1 BAB I
PENDAHULUAN
Penyakit asma merupakan salah satu penyakit yang masih banyak dijumpai di masyarakat baik tingkat ringan maupun yang kronis (menahun). Sudah banyak sediaan obat asma dibuat baik yang berbentuk sediaan padat (tablet), cair (injeksi) dan aerosol. Namun demikian sebagian besar sediaan berupa sediaan konvensiaonal yakni dosis pemakaian yang berkali-kali dalam seharinya. Dalam hal ini bentuk sediaan lepas lambat (sustained-release) atau lepas terkontrol (controlled-release) lebih cocok dibandingkan bentuk sediaan konvensional.
Secara umum tujuan dari bentuk sediaan lepas lambat adalah mempertahankan kadar terapetik obat dalam darah atau jaringan selama waktu yang diperpanjang (Rao et al, 2001). Berbagai keuntungan diperoleh dengan formulasi sediaan lepas lambat diantaranya adalah mengurangi frekuensi pemberian, mengurangi fluktuasi kadar obat dalam darah, efek obat lebih seragam, mengurangi iritasi saluran cerna dan efek samping obat, lebih mengenakkan untuk pasien sehingga meningkatkan efektifitas terapi.
Teofilin merupakan obat yang sering digunakan dalam terapi asma. Teofilin memiliki waktu paruh yang relatif pendek dan indeks terapetik yang sempit yaitu 5 – 20 µg/ml. Formulasi sediaan lepas lambat diharapkan dapat menghasilkan konsentrasi obat dalam darah yang lebih seragam, kadar puncak yang tidak fluktuatif. Bentuk sediaan lepas lambat dapat menjamin kepuasan pasien terutama jika pasien kesulitan untuk mengkonsumsi obat secara berulang selama serangan asma akut (Bayomi et al, 2001).
Hasil penelitian optimasi dari Sa´nchez-Lafuente (2002) diperoleh dapat diprediksikan profil pelepasan didanosin dari tablet matrik, Huang (2005) pelepasan teofilin mengikuti kinetika orde nol dengan matrik HPMC-Na alginate. Hasil penelitian Rao et al (2001) menunjukkan bahwa perbandingan Na diklofenak : HPMC: NaCMC = 1 : 2 : 1 memberikan pola pelepasan yang mendekati orde nol (near zero-order release). Sedangkan perbandingan Na diklofenak : HPMC: Carbopol 934 = 1 : 2 : 1 memberikan pola pelepasan yang lebih cepat. Sedangkan hasil penelitian Peh dan Wong (2000) menunjukkan bahwa perbandingan diltiazem HCl : HPMC atau xanthan gum : mikrokristalin selulosa = 3 : 3 : 4 memberikan pola pelepasan yang mendekati produk reference (Herbesser 90 SR).
Tekanan kompresi merupakan salah satu faktor yang dapat mempengaruhi kualitas fisik maupun pelapasan zat aktif dari sediaan tablet. Pada umumnya semakin besar tekanan kompresi maka tablet semakin mampat, kekerasan tablet naik sehingga porositas tablet turun, akhibatnya penetrasi air semakin sulit dan pelepasan zat aktif semakin sulit; menurut persamaan Higuchi porositas berpengaruh terhadap pelepasan obat (Martin, dkk., 1993). Dengan demikian, pada penelitian ini diteliti pengaruh tekanan kompressi terhadap kualitas fisik dan pola pelepasan teofilin dari sediaan tablet matrik sustained release.
Berdasarkan dengan latar belakang di atas maka dapat dirumuskan suatu permasalahan yaitu:
1. Bagaimanakah pengaruh tekanan kompresi dan kombinasi matrik (EC dan HPMC) serta interaksinya terhadap sifat fisik tablet matrik sustained release teofilin dan pola pelepasannya?
45 DAFTAR PUSTAKA
Amstrong, N.A., and James, K.C., 1996, Pharmaceutical Experimental Design and Interpretation, Taylor & Francis Publiser, London, 205 – 222
Ansel, H.C., 1989, Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, diterjemahkan oleh Farid Ibrahim, edisi IV, UI Press, Jakarta, 287 – 298
Ansel, H.C., Allen, L.V., and Popovich, N.G., 1999, Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems, Edisi VII, Lippincott Williams & Wilkins a wotters Kluver Company, Philadelphia-Baltimare-New York-London-Buenos Aires-Hongkong-Sydney-Tokyo, 229 – 243
Anonim, 1979, Farmakope Indonesia, Edisi III, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta, 7
Anonim, 1995, Farmakope Indonesia, Edisi IV, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta, 783 – 784, 175
Ballard, E.B., 1978, An Overview of Prolonged Action Drug Dosage Form, dalam Robinson, J.R. (eds), Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, Marcel Dekker, New York, 6 – 14
Bayomi, M.A., Al-Suwayeh, S.A., El-Helw, A.M., 2001, Excipient-Excipient Interaction in the Design of Sustained-Release Theophylline Tablets: In Vitro and In Vivo Evaluation, Drug Development and Industrial Pharmacy, Marcel Dekker Inc., New York, 27(6), 499 – 506
Bhardwaj, T.R., Kanwar, M., Lal, R., Gupta, A., 2000, Natural Gums and Modified Gums as Sustained-Release Carriers, Drug Development and Industrial Pharmacy, Marcel Dekker Inc., New York, 26(10), 1025 – 1038
Bodmeier, R., Siepmann, J., 1999, Nondegradable Polymer For Drug Delivery, dalam Mathiowitz, Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Vol I, A Wiley – Interscience Publication, Canada, 666 – 672
Bolton, S., 1997, Pharmaceutical Statistics, Practical and Clinical Applications, Third Edition, Marcel Dekker, Inc. 326-352
Carla Sa´nchez-Lafuente, Sandra Furlanetto, Mercedes Ferna´ndez-Are´valo, Josefa Alvarez-Fuentes, Antonio M. Rabasco, M. Teresa Faucci, Sergio Pinzauti, and Paola Mura, 2002, Didanosine extended-release matrix tablets: optimization of formulation variables using statistical experimental design, International Journal of Pharmaceutics, Elsevier, 237 , 107–118
Churchill Livingstone, Edinburg-London-New York-Philadelphia-St Louis Sydney-Toronto, 289 – 305
Gohel, M.C., and Panchal, M.K., 2002, Novel Use of Similarity Factors f2 and Sd for the Development of Diltiazem HCl Modified-Release Tablets Using a 32 Factorial Design, Drug Development and Industrial Pharmacy, Marcel Dekker Inc., New York, 28(1), 77 – 87
Jantzen, G.M., Robinson, J.R., 1996, Sustained and Controlled-Release Drug Delivery Systems, dalam Banker, G.S., Rhodes, C.T. (eds), Modern Pharmaceutics, Edisi III, Marcel Dekker Inc., New York-Basel-Hongkong, 575 – 609
Khan, G., Hayer, B.A., 1973, Physis Chemical Basis of the Buffered Acetylsalicylic Acid Controversy, New Engl. J. Med., 262, 1053 – 1058
Lapidus, H., and Lordi, N.G., 1969, Drug Release from Compressed Hydrophylic Matrics, J.Pharm Sci.,1929-1930.
Lowman, A., and Peppas, N.A., 1999, Hydrogels, Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Vol I, A Wiley – Interscience Publication, Canada, 405
Martin, A., Swarbrick, J., Cammarata, A., 1983, Farmasi Fisik: Dasar – Dasar Farmasi Fisik dalam Ilmu Farmasetika, Vol I, edisi III, diterjemahkan oleh Yoshita, UI Press, Jakarta, 399 – 413
Parfitt, K., 1999, Martindale The Complete Drug Reference, Thirty-Second Edition, Pharmaceutical Press, 765 – 773, 1471 – 1475
Parrott, E.L., 1971, Pharmaceutical Technology Fundamental Pharmaceutics, Edisi III, Burgess Publishing Company, Minneapolis, 92 – 108, 158
Peh, K.K., Wong, C.F., 2000, Application of Similarity Factor in Development of Controlled-Release Diltiazem Tablet, Drug Development and Industrial Pharmacy, Marcel Dekker Inc., New York, 26(7), 723 – 730
Rao, Y.M., Veni, J.K., and Jayasagar, G., 2001, Formulation and Evaluation of Diclofenac Sodium Using Hydrophilic Matrices, Drug Development and Industrial Pharmacy, Marcel Dekker Inc., New York, 27(8), 759 – 766
Rowe R.C., Sheskey P.J., and Owen S.C., 2006, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th Edition, Pharmaceutical Press, London, 283-285
Shargel, L., Wu-Pong, and Yu, A. B. C., 2005, Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, Edisi V, Mc-Graw-Hill, 528-530, 548.
47 Wagner, J.G., 1971, Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics, Edisi I,
Drug Intellegen Publication, Hamilton, 98 – 157
LAPORAN PENELITIAN
DOSEN MUDA
FORMULASI SEDIAAN TABLET MATRIK SUSTAINED RELEASE TEOFILIN: STUDI OPTIMASI PENGARUH TEKANAN KOMPRESSI DAN MATRIK
ETILSELULOSA DAN HPMC DENGAN MODEL FACTORIAL DESIGN
Oleh:
Suprapto, S.Si., Apt. Gunawan Setiyadi, S.Si., Apt.
DIBIAYAI OLEH KOORDINASI PERGURUAN TINGGI SWASTA WILAYAH VI SEMARANG SESUAI DENGAN SURAT PERJANJIAN
PELAKSANAAN DOSEN MUDA DAN KAJIAN WANITA NOMOR: 019/O06.2/PP/KT/2009, TERTANGGAL 16 MARET 2009
FAKULTAS FARMASI
INTISARI
Teofilin memiliki waktu paruh yang relatif pendek sekitar 6-12 jam dan indeks terapetik yang sempit yaitu 10-12 µg/ml. Formulasi teofilin dalam sediaan tablet lepas lambat diharapkan dapat menghasilkan konsentrasi teofilin dalam darah yang lebih seragam dan kadar puncak yang tidak fluktuatif. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh tekanan kompresi dan kombinasi matrik HPMC, dan EC terhadap sifat fisik tablet teofilin dan profil pelepasan teofilin serta mendapatkan forrmula yang optimum dengan optimasi factorial design.
Pembuatan formulasi tablet lepas lambat teofilin dilakukan dengan metode granulasi basah yaitu dengan desain optimasi dengan tekanan kompresi, HPMC dan EC level bawah berturut-turut 5 kg, 20 mg dan 20 mg dan level atas berturut-turut 15 kg, 180 mg dan 180 mg. Granul diuji sifat fisik meliputi: distribusi ukuran partikel, waktu alir dan sudut diam. Sedangkan tablet diuji sifat-sifatnya meliputi: keseragaman bobot, kekerasan, kerapuhan, waktu hancur, keseragaman kandungan, dan disolusi. Data-data hasil penelitian diolah dan dianalisis dengan optimasi factorial design.
Kombinasi tekanan kompresi dengan matrik HPMC dan EC dapat mempengaruhi sifat fisik tablet dan pola pelepasan teofilin. Kombinasi ketiganya memberikan interaksi pada masing-masing respon uji. Formula optimum sediaan tablet matrik sustained release teofilin berupa area wilayah yang cukup luas, sebagai contoh pada tekanan kompresi 10 kg, EC 100 mg dan HPMC 100 mg menghasilkan prediksi respon fluiditas, sudut diam, keseragaman bobot (CV), kekerasan, kerapuhan, keseragaman kandungan, kecepatan pelepasan dan harga DE berturut-turut 8,23 dt; 34,25o; 1,15%; 10,43 kg; 0,60 %; 272,39 mg; 33,10 mg/dt dan 32,12 %. Formula 5 merupakan formula yang memenuhi semua persyaratan sifat fisik tablet dan yang menghasilkan kecepatan pelepasan mendekati teori dan pola pelepasan teofilin yang mendekati orde nol.
iv
ABSTRACT
Teophylline has short halflife and narrow therapeutic index, i.e. 6-12 hour and 10-12 µg/ml respectively. Formulation of teophyllin into sustained-release dosage form is expected to render constant, non-fluctuative concentration of teophyllin in the blood. This study was aimed to find out the influence of compression pressure and matrix combination of HPMC and EC to the physical properties and dissolution profile of teophyllin tablet and to obtain the optimum formula by using factorial design.
The sustained release tablets of teophyllin were made by wet granulation method. Optimization of the formula was carried out by factorial design, in which the low level of compression pressure and the amount of HPMC and EC at 5 kg, 20 mg, and 20 mg respectively, and their high level at 15 kg, 180 mg, and 180 mg. The granules were tested for their size distribution, flow time, and angle of repose, while the tablets were tested for their weight uniformity, hardness, friability, disintegration time, content uniformity and disolution. The data were analyzed factorial design.
The combination between the compression pressure with the HPMC and EC matrix can influence the physical properties of the tablet and the release profile of teophylline. The combination of the three factors showed interaction on all of the respons. The optimum formula of sustained-release tablet matrix of teophyllin was a broad areas. One example of combination included in this area was 10 kg compression, 100 mg EC and 100 mg HPMC, which prediction responses of granule fluidity and angle of repose, tablet weight uniformity (CV), hardness, friability, content uniformity, release rate and disolution effisiency (DE)360 0f 8,23 second; 34,25o; 1,15%; 10,43 kg; 0,60 %; 272,39 mg; 33,10
mg/sec and 32,12 % respectively. Formula 5 was the one fulfilling all tablet physical properties requirements and rendering release rate close to the the theory as well as teophylline release which follow zero order kinetics.
KATA PENGANTAR
Puji syukur dipanjatkan kepada Allah SWT sehingga dengan berkat dan rahmat dari-Nya laporan penelitian ini dapat diselesaikan.
Penelitian dan tesis dengan judul ” Formulasi Sediaan Tablet Matrik Sustained Release Teofilin: Studi Optimasi Pengaruh Tekanan Kompressi dan Matrik Etilselulosa, HPMC Dan Xanthan Gum Dengan Model Factorial Design” ini dilakukan untuk mengetahui pengaruh tekanan kompresi dan jenis matrik yang digunakan (EC dan HPMC) serta interaksinya terhadap sifat fisik tablet matrik sustained release teofilin dan pola pelepasannya. Juga, untuk mendapatkan formula sediaan tablet matrik sustained release teofilin yang optimum pada tekanan kompresi serta perbandingan EC dan HPMC tertentu yang menghasilkan pola pelepasan teofilin yang mendekati orde nol dengan pendekatan model optimasi desain faktorial.
Pada kesempatan ini disampaikan ucapan terimakasih kepada Direktorat Jenderal Pendidikan Tinggi Departemen Pendidikan Nasional yang telah mendanai penelitian ini melalui program penelitian Dosen Muda. Ucapan terimakasih juga disampaikan kepada Ibu Dra. Nurul Muthmainah, M.Si, Apt., selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas Muhammadiyah Surakarta yang telah memberikan ijin untuk melaksanakan penelitian ini, staf dan karyawan Fakultas Farmasi Universitas Muhammadiyah Surakarta atas bantuan dan kerjasamanya, serta semua pihak yang telah membantu terselesaikannya penelitian ini.
Semoga penelitian ini dapat bermanfaat dalam pengembangan ilmu pengetahuan di bidang teknologi farmasi khususnya untuk sediaan tablet lepas lambat (sustained release) untuk pengobatan asma.
Surakarta, Oktober 2009
vi DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL... i
HALAMAN PENGESAHAN ... ii
INTISARI ... iii
ABSTRACT ... iv
KATA PENGANTAR ... v
DAFTAR ISI ... vi
DAFTAR TABEL... xii
DAFTAR GAMBAR ... xiii
DAFTAR LAMPIRAN ... xiv
BAB I. PENDAHULUAN... 1
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA... 3
A. Sediaan Lepas lambat ... 3
B. Formulasi sediaan lapas lambat ... 3
C. Matrik Kolid hidrofilik ... 3
D. Disolusi ... 4
E. Opimasi model Factorial Design ... 11
F. Monografi bahan penelitian ... 12
1. Teofilin ... 12
2. Etil selulosa... 13
3. Hidroksi profil metil selulosa ... 14
G. Hipotesis ... 14
1. Tujuan ... 15
2. Manfaat Penelitian ... 15
BAB IV. METODE PENELITIAN ... 16
A. Jenis Penelitian ... 16
B. Variable Penelitian ... 16
C. Bahan dan Alat penelitian ... 16
D. Jalan Penelitian ... 17
1. Penentuan Formula Tablet Lepas Lambat Teofilin ... 17
2. Pembuatan Granul ... 17
a. Pencamuran granul ... 17
b. Uji siafat alr granul ... 18
3. Penabletan dan Evaluasi Sifat Tablet ... 18
a. Pembuatan Tablet ... 18
b. Evaluasi sifat fisik tablet ... 19
c. Disolusi tablet ... 19
E. Cara Analisis Hasil ... 21
BAB III. HASIL DAN PEMBAHASAN ... 23
A. Hasil Pemeriksaan Sifat Fisik Granul ... 23
1. Distribusi ukuran partikel ... 23
2. Waktu alir Granul ... 26
3. Sudut Diam granul ... 27
B. Hasil Pemeriksaan Sifat Fisik Tablet Teofilin ... 29
1. Keseragaman Bobot Tablet ... 29
2. Kekerasan Tablet ... 30
viii
4. Data waktu hancur tablet ... 33
C. Hasil Pembuatan kurava Baku teofilin ... 34
D. Hasil Pemeriksaan Keseragaman Kandungan Tablet ... 35
E. Hasil Disolusi Tablet Teofilin ... 36
1. Profil, mekanisme dan kinetika pelepasan teofili ... 36
2. Kecepatn pelepsan Teofilin dari matrik ... 38
3. Dissolution Efficiency (DE) ... 40
F. Hasil Perhitungan Optimasi factorial Design ... 42
BAB IV KESIMPULAN DAN SARAN ... 44
A. Kesimpulan ... 44
B. Saran ... 44
DAFTAR TABEL
Tabel Halaman
1 Mekanisme transport obat dalam hidrogel ... 10 2 Proporsi penelitian tiga faktor dan dua level ... 12 3 Penentuan Umum Kombinasi Dua Level Dan Tiga Faktor ... 17 4 Formula tablet matriks sustained release teofilin dengan matrik
EC dan HPMC dengan perbedaan tekanan kompresi ...
17
5 Hasil pemeriksaan waktu hancur tablet lepas lambat teofilin ... 34 6 Data persamaan kurva kadar teofilin terdisolusi (%) dan harga
linieritasnya terhadap waktu dan akar waktu...
37
7 Data persamaan kurva kadar teofilin terdisolusi (mg) dan kecepatan pelepasan terhadap waktu ...
39
x
DAFTAR GAMBAR
Gambar Halaman
1 Profil kadar obat vs waktu yang menunjukkan perbedaan antara pelepasan terkontrol orde nol (zero-order release), pelepasan lambat orde satu (sustained release) dan pelepasan dari sediaan tablet atau kapsul konvensional (immediate release) ...
4
2 Disolusi obat dari suatu padatan matriks (Martin, dkk., 1993) ... 7 3 Struktur Molekul Teofilin, Teofilin Monohidrat C7H8N4O2.H2O,
BM 198,18 dan Anhidrat, BM 180,17 (Anonim, 1995) ...
12
4 Struktur molekul etilselulosa (Rowe, dkk, 2006) ... 13 5 Struktur HPMC (Rowe, dkk, 2006) ... 14 9 Histogram sudut diam granul (α) pada masing-masing formula ... 28 10 Contour plot hubungan antara HPMC dan EC terhadap sudut
kompresi 10 kg terhadap keseragaman bobot tablet (CV%) ...
30
13 Histogram kekerasan tablet (kg) pada masing-masing formula .... 31 14 Contour plot pengaruh matrik HPMC dan EC pada tekanan
kompresi 10 kg terhadap kekerasan tablet ...
31
15 Histogram kerapuhan tablet (%) pada masing-masing formula .... 32 16 Contour plot pengaruh matrik HPMC dan EC pada tekanan
kompresi 10 kg terhadap kerapuhan tablet ...
17 Kurva baku kadar teofilin (mg%) terhadap absorbansi ... 34 18 Contour plot pengaruh matrik HPMC dan EC pada tekanan
kompresi 10 kg terhadap keseragaman kandungan tablet ...
35
19 Kurva kadar teofilin terdisolusi (%) terhadap waktu (menit) ... 36 20 Kurva kadar teofilin terdisolusi (%) terhadap akar waktu (menit) 37 21 Kurva pelepasan kadar teofilin terdisolusi (mg) terhadap akar
waktu (menit) ...
38
22 Contour plot hubungan matrik HPMC dan EC pada tekanankompresi 5 kg terhadap kecepatan pelepasan teofilin ...
40
23 Histogram harga disolusi efisiensi (DE)360 % teofilin pada
masing-masing formula ...
41
24 Contour plot hubungan HPMC dan EC pada tekanan kompresi 10 kg terhadap kecepatan pelepasan teofilin ...
41
25 Contour plot hubungan HPMC, EC pada tekanan kompresi 5 kg terhadap prediksi nilai-nilai optimum masing-masing respon ...
42
26 Contour plot formula optimum dari berbagai kombinasi HPMC, EC pada tekanan kompresi 5 kg ...
FORMULASI SEDIAAN TABLET MATRIK SUSTAINED RELEASE TEOFILIN: STUDI OPTIMASI PENGARUH TEKANAN KOMPRESSI DAN MATRIK
ETILSELULOSA DAN HPMC DENGAN MODEL FACTORIAL DESIGN
Suprapto, Gunawan Setiyadi
Fakultas Farmasi, Universitas Muhammadiyah Surakarta Jl. Ahmad Yani, Tromol Pos 1, Pabelan, Surakarta, 57102
Corresponding author: ibnusis2007@yahoo.co.id
RINGKASAN
Teofilin merupakan obat yang sering digunakan dalam terapi asma. Teofilin memiliki waktu paruh yang relatif pendek dan indeks terapetik yang sempit yaitu 5 – 20 µg/ml. Formulasi sediaan lepas lambat diharapkan dapat menghasilkan konsentrasi obat dalam darah yang lebih seragam, kadar puncak yang tidak fluktuatif. Bentuk sediaan lepas lambat dapat menjamin kepuasan pasien terutama jika pasien kesulitan untuk mengkonsumsi obat secara berulang selama serangan asma akut (Bayomi et al, 2001).
bahwa perbandingan diltiazem HCl : HPMC atau xanthan gum : mikrokristalin selulosa = 3 : 3 : 4 memberikan pola pelepasan yang mendekati produk reference (Herbesser 90 SR).
Tekanan kompresi merupakan salah satu faktor yang dapat mempengaruhi kualitas fisik maupun pelapasan zat aktif dari sediaan tablet. Pada umumnya semakin besar tekanan kompresi maka tablet semakin mampat, kekerasan tablet naik sehingga porositas tablet turun, akhibatnya penetrasi air semakin sulit dan pelepasan zat aktif semakin sulit; menurut persamaan Higuchi porositas berpengaruh terhadap pelepasan obat (Martin, dkk., 1993). Dengan demikian, pada penelitian ini diteliti pengaruh tekanan kompressi terhadap kualitas fisik dan pola pelepasan teofilin dari sediaan tablet matrik sustained release.
Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh tekanan kompresi dan masing– masing bahan (EC dan HPMC) serta interaksinya terhadap sifat fisik tablet matrik sustained release teofilin dan pola pelepasannya dan untuk endapatkan formula sediaan tablet matrik sustained release teofilin yang optimum pada tekanan kompresi serta perbandingan EC dan HPMC tertentu yang menghasilkan pola pelepasan teofilin yang mendekati orde nol.
Pembuatan formulasi tablet lepas lambat teofilin dilakukan dengan metode granulasi basah yaitu dengan desain optimasi dengan tekanan kompresi, HPMC dan EC level bawah berturut-turut 5 kg, 20 mg dan 20 mg dan level atas berberturut-turut-berturut-turut 15 kg, 180 mg dan 180 mg. Granul diuji sifat fisik meliputi: distribusi ukuran partikel, waktu alir dan sudut diam. Sedangkan tablet diuji sifat-sifatnya meliputi: keseragaman bobot, kekerasan, kerapuhan, waktu hancur, keseragaman kandungan, dan disolusi. Data-data hasil penelitian diolah dan dianalisis dengan optimasi factorial design.
