjek orang Asia non-obese pada laporan kasus PPHNA ... 7
Tabel 2.6. Faktor resiko dan kondisi penyerta PPHNA ... 8
Tabel 2.7. Faktor resiko PPHNA ... 9
Tabel 2.8. Skor penilaian aktivitas PPHNA (NAS) dan staging fibrosis ... 25
Tabel 2.9. Perbandingan teknik diagnosis pasien PPHNA ... 26
Tabel 2.10. Survival rate pasien PPHNA... 30
Tabel 2.11. Jenis apolipoprotein yang menyusun lipoprotein... 31
Tabel 2.12. Etiologi dislipidemi sekunder ... 36
Tabel 2.13. Prevalensi dislipidemia pada suku Minangkabau, Sunda, Jawa, dan Bugis berdasarkan jenis kelamin ... 37
Tabel 2.14. Klasifikasi profil lipid berdasarkan ATP III National Cholesterol Educatio Program (NCEP) ... 40
Tabel 2.15. Golongan, Jenis, Efek samping, dan kontraindikasi obat dislipidemi diambil ... 42
Tabel 4.1. Gambaran Profil Lipid Pasien Penyakit Perlemakan Hati Non-Alkoholik dengan Faktor Resiko Dislipidemia di RSUP Fatmawati Tahun 2013-2014 ... 53
Tabel 4.2. Gambaran Pasien Penyakit Perlemakan Hati Non-Alkoholik dengan Faktor Resiko Dislipidemia di RSUP Fatmawati Tahun 2013-2014 Berdasarkan Kelompok Umur ... 55
2013-2014 Berdasarkan Riwayat Pekerjaan ... 57 Tabel 4.5. Gambaran Pasien Penyakit Perlemakan Hati Non-Alkoholik dengan Faktor Resiko Dislipidemia di RSUP Fatmawati Tahun
2013-2014 Berdasarkan Tingkat Pendidikan ... 58
Daftar Gambar
Gambar 2.1. Metabolisme lipid di hati ... 11 Gambar 2.2. Proses terakumulasinya trigliserida di hati... 12 Gambar 2.3. Rasio asam lemak monounsaturated dan asam lemak
tersaturasi ... 15 Gambar 2.4. Asam lemak tersaturasi akan mengaktivasi beberapa jalur
apoptosis ... 15 Gambar 2.5. Proses pathogenesis PPHNA modifikasi “The two hit theory” 18 Gambar 2.6. Metabolisme endogen dan eksogen lipid di tubuh ... 33 Gambar 2.7. Metabolisme endogen dan eksogen lipid di tubuh ... 34 Gambar 2.8. Pengaruh resistensi insulin terhadap metabolisme lipoprotein serum (HDL, LDL, Trigliserida) ... 39 Gambar 2.9. Hubungan antara resistensi insulin dengan peningkatan kadar asam lemak ... 43
Daftar Diagram
Diagram 2.1. Gambaran perjalanan penyakit penderita PPHNA ... 20 Diagram 2.2. Penderita PPHNA yang berkembang menjadi sirosis
sampai kematian karena penyakit hati ... 21 Diagram 2.3. Algoritma diagnosis PPHNA diadopsi dari Nurman et al dan Rafiq et al ... 27
Daftar Lampiran
Daftar Istilah
ALT : Alanine Aminotransferase Apo : Apo Lipoprotein
AST : Aspartate Aminotransferase ATP III : Adult Treatment Panel III CHL : Kolesterol
CT Scan : Commuted Tomography Scan DM : Diabetes Melitus
DNL : De Novo Lipogenesiss FFA : Free Fatty Acid GDP : Gula Darah Puasa
GD2PP : Gula darah 2 Jam Post Prandial HDL : High Density Lipoprotein IL : Interleukin
IMT : Indeks Massa Tubuh LDL : Low Density Lipoprotein LPL : Lipoproteinase
MRI : Magnetic Resonance Imaging NAFLD : Non-Alcoholic Fatty Liver Disease NASH : Non-Alcoholic Steatohepatitis
NHANES : National Health and Nutrition Examination Survey NCEP : National Cholesterol Educatio Program
PPHNA : Penyakit Perlemakan Hati Non-Alkoholik SHNA : Steatohepatitis Non-Alkoholik
TG : Trigliserida
TNF-α : Tumor Necrosis Factor Alpha USG : Ultrasonografi
Bab 1 Pendahuluan 1.1. Latar Belakang
Penyakit perlemakan hati non-alkoholik (PPHNA) atau Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), merupakan penyakit gangguan hati dimana trigliserida terakumulasi di dalam hepatosit (lebih dari 5% keseluruhan hepatosit), dengan gambaran spektrum makro atau mikrovesikular, fibrosis, hingga sirosis hati, serta PPHNA tidak memiliki hubungan dengan konsumsi alkohol.1,2,3,4 Perlemakan hati sering dikaitkan dengan sindroma metabolik seperti diantaranya, dislipidemia, diabetes melitus, obesitas, dan hipertensi.1,5 Resistensi insulin adalah dasar kelainan dari sindroma metabolik.6 Akibat dari resistensi insulin salah satunya bisa berupa perubahan profil lipid dalam darah, kadar lipid abnormal terutama kadar trigliserida yang tinggi dan kadar HDL yang rendah dapat memicu terjadinya penumpukan lipid di hepatosit, dan pada akhirnya akan menyebabkan penyakit perlemakan hati non-alkoholik. Lipid yang terakumulasi dapat menyebabkan oksidasi dijaringan hati sehingga hati akan mengalami proses inflamasi secara progresif, dan menyebabkan edema hepatosit hingga terjadi nekrosis hepatosit.7
yang di perdesaan, untuk proporsi hipertrigliseridemia juga dibagi menjadi 2 kelompok yaitu borderline tinggi, dan tinggi-sangat tinggi, keduanya memiliki gambaran secara umum di Indonesia mencapai 13% dan 11,9%, sedangkan proporsi kolesterol-HDL rendah di Indonesia mencapai 22.9% berkebalikan dengan kelainan lipid yang lain orang yang tinggal di perdesaan memiliki proporsi lebih banyak dibandingkan dengan orang yang tinggal diperkotaan.10
Angka kejadian PPHNA di Negara barat sangat tinggi. PPHNA menjadi penyakit kronik hati nomor satu jika dibandingkan dengan penyakit kronik hati lainnya akibat virus dan alkohol.1 Angulo P dkk, (2002) menyatakan jika PPHNA mempengaruhi 10 sampai 24% populasi secara umum di berbagai Negara.Begitu pula di regional asia-pasifik akibat pengaruh gaya hidup modern yang mana prevalensinya meningkat selama lebih dari dua dekade.5 Kejadian PPHNA dengan dislipidemia salah satu yang tersering, terutama TG dan kolesterol-HDL. Pada penelitian Gabriela yang dilakukan di RSUP dr Kariadi Semarang didapatkan prevalensi PPHNA dengan dislipidemia adalah 80.6% dengan hipertrigliseridemia 91.7% dan HDL rendah 69.4%.11 Menurut Hasan dkk, yang melakukan riset di daerah sekitar Jakarta mengatakan bahwa prevalensi PPHNA adalah 30,6% dan paling tinggi pada usia pertengahan yaitu 37,2%.10 Prevalensi PPHNA di Indonesia belum dapat dipastikan, disebabkan karena gold standard dari diagnosisnya yaitu biopsi hati tidak mudah untuk dikerjakan.12 Di Indonesia angka pasti kejadian PPHNA belum dapat ditentukan karena masih rendahnya penelitian yang membahas mengenai PPHNA maka dari itu tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui bagaimana gambaran penyakit perlemakan hati non-alkoholik dengan faktor risiko dislipidemia di RSUP Fatmawati pada periode tahun 2013-2014.
1.2. Rumusan Masalah
1.3. Tujuan Penelitian 1.3.1. Tujuan Umum
Mengetahui gambaran penyakit perlemakan hati non-alkoholik dengan riwayat dislipidemia di Rumah Sakit Umum Pusat Fatmawati pada tahun 2013-2014.
1.3.1. Tujuan Khusus
Mengetahui gambaran profil lipid, dan demografis berupa jenis kelamin, usia, riwayat pekerjaan, dan tingkat pendidikan pasien penyakit perlemakan hati non-alkoholik dengan riwayat dislipidemia pada tahun 2013-2014 di Rumah Sakit Umum Pusat Fatmawati.
1.4. Manfaat Penelitian
1.4.1. Bagi FKIK UIN Syarif Hidayatullah Jakarta :
Menambah referensi ilmiah untuk perpustakaan Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan UIN Syarif Hidayatullah Jakarta, mengenai gambaran penyakit perlemakan hati non-alkoholik tahun 2014 terutama pada pasien dengan dislipidemia.
1.4.2. Bagi peneliti
1.4.2.1. Sebagai syarat untuk menyelesaikan progam sarjana kedokteran dan sebagai syarat untuk masuk ke jenjang klinik.
1.4.2.2. Menambah pengetahuan mengenai penyakit perlemakan hati non-alkholik serta gambarannya di RSUP Fatmawati.
1.4.3. Bagi RSUP Fatmawati
Bab 2 Tinjauan Pustaka 2.1. Penyakit Perlemakan Hati Non-Alkoholik
2.1.1. Definisi dan Klasifikasi 2.1.1.2. Definisi
Penyakit perlemakan hati non-alkoholik (PPHNA) atau Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), merupakan kelainan hati dimana lipid terutama trigliserida terakumulasi di dalam hepatosit (lebih dari 5% keseluruhan hepatosit), dengan spektrum makro atau mikrovesikular, fibrosis, hingga sirosis hati, tanpa ada hubungan dengan konsumsi alkohol ataupun penggunaan obat-obatan steatogenic maupun kelainan yang diturunkan.1,2,3,4 Kelainan yang mendasari terjadinya PPHNA adalah resistensi insulin, dan PPHNA sangat berkaitan erat dengan obesitas, dan sindroma metabolik seperti diantaranya, dislipidemia, diabetes mellitus tipe 2, dan hipertensi.1,5,12
2.1.1.3. Klasifikasi dan Etiologi
Berdasarkan gambaran histologisnya perlemakan hati dibagi menjadi 2 jenis makrovesikuler dan mikrovesikuler. Walaupun pembagian secara morfologi ini kurang jelas tujuannya.14
a. Makrovesikuler
Tipe yang paling sering dijumpai pada perlemakan hati, pada penderita perlemakan hati karena alkohol, DM, obesitas, dan pemberian nutrisi parenteral jangka panjang. Pada pewarnaan histologis terlihat gambaran sel hepatosit yang besar, bervakuola dengan inti terdorong ketepian sel.14 b. Mikrovesikuler
Jarang dijumpai pada perlemakan hati, gambaran histologisnya terlihat banyak vakuola-vakuola kecil.14
Tabel 2.1. etiologi perlemakan hati berdasarkan morfologi vakuola
diambil dari Principles of Internal Medicine 16th. International
2.1.2. Epidemiologi dan Faktor Risiko
2.1.2.1. Epidemiologi
Dalam 5 tahun terakhir penelitian tentang kejadian
perlemakan hati sudah banyak dilakukan dan terutama penyakit perlemakan hati non-alkoholik, penelitian dilakukan dengan berbagai macam metode dan target populasi.15
Tabel 2.2. prevalensi PPHNA dan Steatohepatitis non-alkoholik di berbagai
negara dengan metode dan target populasi berbeda-beda.15
Dari tabel diatas yang memiliki prevalensi tertinggi dalam kejadian PPHNA adalah Amerika Serikat yaitu sekitar 51%, tetapi masih bersifat umum dan mencakup penyakit perlemakan hati alkoholik dan non-alkoholik.15 Penelitian di swedia yang dilakukan dengan hasil otopsi dari korban kecelakaan dan populasi general secara random mencapai 24%.15 Kemudian ada penelitian yang dilakukan di Italia bagian Utara, Jepang dan Saudi Arabia dilakukan pada orang non-obese di populasi general dengan
metode diagnosis ultrasonografi dan commuted tomography,
Tabel 2.3. perkiraan prevalensi PPHNA dan SHNA, yang bervariasi karena
perbedaan metode, populasi target, metode diagnosis serta definisi diambil dari
world gastroenterology organisation global guidelines.1
Prevalensi PPHNA di populasi general pada daerah industrial Amerika Utara dan negara Eropa mencapai 45%.5 Regional Asia-Pasifik setidaknya 10% dan pada beberapa region kemungkinan sepertiga populasi dapat terpengaruh.
Tabel 2.4. prevalensi PPHNA pada orang Asia non-obese.5
Tabel 2.5. Proporsi subjek orang Asia non-obese pada laporan kasus
Di Indonesia prevalensi mengenai PPHNA belum jelas karena sedikitnya penelitian tentang PPHNA. Dilaporkan oleh Lesmana terdapat 17 pasien SHNA dan rata-rata usia 42 tahun.7 Berdasarkan penelitian oleh Hasan dkk, yang melakukan riset di daerah sekitar Jakarta mengatakan bahwa prevalensi PPHNA adalah 30,6% dan paling tinggi pada usia pertengahan yaitu 37,2%.10 Prevalensi PPHNA di Indonesia belum dapat dipastikan, disebabkan karena gold standard dari diagnosisnya yaitu biopsi hati tidak mudah untuk dikerjakan.12
2.1.2.2. Faktor Risiko
Populasi yang memiliki risiko rendah terkena PPHNA diantaranya1:
Usia muda
Sehat
Tidak obese
Rendah konsumsi alkohol
Faktor risiko yang paling sering berkaitan dengan PPHNA diantaranya1,4,5,13:
Resistensi Insulin
Dislipidemia terutama Hipertrigliserida dan rendahnya kadar HDL
Obesitas terutama pada obesitas central
DM tipe 2
Sindrom Metabolik
Genetik
Tabel 2.7. faktor risiko PPHNA 4
2.1.3. Patogenesis
Akumulasi lipid intrahepatik berhubungan dengan akumulasi lipid di adiposit perlemakan hati seperti yang sudah dijelaskan tidak dapat dijelaskan secara tuntas hanya oleh obesitas saja. Banyak faktor lain yang mempengaruhi, yaitu kondisi kelainan metabolik seperti diantaranya resistensi insulin, obesitas, penderita PPHNA sering mengalami dislipidemia dan peningkatan tekanan darah. Selain faktor intrinsik faktor pola makan juga dapat mempengaruhi akumulasi lipid intrahepatik.16
a. Faktor risiko genetik
Diduga PPHNA ada kaitannya dengan kelainan
genetic, yaitu terdapatnya alel rs738409 dari patatin-like
phospholidase domain-containing protein 3 (PNPLA3).
Tetapi pengaruh dari PNPLA3 terhadap proses metabolisme
lipid masih belum diketahui dengan jelas, namun jelas bahwa
protein ini berpengaruh terhadap deposit lemak ektopik.16
b. Faktor risiko metabolik
Pada pasien dengan obesitas dan PPHNA terbukti
memiliki resistensi insulin yang tinggi pada hati dan otot
rangka dibandingkan dengan orang obese yang tidak
menderita PPHNA. Perubahan konsentrasi adipositokin yang
berasal dari jaringan adiposity visceral, termasuk peningkatan
konsentrasi leptin, resistin, TNF, dan IL-6, dan penurunan
konsentrasi adiponektin juga berkaitan dengan PPHNA dan
resistensi insulin. Kondisi hiperglikemi juga dapat memicu
terjadinya PPHNA.16 c. Faktor risiko diet
Makanan dapat berpengaruh terhadap proses terjadinya
akumulasi lipid intrahepatik. Terutama trans-unsaturated fats,
sebaliknya mono-unsaturated lipids contohnya asam lemak
oleat, asam lemak linoleat, atau asam lemak n-3 justru
mengurangi akumulasi lipid intrahepatik dan memperbaiki
kadar trigliserida serum.Selain lemak, konsumsi karbohidrat
atau monosakarida seperti fruktosa yang digunakan sebagai
pemanis di minuman berlebih dapat memicu pembentukan
The Two Hit Theory of NAFLD
Gambar 2.1. metabolisme lipid di hati diambil dari Jung Sub Lim et. Al16
Jalur metabolisme lipid di hati, terdapat 3 jalur dalam produksi lipid intrahepatik (input):
a. Import lipoprotein trigliserida via reseptor LDL. b. Lipolisis, hasil dari pemecahan adiposit menjadi
asam lemak bebas yang akan diimport menuju hati. c. Dan dari proses de novo lipogenesis dengan bahan
dasar karbohidrat.
Dan terdapat 2 jalur pembersihan lipid agar tidak terakumulasi di hati (output):
a. Beta-oksidasi komplit dari lipid intrahepatic, yang akan menghasilkan karbondioksida. Dan atau Beta-oksidasi sebagian yang akan menghasilkan keton. b. Dan ekspor lipid dengan mengkonjugasikan lipid
intrahepatic dengan apolipoprotein dalam bentuk VLDL.
bahkan keduanya. Pada fase ini biasanya bersifat reversible dan belum menyebabkan kerusakan hati yang permanen.16 The second hit terjadi pada 5% penderita steatosis yang berlanjut ke tahap inflamasi yang diduga disebakan karena peran stress oksidatif, peroksidasi lipid, dan aktivitas sitokin. Yang menyebabkan pembengkakan, degenerasi sel hati dan fibrosis perisinusoid, berujung pada apoptosis dan kematian sel hati serta scarring dan progresi menjadi SHNA. Progresi menjadi sirosis setelah terjadinya proses inflamasi hanya membutuhkan waktu beberapa tahun.16
I. The First Hit : Steatosis Hati
Deposit lemak di hati terjadi jika rasio antara influks dan proses pembersihan lemak dengan katabolisme atau dengan lipoprotein dihati tidak seimbang.16 Dengan menggunakan metode multiple-stable-isotope Donnelly et al. membuktikan kurang lebih 60% trigliserida di hati berasal dari asam lemak bebas hasil lipolisis jaringan adipose, 26%-nya dari de novo lipogenesis, dan 15%-nya dari diet sehari-hari.17 Di bawah ini adalah 5 mekanisme yang mempengaruhi proses influks dan pembersihan lipid yang dapat menyebabkan steatosis hati.
1. Peningkatan konsumsi lemak
Peran dari diet lemak yang berlebihan masih menjadi kontroversi. Pada beberapa tikus percobaan didapatkan hasil yang inconclusive karena tidak semua tikus yang diberkan konsumsi tinggi lemak didapatkan akumulasi lemak intrahepatik.16 Sedangkan pada manusia konsumsi dari lemak mempengaruhi akumulasi lemak di hati.16
2. Peningkatan influks asam lemak bebas
Asam lemak bebas akan bersirkulasi dari hasil lipolisis jaringan adiposa subkutan ataupun viseral, dapat mempengaruhi proses deposit lemak di hati. Overekspresi sitokin di jaringan adipose dapat menimbulkan resistensi insulin di hati dan di jaringan adipose, sebagian dengan fosforilasi protein serine dari insulin receptors substrate 1 (IRS-1) 16
3. Peningkatan de novo lipogenesis
Diet tinggi karbohidrat lebih sering memicu lipogenesis de novo dibandingkan dengan diet tinggi lemak. Dari hasil studi isotope pada pasien obese dan steatosis dibuktikan bahwa 26,1% lemak yang terdeposit berasal dari lipogenesis de novo.16 Resistensi insulin meningkatkan regulasi dari faktor sterol regulatory element binding protein-1c (SREBP-1c) yang merupakan kunci dalam proses DNL.17
4. Insufisiensi beta oksidasi asam lemak di hati
Asam lemak rantai panjang dapat dimetabolisme dihati dengan melalui jalur beta oksdasi.16 Hiperinsulinemia yang disertai dengan resistensi, dapat menghambat jalannya beta oksidasi dari asam lemak bebas dan hal ini dapat menurunkan proses pembersihan lemak yang ada di hati dan memicu proses akumulasi lemak didalam hati.16,17
5. Insufisiensi ekspor trigliserida
II. The Second Hit : Proses Inflamasi (Steatohepatitis)
Second hit adalah tahapan yang menyebabkan perkembangan PPHNA menjadi SHNA.18 Akumulasi trigliserida merupakan suatu mekanisme protektif terhadap lipotoksisitas yang disebabkan oleh asam lemak bebas. Asam lemak bebas merupakan mediator penting dalam proses lipotoksisitas melalui reseptor kematian (Death receptors), the mitochondrial-lysosomal pathway, dan stress retikulum endoplasma.19
Gambar 2.3. rasio asam lemak monounsaturateddan asam lemak tersaturasi
mempengaruhi fungsi SCD1 yang merupakan pusat dari proses adaptasi yang
menyebabkan penyakit yang benigna atau berlanjut ke tahapan apoptosis dan
kerusakan hati serta inflamasi progresif yang berujung ke fibrosis.19
Gambar 2.4. Asam lemak
tersaturasi akan mengaktivasi
beberapa jalur apoptosis, salah
satunya dengan aktivasi sitokin
proinflamasi via TLR4,
peningkatan jumlah death reseptor
(Fas dan TRAIL receptor 5
[DR5]), permeabilitas terhada
lisosom, stress RE, ceramide,
kolesterol bebas yang
menyebabkan disfungsi
A. INFLAMASI
Peningkatan penyimpanan lemak di sel hati akan meningkatkan kerentanan sel terhadap noxae (contohnya: defisiensi oksigen, endotoksin, obat-obatan, bahan kimia, besi dan metabolit biotoksin). Pada tahap ini terjadi peningkatan mobilisasi asam lemak bebas dari jaringan adiposa dan ditranspor menuju ke sel hati, hal ini menyebabkan peningkatan masif radikal bebas karena stress oksidatif dengan peroksidasi lipid dan menginduksi sitokin sitokin seperti TNF alfa, TGF beta, IL-6, IL-8, NF-κB peningkatan kadar sitokin tersebut berkorelasi dengan risiko terjadinya inflamasi dan fibrosis hati.17,18 Sitokin dapat berpengaruh terhadap proses perubahan histologis SHNA termasuk proses kemotaksis, apoptosis sel, pembentukan badan Mallory, dan aktivasi sel stelata serta meningakatkan kemungkinan karsinogenesis.17
Adipokin
Jaringan adiposa selain sebagai cadangan energi tubuh juga menghasilkan beberapa hormon seperti leptin dan adiponektin. Pada pasien PPHNA terdapat peningkatan kadar leptin yang disebabkan karena adanya resistensi leptin, peningkatan leptin berpengaruh pada promosi proses inflamasi dan fibrogenesis. Sebaliknya adiponektin justru memiliki efek antiinflamatorik dan meningkatkan sensitivitas insulin pada tubuh. Pada pasien PPHNA adiponektin berkebalikan dengan porsi lipid yang ada di tubuh dan menurun pada pasien dengan PPHNA, efek dari mediator proinflamasi seperti TNF alfa dapat menekan produksi dari adiponektin itu sendiri.17
Stres oksidatif dan disfungsi mitokondria
proses beta oksidasi hal ini dapat meningkatkan ROS (reactive oxygen species). ROS akan meninduksi proses inflamasi dan merusak struktur dan aktivitas rantai respirasi mitokondria.17
Stres retikulum endoplasma dan pertumbuhan bakteri
yang berlebihan
Stres pada reticulum endoplasma bisa disebabkan oleh stres biologik termasuk hiperinsulinemia dan hiperlipidemia, hal ini bisa menginduksi berbagai jalur yang menyebabkan resistensi insulin, inflamasi, apoptosis dan disfungsi mitokondria.17
Pertumbuhan bakteri di usus mempengaruhi proses inflamasi di hati, bakteri memproduksi etanol dan lipopolisakarida bakteri kedua hal ini dapat memicu produksi TNF alfa di sel kupfer dan menginduksi inflamasi di hati. Dibandingkan dengan kontrol penderita SHNA memiliki tingkat pertumbuhan bakteri yang lebih tinggi dan ditemukan adanya peningkatan permeabilitas usus.17 Hipotesis ini didukung dengan studi pemberian antibiotik dan probiotik dibuktikan dapat memperbaiki progresifita inflamasi pada uji hewan dan manusia.17 B. Fibrosis
Fibrosis merupakan perjalanan akhir dari kebanyakan penyakit hati kronik termasuk salah satunya adalah SHNA. Fibrosis tingkat lanjut dapat menyebabkan berbagai komplikasi diantaranya adalah kegagalan hati, hipertensi portal, dengan atau tanpa asites, perdarahan varises, dan adanya risiko untuk terjadinya karsinoma hepatoseluler.17
Gambar 2.5. proses pathogenesis PPHNA modifikasi “The two hit theory”
2.1.4. Manifestasi Klinis dan Perjalanan Penyakit 2.1.4.1. Manifestasi Klinis
hepar (e.g: ikterus dan stigmata) tidak muncul sampai pada tahap sirosis.12
2.1.4.2. Perjalanan penyakit
Diagram 2.1. Gambaran perjalanan penyakit penderita PPHNA 1,6,12,18
Penderita dengan perlemakan hati akan mengalami inflamasi yang progresif dan berulang, yang dapat menyebabkan terjadinya fibrosis dan sirosis.1,12 Saat PPHNA berkembang menjadi SHNA atau bahkan hingga sirosis akumulasi lemak akan berkurang bahkan sampai hilang.12 Tetapi tidak semua penderita PPHNA akan berkembang menjadi tahapan fibrosis dan sirosis, tetapi tidak diketahui mengapa penyebabnya,13 bahkan pada sebagian orang proses tersebut berhenti atau bahkan mengalami perbaikan.7,13 Sirosis kriptogenik sering dihubungkan dengan PPHNA, pasien dengan sirosis kriptogenik memiliki prevalensi kelainan metabolik sebagai faktor risikonya (DM tipe 2, obesitas,
sindroma metabolik).4 dan pasien PPHNA memiliki risiko untuk terkena karsinoma hepatoseluler, tetapi terbatas pada orang yang memiliki gambaran histologi fibrosis dan sirosis tingkat lanjut.4
Diagram 2.2. penderita PPHNA yang berkembang menjadi sirosis sampai kematian
karena penyakit hati13
Dahulu penyakit perlemakan hati dan steatohepatitis ini diduga sebagai suatu penyakit yang bersifat relatif benigna, tetapi setelah dibuktikan bahwa SHNA merupakan penyakit kronik hati yang paling sering berujung pada sirosis, karsinoma hepatoseluler dan kematian.13 Saat ini diperkirakan 2-3% orang dewasa di Amerika terkena SHNA, dan sekitar 20% darinya berkembang menjadi sirosis hati, serta 30-40% nya menerima transplantasi hati atau meninggal karena komplikasi berkaitan dengan hati. Dan biasanya penyakit akhir hati oleh karena SHNA dapat berkaitan dengan penyakit vascular, diabetes berkomplikasi, obesitas masif.1
Sirosis SHNA
PPHN A
2.1.5. Diagnosis
Diagnosa PPHNA dapat ditegakkan dengan berbagai metode, baik metode invasif maupun non-invasif. Metode invasif yang dapat dilakukan adalah biopsi hati, ini merupakan baku emas dari diagnose PPHNA dan dapat membedakan serta menentukan derajat dari SHNA.21,22 Selain metode invasif metode non-invasif seperti anamnesis, riwayat pasien, harus diperhatikan saat menanyakan penggunaan obat, dan konsumsi alkohol, dengan adanya faktor risiko seperti dislipidemia, DM, obat-obatan, malnutrisi, obesitas dan lainnya hal ini sangat menunjang untuk kepentingan diagnosis.18,21,23 Hal lain yang harus diperhatikan dalam mendiagnosis PPHNA diantaranya1,4,18,21:
a. Adanya gambaran perlemakan hati pada pemeriksaan histologi dan radiologi (CT scan, MRI, USG).
b. Konsumsi alcohol yang tidak berlebihan, pria < 30 g/hari dan < 20 g/hari untuk wanita. Hal ini bertujuan untuk membedakan PHA dan PPHNA.
c. Penyebab perlemakan hati lain sudah dieliminasi.
d. Tidak ada penyakit penyerta lain yang menjadi penyebab dengan PPHNA tahap lebih lanjut ditemukan gejala seperti lelah, malaise, kembung, penurunan nafsu makan dan ketidaknyamanan pada regio kanan atas abdomen terutama saat berbaring kearah kanan dan pada posisi membungkuk.1,18
b. Kelainan Penyerta
Dislipidemia
Obesitas, terutama obesitas morbid (IMT > 35)
DM tipe 2
Sindroma metabolic
Riwayat apneu tidur obstruktif
Resistensi insulin
Peningkatan SGPT/SGOT kronis yang tidak jelas
penyebabnya
c. Riwayat alkohol dan pengobatan
Pasien yang mengalami keluhan diatas harus ditanyakan seberapa banyak konsumsi alkohol. Pasien dengan perlemakan hati yang diantaranya pria < 30 g/hari dan < 20 g/hari untuk wanita, maka pasien tersebut mengalami perlemakan hati tanpa ada kaitannya dengan alkohol. Hal ini untuk membedakannya antara PHA dan PPHNA.1,13
Riwayat meminum obat seperti amiodarone, coralgil, tamoxifen, perhexiline, kortikosteroid, methotrexate dan obat-obat steatogenik lainnya perlu untuk ditanyakan.1
2.1.5.2. Laboratorium
Pemeriksaan laboratorium pada pasien dengan PPHNA 80-90%-nya mengalami kenaikan yang patologis dan 10-20% sisanya normal. Dan biasanya hal ini terdeteksi saat medical check-up yang rutin dilakukan.1,18
Peningkatan SGOT/SGPT.
Rasio SGOT/SGPT < 1 jika lebih 2 menunjukkan kelainan
yang disebabkan oleh alkohol.
Peningkatan γ-GT
Uji seperti Bilirubin, alkalin fosfatase, elektrophoresis,
ferritin, leptin, thioredoxin, dan parameter lain dapat digunakan yang berhubungan dengan metabolisme lipid.
Galactose elimination capacity atau indocyanine green test dapat digunakan untuk memeriksa apabila adanya penurunan fungsi hati. Dan digunakan untuk mengontrol fungsinya dalam jangka panjang.
2.1.5.3. Radiologi
Pemeriksaan non-invasif lainnya yang sering digunakan untuk mendiagnosa PPHNA adalah USG, CT-Scan, dan MRI.12 USG paling sering digunakan dalam screening perlemakan hati.1 Pada pemeriksaan USG terdapat gambaran hiperecho yang meningkat karena adanya peningkatan jumlah air, dan lemak. Tetapi USG tidak dapat mendeteksi perlemakan yang kurang dari 10-20%.18 CT menggambarkan adanya penurunan densitas dengan penurunan korespondesi di unit Hounsfield. Hati yang mengalami perlemakan warnanya akan lebih gelap dibandingkan dengan limpa disebut juga sebagai grey liver.18
Ketiga pemeriksaan radiologi diatas dengan ditambah pemeriksaan darah, dapat mendiagnosa PPHNA pada pasien, tetapi tidak spesifik dan sensitif dalam membedakan PPHNA dan SHNA serta mendeteksi adanya fibrosis dan stadium dari fibrosis tersebut.21
2.1.5.4. Biopsi Hati
Dalam mendiagnosa hanya bentuk morfologi dari
kelainan organ yang dapat memberikan diagnosis definitif
tidak hanya pada perlemakan hati. Biopsi hati merupakan baku
error dimana hal ini dapat menyebabkan variasi dari hasil interpretasi yang diberikan oleh ahli patologi anatomi.12
Biopsi hati dilakukan pada pasien dengan risiko tinggi terkena steatohepatitis dan fibrosis berat.4 Salah satu orang dengan risiko tinggi adalah adanya sindroma metabolic, atau dapat digunakan skor fibrosis PPHNA untuk mengidentifikasinya.4
Formulasi NFS24:
NFS digunakan untuk mengidentifikasi orang dengan risiko tinggi terjadi fibrosis, dengan interpretasi sebagai berikut25:
a. NFS < -1,5 = risiko rendah
b. NFS >-1,5 - < 0,67 = risiko menengah c. NFS > 0,67 = risiko tinggi
skor >5 dengan steatosis dan pembengkakan hepatosis sudah didiagnosa sebagai NASH
tetapi dibawah itu juga tetap dikatakan NASH selama ada steatosis dan pembengkakan
hepatosit
2.1.5.5. Strategi Diagnosa PPHNA
Diagram 2.3. Algoritma diagnosis PPHNA diadopsi dari Nurman etal, dan
2.1.6. Tatalaksana
Manajemen pasien PPHNA adalah dengan menatalaksanai keadaan metabolik penyerta pasien, seperti dislipidemia, resistensi insulin, obesitas, dan DM tipe 2.4 PPHNA tidak memiliki terapi spesifik, prinsip penatalaksanaan PPHNA adalah dengan menurunkan faktor risiko, perbaikan fungsi hati dan penyebab yang mendasarinya yaitu resistensi insulin jika hal ini dapat dicapai biasanya penderita akan mengalami regresi komplit dari steatosis. Dalam mencapai target tersebut penderita dapat diberikan beberapa obat-obatan yang dapat membantu melepaskan lipid dari sel hati.12,18
2.1.6.1. Intervensi gaya hidup pasien
Banyak penelitian yang membuktikan, perubahan gaya hidup dapat menurunkan kadar aminotransferase dan menurunkan kadar steatosis. Penurunan berat badan dibuktikan oleh banyak penelitian dapat memperbaiki gambaran histologi pasien SHNA, dengan memperbaiki diet, kebiasaan pasien, dan meningkatkan aktivitas fisik selama 200 menit seminggu selama 48 minggu.4
o Diet: penurunan berat badan kurang lebih 5-10% merupakan target penderita, intake kalori yang dikonsumsi harus dikurangi 25% dari kebutuhan normal (disesuaikan umur, dan jenis kelamin), jenis makanan yang dimakan harus dirubah komponen makronutrien seperti fruktosa dan lemak jenuh harus dihindari serta mengonsumsi lebih banyak omega 3/omega 6.1
o Olahraga: program olahraga dengan aktivitas
menengah yang dilakukan tiga sampai empat kali seminggu disarankan untuk penderita.1
2.1.6.2. Obat
o Insulin sensitizing agents Metformin
Pemberian metformin kurang direkomendasikan karena tidak memberikan efek yang signifikan terhadap perlemakan hati.4
Thiazolidinediones
Pioglitazone bisa digunakan untuk menatalaksanai steatohepatitis, tetapi harus diperhatikan karena keamanan dan efektivitas angka panjang pioglitazobe pada pasien SHNA belum dipastikan.4 Peroxisome proliferators-activated receptor-a (PPAR-a) meningkatkan kerja insulin pada jaringan perifer dan hati. Dibandingkan dengan metformin PPAR-a dapat menurunkan lemak hati dan meningkatkan ambilan glukosa diperifer maupun di hati.12
o Statin
o Anti-oksidan
Pemberian vitamin E dengan dosis 800 IU/hari direkomendasikan, karena dapat memperbaiki gambaran histologi pasien non-diabetes.4
2.1.7. Prognosis dan Komplikasi
Pasien PPHNA tanpa terjadi fibrosis memiliki prognosis yang baik, karena perlemakan yang terjadi bisa kembali menjadi normal dengan diet dan perubahan gaya hidup pasien yang lebih baik, tetapi jaringan yang sudah fibrosis tidak akan kembali menjadi normal karena bersifat ireversibel.4,18
PPHNA dapat menyebabkan kerusakan yang berbahaya untuk hati, diantaranya18:
a. Menurunkan fungsi sel hati. Yang dapat menyebabkan kegagalan hati bahkan sampai dengan sirosis dan karsinoma hepatoseluler.
b. Perlemakan akan membuat sel rentan terhadap toksik dan menurunkan kemampuannya untuk beregenerasi.
c. Perlemakan hati akan merespon secara berlebihan pada proses inflamasi.
d. Perlemakan hati yang lebih lanjut dapat menyebabkan penyempitan pembuluh dara intrahepatik dan menurunkan aliran bilier serta gangguan hemodinamika yang akan berujung pada hipertensi portal.
e. Emboli lemak
f. Varices, Oedema kaki g. Penyakit kardiovaskular h. Sepsis
2.2. Dislipidemia
2.2.1. Lipid dan Metabolisme Lipoprotein 2.2.1.1. Lipid
Lipid dalam tubuh kita terdiri dari 3 jenis kolesterol, trigliserida (TG), dan fosfolipid, molekul lipid ditubuh kebanyakan adalah nonpolar sehingga bersifat hidrofobik, dan tidak larut dalam air. Sehinga membutuhkan transportasi untuk dapat berpindah tempat di dalam darah. Lipid harus dirubah ke dalam bentuk yang lebih larut air dengan berkombinasi menjadi satu dengan protein membentuk lipoprotein (HDL, Kilomikron, VLDL, IDL, LDL).27,28 Lipoprotein pada lapisan luar tersusun atas protein dalam konteks ini disebut apoprotein, fosfolipid, dan kolesterol sedangkan pada bagian dalam tersusun atas trigliserida dan molekul lipid lainnya.28 Apoprotein/apolipoprotein di bedakan berdasarkan huruf A, B, C,D, dan E, dan pada setiap lipoprotein memiliki kandungan apolipoprotein yang berbeda.6,28
Tabel 2.11. Jenis apolipoprotein yang menyusun lipoprotein diambil dari Principles
2.2.1.2. Metabolisme Lipoprotein
Dalam tubuh lipoprotein dimetabolisme dalam 3 jalur dua jalur pertama berlaku untuk kolesterol LDL dan Trigliserida yaitu jalur endogen dan eksogen, serta jalur terakhir khusus untuk kolesterol HDL adalah reverse cholesterol transport.6
A. Jalur Eksogen
Jalur ini memediasi semua lipid yang diabsorpsi tubuh melalui makanan yang dimakan sehari-hari ataupun hasil sekresi dari hati yang masuk kedalam lumen usus semua lipid ini disebut lipid eksogen.6,14 Lipid yang kita makan tidak dapat langsung diserap oleh mukosa usus karena molekulnya terlalu besar, karena itu dengan proses emulsifikasi oleh garam empedu dan kemudian dibentuk misel, setelahnya pankreas akan melepaskan enzim lipase untuk memecah lipid agar dapat diabsorpsi usus.14 Lipid eksogen terdiri dari 2 bentuk yaitu kolesterol dan trigliserida, kolesterol akan diabsorpsi dalam bentuk kolesterol sedangkan trigliserida akan dipecah menjadi asam lemak.6 Didalam enterosit kolesterol akan teresterifikasi menjadi kolesterol ester dan asam lemak tadi akan dirubah menjadi trigliserida kembali kemudian dengan dilapisi oleh apoB-48 akan membentuk kilomikron, yang selanjutnya akan dibawa oleh pembuluh limfe untuk disebarkan ke sistemik dan diproses oleh jaringan perifer terlebih dahulu sebelum dibawa ke hati.14
lebih tinggi dibandingkan dengan trigliserida kilomikron ini disebut chylomicron remnants. Oleh HDL kilomikron tersebut akan dikeluarkan dari sirkulasi dan kemudian akan dibawa kehati serta membutuhkan apoE.6,14
B. Jalur Endogen
Jalur endogen atau lebih tepatnya adalah menggambarkan fungsi hati untuk memetabolisme dan sekresi VLDL ke IDL dan LDL. Hati juga memiliki fungsi untuk memproduksi kolesterol dan trigliseridanya sendiri yang kemudian akan disekresikan ke sirkulasi dalam bentuk VLDL.6,14 Dalam pembuluh darah oleh enzim LPL trigliserida yang dikandungnya akan terhidrolisis yang kemudian akan berubah bentuk dari VLDL menjadi IDL dan selanjutnya akan dihidrolisis kembali dan menjadi bentuk akhirnya yaitu LDL. Selain disirkulasi hati memiliki enzim hepatic lipase (HL), yang dapat menghidrolisis kandungan trigliserida didalam lipoprotein serta mentransfer apolipoproteinnya ke lipoprotein lain terkecuali apoB-100. Kurang lebih 70% dari kolesterol serum pada setiap individu tersusun atas LDL.6,14
Gambar 2.6. Metabolisme endogen dan eksogen lipid di tubuh
C. Metabolisme HDL Reverse Cholesterol Transport
Kolesterol diproduksi seluruh sel yang memiliki inti, tetapi yang dapat memetabolisme dan mengeksresikannya secara efisien hanya sel hati.14 Sel di usus dan hati memproduksi nascent HDL, yang berfungsi untuk membawa seluruh kolesterol yang ada diperifer menuju sel hati dengan dimediasi proses reverse cholesterol transport, dan kemudian kolesterol akan di eksresi menjadi empedu. Mekanisme kerja HDL adalah saat ada kolesterol akan diesterifikasi oleh lecithin-cholesterol acyltransferase (LCAT). Kolesterol ester yang dikandung oleh HDL akan ditransfer ke lipoprotein yang mengandung apoB untuk menggantikan trigliserida yang dihidrolisis. Proses menyingkirkan kolesterol ester terdapat dua jalur direct dan indirect, yang pertama secara tidak langsung melalui endositosis yang di mediasi reseptor LDL kolesterol ester akan disingkirkan dari sirkulasi melalui hati, dan yang kedua secara langsung melalui reseptor scavenger kelas BI (SR-BI).14
Gambar 2.7. Metabolisme endogen dan eksogen lipid di tubuh diambil dari Principles of
2.2.2. Definisi, Klasifikasi, dan Etiologi Dislipidemia 2.2.2.1. Definisi Dislipidemia
Dislipidemia didefinisikan sebagai perubahan kadar profil lipid dalam darah, perubahan yang terjadi diantaranya adalah peningkatan kolesterol normal (hiperkolesterolemia), penurunan HDL, peningkatan kolesterol LDL dan peningkatan trigliserida (hipertrigliserida) saja atau dengan kombinasi.9,29
2.2.2.2. Klasifikasi dan Etiologi Dislipidemia
Dislipidemia dapat diklasifikasikan Berdasarkan etiologi dislipidemia terbagi menjadi 2 yaitu dislipidemia primer dan sekunder. Disebut primer karena tidak memiliki etiologi yang jelas dan atau karena kelainan genetik yang dimiliki oleh penderita.14
A. Dislipidemia primer
Banyak pasien dengan peningkatan profil lipid yang tidak bisa diketahui penyebabnya melalui pemeriksaan defek secara molekuler.14
Familial hypertriglyceridemia
Familial combined hyperlipidemia
Polygenic hypercholesterolemia
Defisiensi CETP
Defisiensi ApoA-I dan mutasi ApoA-I
Defisiensi LCAT
B. Dislipidemia sekunder
Estrogen
Glycogen Storage Diseases
Sindrom Cushing
Obat
Tabel 2.12. Etiologi dislipidemia sekunder diambil dari Principles of Internal Medicine Harrison’s.14
2.2.3. Epidemiologi
memiliki konsentrasi kolesterol total dan kolesterol LDL lebih rendah dibandingkan usia yang lebih tua. Ditemukan bahwa pria dengan usia muda memiliki konsentrasi plasma kolesterol total dan LDL paling rendah dan wanita dengan usia tua memiliki konsentrasi plasma kolesterol total dan LDL tertinggi pada ke empat suku.30
Tabel 2.13. Prevalensi dislipidemia pada suku Minangkabau, Sunda, Jawa,
dan Bugis berdasarkan jenis kelamin, diambil dari Ratna DH.30
2.2.4. Patogenesis
Dislipidemia dipengaruhi oleh adanya resistensi insulin yang mana akan mengaktivasi dan mempertahankan kadar hormone sensitive lipase (HSL). Hormon ini dapat memecah trigliserid di jaringan adiposa menjadi asam lemak bebas.6 Resistensi insulin pada beberapa studi diduga merupakan faktor penyebab dislipidemia, insulin memiliki efek fisiologis pada lipid, apolipoprotein dan enzim yang meregulasi lipid.31
2.2.4.1. Resistensi Insulin dan Metabolisme VLDL
proses katabolisme VLDL dan diakhir akan menyebabkan hiprtrigliseridemia.31
2.2.4.2. Resistensi Insulin dan Metabolisme LDL
Kadar LDL serum biasanya normal hingga meningkat ringan pada penderita resistensi insulin. Kondisi hipertrigliseridemia yang mendasari terbentuknya small dense LDL. VLDL yang terhidrolisis akan menghasilkan LDL dengan susunan apoB yang berbeda dan partikel ini tidak dapat berikatan dengan LDL-R sehingga waktu sirkulasinya akan lebih panjang dari normalnya.32 Dengan bantuan CETP, kandungan kolesterol ester yang ada di LDL dan HDL akan diganti dengan TG, dan hal ini menyebabkan terbentuknya LDL dan HDL yang kaya akan trigliserida. LDL kaya trigliserida oleh enzim HL akan di hidrolisis dan terbentuklah small dense LDL yang bersifat atherogenik.32
2.2.4.3. Resistensi insulin dan metabolisme HDL
Gambar 2.8. Pengaruh resistensi insulin terhadap metabolisme lipoprotein serum
2.2.5. Kriteria Dislipidemia
Klasifikasi kadar lipid (LDL, HDL, Kolesterol total, dan Trigliserida) dalam tubuh (mg/dL) berdasarkan ATP III National Cholesterol Education Program:33
Tabel 2.14. Klasifikasi profil lipid berdasarkan ATP III National Cholesterol Educatio Program (NCEP).33
Profil Lipid Interpretasi
2.2.6.1. Intervensi Gaya Hidup
Pada pasien dengan dislipidemia, terapi intervensi gaya hidup merupakan lini pertama yang termasuk diantaranya aktivitas fisik, kebiasaan pasien, dan terapi nutrisi.34,35
Aktivitas fisik
Aktivitas fisik minimal 30 menit sehari dengan aktivitas menengah (4-6 kali setiap minggunya).
Berat badan optimal dan lingkar pinggang
Direkomendasikan untuk menurunkan berat badan hingga IMT < 25 kg/m2, dan lingkar perut < 94 cm pada pria dan < 80 cm pada wanita.
Kebiasaan merokok
Rokok dapat berpengaruh langsung terhadap rasio kolesterol LDL dan HDL, pada beberapa studi dibuktikan bahwa berhenti merokok memiliki efek yang signifikan dalam peningkatan kadar kolesterol HDL.
Terapi nutrisi
o Konsumsi buah dan sayur ditingkatkan (≥5 porsi per
hari)
o Konsumsi gandum utuh ditingkatkan (≥6 porsi
perhari)
o Konsumsi lemak mono- dan polyunsaturated,
termasuk asam lemak omega-3
o Menurunkan konsumsi karbohidrat sederhana dan
olahan
o Dan turunkan konsumsi lemak tersaturasi dan lemak
2.2.6.2. Obat
Pengobatan dislipidemia dengan farmakoterapi juga mungkin dibutuhkan, tetapi farmakoterapi tidak berjalan sendiri melainkan didukung oleh perubahan gaya hidup seperti yang sudah dijelaskan sebelumnya.35
Tabel 2.15. Golongan, Jenis, Efek samping, dan kontraindikasi obat dislipidemia
diambil dari ATP III national cholesterol education program.33
2.2.7. Hubungan Dislipidemia dengan PPHNA
Gambar 2.9. Hubungan antara resistensi insulin dengan peningkatan kadar
asam lemak bebas dan proses akumulasi TG di hati serta hubungan
akumulasi lipid dengan pelepasan stres oksidatif dan peroksidasi lipid, yang
dapat meningkatkan risiko untuk terjadinya penyakit kardiovaskular.36
4 penurunan MTTP dan APO B
De novo lipogenesis Asam lemak bebas dan sekresi
VLDL
2.4. Kerangka Konsep
Resistensi Insulin
Dyslipidemia
Hati normal
Lipid Intrahepatik
BAB 3
METODOLOGI PENELITIAN 3.1. Desain Penelitian
Penelitian di laksanakan secara observasional dengan pendekatan potong lintang (cross sectional) deskriptif yang bertujunan untuk mengetahui gambaran penyakit perlemakan hati non-alkoholik dengan faktor risiko dislipidemiaa.
3.2. Lokasi dan Waktu Penelitian
Penelitian dilaksanakan di Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Fatmawati dan waktu pelaksanaan dilakukan mulai dari bulan April 2015 hingga bulan Agustus 2015.
3.3. Populasi dan Subjek Penelitian
3.3.1. Populasi Target
Populasi target penelitian ini adalah pasien terdiagnosa PPHNA dengan riwayat dislipidemia yang diketahui sebelum dan setelah didiagnosa PPHNA.
3.3.2. Populasi Terjangkau
Populasi terjangkau penelitian ini adalah semua rekam medis pasien terdiagnosa penyakit perlemakan hati non-alkoholik pada pasien yang dirawat inap ataupun rawat jalan mulai dari bulan Januari 2013 hingga Desember 2014. Untuk sampel yang diambil adalah rekam medis yang memenuhi kriteria inklusi yang sudah ditentukan.
3.3.3. Teknik Pemilihan Sampel
3.3.4. Kriteria Inklusi dan Eksklusi Subjek Penelitian
Kriteria Inklusi:
Pasien berusia >17 tahun
Pasien terdiagnosa penyakit perlemakan hati non-alkoholik.
Memiliki riwayat dislipidemia.
Kriteria rekam medis
o Terdiagnosa PPHNA pertama kali pada tahun 2013 hingga
2014.
o Terdapat riwayat dislipidemia saat sesudah terdiagnosa maupun
sebelum terdiagnosa PPHNA sebelumnya. Dilihat dari profil lipid lengkap
Kriteria Eksklusi:
Pasien anak usia < 17 tahun.
Rekam medis yang tidak tertera diagnosa PPHNA
Data hasil laboratorium profil lipid (kolesterol total, TG, kolesterol HDL, kolesterol LDL) tidak lengkap.
3.4. Cara Kerja Penelitian
Data dipilah terlebih dahulu dari logbook penulisan rekam medis mana data yang diperlukan dan yang tidak diperlukan.
Editing
Kelengkapan data diperiksa.
Coding
Data yang sudah didapatkan dirubah menjadi kode yang mana akan memudahkan untuk memasukan data.
Entry
Data yang sudah dirubah menjadi kode akan dimasukkan kedalam komputer untuk diolah dan dianalisa.
3. 5. 2. Analisis Data
Data yang diperoleh akan dianalisis menggunakan SPSS versi 22, yang meliputi analisis univariat berisi analisa distribusi frekuensi yang disajikan dalam bentuk tabel untuk menggambarkan karakteristik responden penelitian. .
Pasien didiagnosa PPHNA melalui USG dengan gambaran perlemakan hati oleh dokter di RSUP Trigliserida, dan kolesterol HDL dalam pemeriksaan laboratorium, dengan satuan mg/dl
Rekam Medis
Baca Numerik
4 Umur Usia pasien saat terdiagnosa
Jenis kelamin yang tercantum dalam rekam medis pasien
Riwayat pekerjaan pasien diantaranya sebagai PNS/ABRI, Karyawan swasta, wiraswasta, petani, pedagang, pensiunan, lain-lain atau tidak
Bab 4
Hasil dan Pembahasan
4.1. Gambaran Pasien Penyakit Perlemakan Hati Non-Alkoholik dengan Faktor Resiko Dislipidemia di RSUP Fatmawati Tahun 2013-2014
Data yang didapatkan sejumlah total 70 rekam medis. Total pasien perlemakan hati dengan riwayat dislipidemia adalah 47 dari 70 pasien yang didiagnosa penyakit perlemakan hati non-alkoholik. Presentase pasien perlemakan hati dengan dislipidemi adalah 67.14% dari keseluruhan pasien perlemakan hati di RSUP Fatmawati periode 2013-2014. Dengan proporsi kejadian tahun 2014 lebih tinggi 2% yakni 23 kasus pada tahun 2013 dan 24 kasus pada tahun 2014. Tetapi karena 4 rekam medis memiliki data yang tidak lengkap maka dalam proses pengolahan data selanjutnya hanya 43 pasien yang diikut sertakan.
4.2. Gambaran Profil Lipid Subjek Penelitian
Tabel 4.1. Gambaran Profil Lipid Pasien Penyakit Perlemakan Hati Non-Alkoholik dengan Faktor Resiko Dislipidemia di RSUP Fatmawati Tahun 2013-2014.
Variable Jumlah (N=43) Presentase (%) 1. Kolesterol Total
<200 28 65.1
200-239 9 20.9
>=240 6 14.0
2. Kolesterol-LDL
<130 14 32.6
100-129 13 30.2
130-159 9 20.9
160-189 6 14.0
>=190 1 2.3
3. Trigliserida
<150 20 46.5
150-199 15 34.9
200-499 7 16.3
>500 1 2.3
4. Kolesterol-HDL
<=40 27 62.8
>40 16 37.2
Hasil ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Mahaling dkk, (2013) di India pada 70 orang yang didiagnosa PPHNA dengan USG, bahwa kelainan profil lipid tersering adalah TG dan HDL, dengan kelainan TG (67.14%), kolesterol-HDL (62.85%), Kolesterol total (45.71%), dan kolesterol-LDL (34.28%).39 Fan JG dkk, (2005) di Shanghai dan penelitian yang dilakukan oleh Zhou YJ dkk, (2007) di Provinsi Guangdong Cina didapatkan kadar profil lipid yang mengalami kelainan tersering adalahTG dan HDL.40, 41
Menurut Gaggini M dkk, (2013), kadar adiponektin berkebalikan dengan kadar trigliserida, sebanding dengan kadar kolesterol-HDL dan ukuran molekul kolesterol-LDL. Fungsi dari adiponektin tersebut salah satunya adalah untuk mengoksidasi asam lemak di hepar dan otot sehingga dapat mencegah akumulasi lipid di hepar, jika terjadi penurunan kadar adiponektin maka proses diatas tidak dilakukan dan akhirnya akan meningkatkan proses akumulasi lipid di hepar. Dan pada pasien PPHNA kadar adiponektin menurun dibandingkan dengan subjek normal.36
Patogenesis berkaitan dengan kelainan profil lipid masih belum dipahami sepenuhnya. Dari data diatas dapat dilihat tidak jauh perbedaan antara pola yang terjadi di Negara lain seperti India, China, dengan pola yang terdapat di RSUP Fatmawati. Kemungkinan pola tersebut memang salah satu faktor risiko dari PPHNA tetapi diperlukan penelitian lebih lanjut mengenai hal ini.
4.3. Gambaran Karakteristik Demografi Subjek Penelitian
4.3.1. Gambaran Usia dan Jenis Kelamin Subjek Penelitian
Tabel 4.2. Gambaran Pasien Penyakit Perlemakan Hati Alkoholik dengan Faktor Resiko Dislipidemia di RSUP Fatmawati Tahun 2013-2014 Berdasarkan Kelompok Umur
Kelompok Umur Jumlah (N=43) Presentase (%)
17-27 1 2.3
Dari hasil pengambilan data didapatkan angka tertinggi kejadian PPHNA adalah pada usia menengah yaitu dalam range lebih dari 47-57 tahun dimana terdapat 39.5% dari keseluruhan kasus PPHNA dengan dislipidemia di RSUP Fatmawati pada periode 2013-2014.
Angka tersebut sesuai dengan penelitian lain yang menyatakan bahwa PPHNA sering terjadi pada usia pertengahan dan hal ini juga merupakan faktor risiko daripada PPHNA sendiri seiring dengan penambahan usia risiko untuk terkena PPHNA juga lebih tinggi meningkat. Williams CD dkk (2011), di Amerika pada beberapa etnik yang berbeda (kaukasia, Hispanic, amerika-afrika, dll) rata-rata usia pasien yang terdiagnosa PPHNA berada dalam range 49-62 tahun.42 Kate H dkk, (2014), pada penelitiannya di Inggris menunjukkan usia tersering untuk PPHNA ada dalam range 40-66 tahun.43
Tabel 4.3. Gambaran Pasien Penyakit Perlemakan Hati Non-Alkoholik dengan Faktor Resiko Dislipidemia di RSUP Fatmawati Tahun 2013-2014 Berdasarkan Jenis Kelamin
Jenis Kelamin Jumlah(N=43) Presentase(%)
Laki-laki 16 37.2
Perempuan 27 62.8
Terdapat 62.8% dari pasien PPHNA dengan dislipidemia berjenis kelamin wanita. Rasio jenis kelamin laki-laki dan perempuan pada penelitian ini adalah 1 : 1.68 Hal ini tidak sesuai dengan penelitian lain yang menyatakan bahwa PPHNA lebih sering terjadi pada laki-laki dibandingkan perempuan.
William CD dkk, (2011) pada studi kohortnya menemukan bahwa proporsi laki-laki mencapai 58.9% sedangkan perempuan hanya 41.1%.42 Berdasarkan data NHANES III, PPHNA lebih sering ditemukan di laki-laki daripada wanita.44
Hanya sedikit penelitian terkait PPHNA yang mendapatkan hasil rasio perempuan lebih tinggi dibandingkan laki-laki, Abhijit sen dkk (2013), yang mendapatkan perbandingan rasio jenis kelamin laki-laki dan perempuan di India sejumlah 44.7% : 55.3% atau 1 : 1.23.45 Younossi dkk (2012) di Amerika melaporkan dalam penelitian kohortnya bahwa PPHNA lebih sering terjadi pada perempuan.44
4.3.2. Gambaran Riwayat Pekerjaan Subjek Penelitian
Tabel 4.4. Gambaran Pasien Penyakit Perlemakan Hati Non-Alkoholik dengan Faktor Resiko Dislipidemia di RSUP Fatmawati Tahun 2013-2014 Berdasarkan Riwayat Pekerjaan
Riwayat Pekerjaan Jumlah (N=43) Presentase (%)
Tidak Bekerja 19 44.2
PNS/ABRI 5 11.6
Karyawan Swasta
6 14.0
Wiraswasta 0 0
Petani 0 0
Pedagang 0 0
Pensiunan 3 7
Lain-Lain 10 23.3
Dilihat dari hasil penelitian, pasien PPHNA dengan dislipidemia banyak yang tidak bekerja yaitu 44.2% dari keseluruhan pasien PPHNA dengan dislipidemia.
Kate H dkk, (2014), di Inggris dari hasil penelitiannya menyimpulkan bahwa pasien PPHNA menghabiskan berdiam diri atau kurang aktivitas fisik hariannya jika dibandingkan dengan kontrol.43
4.3.3. Gambaran Tingkat Pendidikan Subjek Penelitian
Tabel 4.5. Gambaran Pasien Penyakit Perlemakan Hati Non-Alkoholik dengan Faktor Resiko Dislipidemia di RSUP Fatmawati Tahun 2013-2014 Berdasarkan Tingkat Pendidikan
Tingkat Pendidikan Jumlah (N=43) Presentase (%)
Tidak Sekolah 1 2.3
Dari hasil penelitian didapatkan kejadian tertinggi PPHNA dengan dislipidemia adalah di pasien dengan tingkat pendidikan SMA 41.9% dan diikuti pasien dengan pendidikan perguruan tinggi 37.2%.
Pada penelitian yang dilakukan oleh Li G dkk, (2013) di Beijing didapatkan hasil kebanyakan tingkat pendidikan pasien yang didiagnosa PPHNA adalah setaraf dengan perguruan tinggi sekitar 76.1%.47 Selain itu Sodjinou R dkk, (2008) juga melakukan penelitian di Cotonou mengenai kaitan status ekonomi, urbanisasi, dan perubahan gaya hidup dengan peningkatan kejadian dislipidemia, obesitas, dan DM tipe 2 dari hasil penelitiannya terbanyak respondennya berasal dari pendidikan yang setaraf dengan SMA dan lebih tinggi. Pada penelitiannya disimpulkan bahwa orang dengan pendapatan lebih tinggi dan tinggal lebih lama di perkotaan memiliki risiko lebih tinggi untuk mengalami kelainan metabolik.48
4.4. Keterbatasan Penelitian
Penelitian ini mempunyai kekurangan dan keterbatasan yang dapat mempengaruhi hasil penelitian.
• Gambaran yang dapat diambil hanya 2 tahun kebelakang karena proses pengambilan rekam medik oleh IRMIK RSUP Fatmawati membutuhkan waktu untuk mencari ketersediaannya, dan dengan keterbatasan waktu penelitian, serta tidak semua rekam medik yang ingin dipinjam tersedia, sehingga jumlah data tidak memadai untuk uji statistik.
• Ditambah saat pengambilan data di rekam medis data-data seperti
BAB 5
SIMPULAN DAN SARAN 5.1. Simpulan
1. Terdapat 67.14% pasien PPHNA dengan faktor resiko dislipidemi dari keseluruhan kasus PPHNA di RSUP Fatmawati Jakarta pada tahun 2013-2014.
2. Kejadian PPHNA dengan dislipidemia di RSUP Fatmawati Jakarta berdasarkan kelainan profil lipid terbanyak, kolesterol-HDL (62.8%), TG (53.5%), kolesterol-LDL (37.2%), adn kolesterol total (34.9%).
3. Kejadian PPHNA dengan dislipidemi di RSUP Fatmawati Jakarta terbanyak pada perempuan 62.8%, kelompok usia >47-57 tahun 39.5%, tingkat pendidikan tamat SMA 41.9%, pasien yang tidak bekerja 44.2%.
5.2. Saran
1. Untuk peneliti selanjutnya, perlunya dilakukan penelitian lanjutan dengan metodologi statistik lebih mendetil dan data penelitian lebih lengkap agar dapat mengetahui bagaimana kaitan antara faktor risiko dislipidemia dengan PPHNA.
