KARYA TULIS ILMIAH
KARAKTERISTIK KLINIS PENDERITA KANKER PAYUDARA DENGAN TAMPILAN IMUNOHISTOKIMIA TRIPLE NEGATIVE (TNBC) DI RSUP HAJI ADAM MALIK DAN DEPARTEMEN PATOLOGI
ANATOMI FK USU MEDAN PADA PERIODE 2011-2013
Oleh:
ALIEF ELIT JOHAN BIN ALANG WAHI 110100381
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
KARAKTERISTIK KLINIS PENDERITA KANKER PAYUDARA DENGAN TAMPILAN IMUNOHISTOKIMIA TRIPLE NEGATIVE (TNBC) DI RSUP HAJI ADAM MALIK DAN DEPARTEMEN PATOLOGI
ANATOMI FK USU MEDAN PADA PERIODE 2011-2013
Karya Tulis Ilmiah Ini Diajukan Sebagai Salah Satu Syarat Untuk Memperoleh Kelulusan Sarjana Kedokteran
Oleh:
ALIEF ELIT JOHAN BIN ALANG WAHI 110100381
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
ABSTRAK
Kanker payudara triple negative (Triple Negative Breast Cancer/TNBC) merupakan jenis kanker payudara yang tidak mengekspresikan reseptor estrogen (ER), reseptor progesteron (PR), maupun Her2/neu. TNBC memiliki prognosis yang lebih buruk disebabkan keterbatasan dalam pengobatan karena tidak berespon terhadap terapi hormonal dan memiliki risiko rekurensi jangka panjang dalam 5 tahun yang lebih tinggi daripada sub-tipe molekular lainnya. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui karakteristik klinis dari penderita TNBC.
Jenis penelitian ini adalah penelitian diskriptif dengan pendekatan cross sectional. Sampel yang digunakan merupakan data sekunder pada tahun 2011-2013 dari Instalasi Patologi Anatomi RSUP Haji Adam Malik/Departemen Patologi Anatomi FK USU Medan yang diambil secara total sampling.
Dari 36 sampel penelitian, penderita TNBC paling banyak terdapat pada
kelompok usia di atas 50 tahun yaitu sebanyak (21 kasus, 58,3%) dibandingkan dengan yang paling sedikit yaitu pada kelompok usia di bawah 20 tahun (1 kasus,
2,8%). Prevalensi pada kelompok usia post-menopause (22 kasus, 61,1%) lebih tinggi dibandingkan kelompok peri-menopause (0 kasus, 0,0%) dan post-menopause (14 kasus, 38,9%). Gambaran histopatologi penderita TNBC
paling banyak adalah jenis karsinoma duktus invasif (15 kasus, 75,0%) dibandingkan jenis histopatologi lainnya.
Prevalensi tertinggi dari penderita TNBC berdasarkan karakteristik klinis yang diteliti adalah pada kelompok usia di atas 50 tahun, post-menopause dan jenis karsinoma duktus invasif. TNBC harus diberikan lebih perhatian dan dikaji dengan mendalam dikarenakan karakteristik TNBC adalah sangat beragam dan cenderung agresif.
ABSTRACT
Triple negative breast cancer (Triple Negative Breast Cancer / TNBC) is a type of breast cancer that does not express neither estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), nor Her2/neu. TNBC have a poorer prognosis due to limitations in choice of treatment because it does not respond to hormonal therapy and have a higher 5 years recurrence risk compared to other molecular subtypes. The purpose of this study is to determine the clinical characteristics of patients with TNBC.
This is a descriptive research using cross sectional approach. The samples used are secondary data from 2011-2013 of Anatomical Pathology Installation of Haji Adam Malik Hospital / Department of Pathology Anatomy FK USU Medan, which is taken using total sampling method.
Out of 36 samples used in this study, patients with TNBC are most
numerous in the age group of above 50 years of age (21 cases, 58.3%) compared with the least which are in the age group of under 20 years (1 case, 2.8%).
Prevalence in post-menopausal age group (22 cases, 61.1%) is higher than the peri-menopausal group (0 case, 0.0%) and pre-menopausal (14 cases, 38.9%). Histopathologic feature of TNBC patients are mostly of the invasive ductal carcinoma type (15 cases, 75.0%) compared to the other histopathologic types.
The highest prevalence of patients with TNBC based on the clinical characteristics studied in this research were in the age group of above 50 years, of pre-menopause status and of invasive ductal carcinoma type. More attention should be given on TNBC and a thorough study should be carried out because TNBC tend to be aggressive and are very diverse in characteristics.
KATA PENGANTAR
Segala puji dan syukur penulis panjatkan kepada Allah SWT karena atas karunia-Nya penulis dapat menyelesaikan penelitian karya tulis ilmiah ini dengan judul ‘Karakteristik Klinis Penderita Kanker Payudara dengan Tampilan Imunohistokimia Triple Negative (TNBC) di RSUP Haji Adam Malik dan Departemen Patologi Anatomi FK USU Medan pada Periode 2011-2013’.
Pada kesempatan ini, penulis menyampaikan ucapan terima kasih dan penghargaan setinggi-tingginya kepada dr. Betty, M.Ked (PA), Sp.PA, selaku dosen pembimbing yang telah banyak memberikan bimbingan, masukan dan pengarahan dalam menyelesaikan karya tulis ilmiah ini. Dalam proses penulisan karya tulis ilmiah ini juga, penulis telah mendapat dukungan, saran dan bantuan dari banyak pihak. Oleh karena itu, penulis ingin menyampaikan ucapan terima
kasih dan
penghargaan yang ikhlas kepada:
1 Kedua orang tua penulis yang tercinta, En. Alang Wahi dan Pn. Dahlia yang telah banyak memberikan dukungan dan doa selama menyiapkan karya tulis ilmah ini.
2 Prof. dr. Gontar Alamsyah Siregar, Sp. PD-KGEH, selaku dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
3 Prof. dr. A. Afif Siregar, Sp.A (K), Sp.JP (K) dan Dr. dr. Sarma Lumbanraja, Sp.OG (K) selaku dosen penguji yang telah banyak memberi ide serta saran yang membangun untuk karya tulis ilmiah ini.
4 Seluruh dosen pengajar dan staf akademik Program Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah banyak memberikan ilmu dan bantuan selama penulis menuntut ilmu di FK USU.
6 Teman-teman seperjuangan penulis yang telah banyak memberikan bantuan dan dukungan dalam menyiapkan penulisan karya tulis ilmiah ini. 7 Semua pihak yang terlibat secara langsung atau tidak langsung selama
proses penelitian dan penulisan karya tulis ilmiah ini.
DAFTAR ISI
Halaman HALAMAN PERSETUJUAN...
ABSTRAK... ABSTRACT... KATA PENGANTAR... DAFTAR ISI... DAFTAR GAMBAR... DAFTAR TABEL... DAFTAR SINGKATAN...
BAB 1 PENDAHULUAN... 1.1 Latar Belakang... 1.2 Rumusan Masalah...
1.3 Tujuan Penelitian... 1.3.1 Tujuan Umum...
1.3.2 Tujuan Khusus... 1.4 Manfaat Penelitian...
2.2.4.2 Kanker Payudara Invasive...
BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN DEFINISI OPERASIONAL 3.1 Kerangka Konsep Penelitian...
3.2 Variabel Definisi Operasional... 3.2.1 Variabel...
4.4.1 Kriteria Inklusi... 4.4.2 Kriteria Eksklusi... 4.5 Metode Pengumpulan Data... 4.6 Metode Analisa Data... 4.7 Jadwal Perencanaan Penelitian...
BAB 5 HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN... 5.1 Hasil Penelitian... 5.1.1 Deskripsi Lokasi Penelitian………. 5.1.2 Deskripsi Karakteristik Sampel………... 5.2 Pembahasan...
BAB 6 KESIMPULAN DAN SARAN... 6.1 Kesimpulan... 6.2 Saran...
DAFTAR GAMBAR
Gambar Judul Halaman
DAFTAR TABEL
Tabel Judul Halaman
Tabel 2.1 Stadium kanker payudara berdasarkan sistem TNM UICC/AJCC (2006)... Tabel 2.2 Staging kanker payudara berdasarkan UICC/AJCC
(2006)... Tabel 2.3 Grading kanker payudara berdasarkan The Nottingham
Combined Histologic Grade...
Tabel 5.1 Distribusi kanker payudara TNBC berdasarkan tahun….. Tabel 5.2 Distribusi kanker payudara TNBC berdasarkan
kelompok usia………... Tabel 5.3 Distribusi kanker payudara TNBC berdasarkan status
menstruasi………. Tabel 5.4 Distribusi kanker payudara TNBC berdasarkan
DAFTAR SINGKATAN
ACR : American College of Radiology
ACS : American Cancer Society
AJCC/UICC : The American Joint Comittee on Cancer
BRCA : Breast cancer antigen
CBCS : The Carolina Breast Cancer Study
CHEK2 : Checkpoint kinase 2
CK : Cytokeratin
CT : Computed Tomography
DFS : Disease Free Survival
DNA : Deoxyribonucleic acid
EGFR : Epidermal growth factor receptor
ER : Estrogen receptor
FNAB : Fine Needle Aspiration Biopsy
Her2/ERBB2 : Human epidermal growth factor receptor 2
HRT : Hormonal Replacement Therapy
ID : Inhibitor of DNA binding
KGB : Kelenjar Getah Bening mRNA : Messenger ribonucleic acid
NOS : Not Otherwise Specified
NST : No Special Type
OS : Overall Survival
PR : Progesterone receptor
RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat SADARI : Pemeriksaan payudara sendiri
SEER : Surveilance Epidemiology and End Results
TNBC : Triple Negative Breast Cancer
USG : Ultrasonography
ABSTRAK
Kanker payudara triple negative (Triple Negative Breast Cancer/TNBC) merupakan jenis kanker payudara yang tidak mengekspresikan reseptor estrogen (ER), reseptor progesteron (PR), maupun Her2/neu. TNBC memiliki prognosis yang lebih buruk disebabkan keterbatasan dalam pengobatan karena tidak berespon terhadap terapi hormonal dan memiliki risiko rekurensi jangka panjang dalam 5 tahun yang lebih tinggi daripada sub-tipe molekular lainnya. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui karakteristik klinis dari penderita TNBC.
Jenis penelitian ini adalah penelitian diskriptif dengan pendekatan cross sectional. Sampel yang digunakan merupakan data sekunder pada tahun 2011-2013 dari Instalasi Patologi Anatomi RSUP Haji Adam Malik/Departemen Patologi Anatomi FK USU Medan yang diambil secara total sampling.
Dari 36 sampel penelitian, penderita TNBC paling banyak terdapat pada
kelompok usia di atas 50 tahun yaitu sebanyak (21 kasus, 58,3%) dibandingkan dengan yang paling sedikit yaitu pada kelompok usia di bawah 20 tahun (1 kasus,
2,8%). Prevalensi pada kelompok usia post-menopause (22 kasus, 61,1%) lebih tinggi dibandingkan kelompok peri-menopause (0 kasus, 0,0%) dan post-menopause (14 kasus, 38,9%). Gambaran histopatologi penderita TNBC
paling banyak adalah jenis karsinoma duktus invasif (15 kasus, 75,0%) dibandingkan jenis histopatologi lainnya.
Prevalensi tertinggi dari penderita TNBC berdasarkan karakteristik klinis yang diteliti adalah pada kelompok usia di atas 50 tahun, post-menopause dan jenis karsinoma duktus invasif. TNBC harus diberikan lebih perhatian dan dikaji dengan mendalam dikarenakan karakteristik TNBC adalah sangat beragam dan cenderung agresif.
ABSTRACT
Triple negative breast cancer (Triple Negative Breast Cancer / TNBC) is a type of breast cancer that does not express neither estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), nor Her2/neu. TNBC have a poorer prognosis due to limitations in choice of treatment because it does not respond to hormonal therapy and have a higher 5 years recurrence risk compared to other molecular subtypes. The purpose of this study is to determine the clinical characteristics of patients with TNBC.
This is a descriptive research using cross sectional approach. The samples used are secondary data from 2011-2013 of Anatomical Pathology Installation of Haji Adam Malik Hospital / Department of Pathology Anatomy FK USU Medan, which is taken using total sampling method.
Out of 36 samples used in this study, patients with TNBC are most
numerous in the age group of above 50 years of age (21 cases, 58.3%) compared with the least which are in the age group of under 20 years (1 case, 2.8%).
Prevalence in post-menopausal age group (22 cases, 61.1%) is higher than the peri-menopausal group (0 case, 0.0%) and pre-menopausal (14 cases, 38.9%). Histopathologic feature of TNBC patients are mostly of the invasive ductal carcinoma type (15 cases, 75.0%) compared to the other histopathologic types.
The highest prevalence of patients with TNBC based on the clinical characteristics studied in this research were in the age group of above 50 years, of pre-menopause status and of invasive ductal carcinoma type. More attention should be given on TNBC and a thorough study should be carried out because TNBC tend to be aggressive and are very diverse in characteristics.
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Kanker payudara merupakan jenis keganasan yang berasal dari pelapis epitel di saluran air susu (ductal carcinoma) atau kelenjar air susu (lobular carcinoma). Kanker payudara adalah kanker tersering pada wanita di Negara Amerika, dan menempati urutan kedua penyebab kematian akibat kanker, serta merupakan penyebab kematian utama pada wanita kelompok usia 45-55 tahun. Pada tahun 2009, diperkirakan 192.370 wanita Amerika yang terdiagnosis sebagai kanker payudara, 40.170 diantaranya meninggal akibat penyakit tersebut. Di negara-negara Asia, insiden kanker payudara mencapai 20 orang per 100.000 penduduk. Di Indonesia kanker payudara menempati peringkat kedua terbanyak dari semua jenis kanker pada wanita setelah kanker leher rahim (Tjindarbumi, 1995; PERABOI, 2003).
Faktor risiko terjadinya kanker payudara sebagian besar dikaitkan dengan faktor hormonal dan genetika yaitu berupa: usia penderita, usia pada saat
melahirkan anak pertama, riwayat paritas (punya anak atau tidak), riwayat menyusui, riwayat menarche (usia pada saat mendapat mensruasi pertama), riwayat menstruasi (pre-menopause, peri-menopause, dan post-menopause), keteraturan siklus menstruasi, riwayat paparan hormon/pemakaian obat hormonal (HRT/Hormonal replacement therapy), riwayat keluarga menderita kanker payudara atau kanker lain, riwayat operasi tumor payudara/tumor ginekologik lainnya, riwayat merokok, serta riwayat radiasi dinding dada (Lester, 2010).
Kanker payudara triple negative (Triple Negative Breast Cancer/TNBC)
merupakan jenis kanker payudara yang tidak mengekspresikan reseptor nuklear terhadap hormon estrogen (ER), progesteron (PR), maupun Her2/neu. Gambaran
klinis, histologis, dan tingkat molekular TNBC beragam (deLaurentiis, et al., 2010).
15% dari seluruh kanker payudara, dan 75% di antaranya merupakan basal-like
(Khan, 2010).
TNBC diduga mempunyai kaitan yang erat terhadap faktor epidemiologi. Berdasarkan penelitian sebelumnya, analisis yang berbasis populasi menunjukkan adanya perbedaan signifikan, dimana proporsi wanita Afrika-Amerika yang terdiagnosis TNBC lebih tinggi dibandingkan dengan wanita yang bukan ras Afrika-Amerika (Stead, 2009). Diagnosis TNBC juga lebih sering pada wanita yang berusia lebih muda (24 % pada wanita pre-menopause) dibandingkan wanita
yang berusia lebih tua (15% pada wanita post-menopause) (Dolle, 2009; Xin Zhou, et al., 2009).
TNBC cenderung merupakan tumor yang high grade (derajat tumor tingkat tinggi) dengan sifat biologis yang agresif dibandingkan dengan tumor yang menampilkan ER dan/ PR positif. Karakteristik TNBC yaitu memiliki indeks mitosis yang tinggi, area nekrosis sentral, pleomorfik derajat tinggi yang signifikan, komponen stromal yang sedikit, ukuran tumor yang rata-rata besar,
derajat tumor yang lebih tinggi, dan sering melibatkan nodus kelenjar limfe. Pada tingkat molekuler, kanker payudara triple negative paling mendekati phenotype
molekuler yang menyerupai basal (basal-like). Ekspresi basal marker (CK5/6, EGFR, vimentin, c-kit, p63, dan P-cadherin), EGFR dan c-Kit dikaitkan dengan
rendahnya overall survival (OS) dan disease free survival (DFS) (Kim, et al., 2009).
Analisis tumor payudara berdasarkan susunan ekspresi gen/ekspresi protein, terdapat lima jenis phenotype kanker payudara secara molekuler, yaitu luminal A, luminal B, ERBB2, normal breast-like (menyerupai sel payudara yang normal), dan basal-like (yang menyerupai sel basal).
1.2 Rumusan Masalah
Seiring dengan meningkatnya insidensi kanker payudara dari tahun ke tahun, jumlah penderita kanker payudara triplenegative juga semakin meningkat. Dalam pemilihan pengobatan untuk jenis kanker kanker payudara yang menampilkan ER, PR dan Her2/neu juga berbeda terhadap kanker payudara yang
triple negative (TNBC). Berdasarkan alasan ini, maka peneliti ingin mengetahui: ‘Berapa besar jumlah penderita kanker payudara dengan tampilan imunohistikimia triple negative, dan bagaimana karakteristik klinis penderita kanker payudara triple negative di RSUP Haji Adam Malik dan Departemen Patologi Anatomi FK USU Medan pada periode 2011-2013 ?’.
1.3 Tujuan Penelitian 1.3.1 Tujuan Umum
Mengetahui karakteristik klinis penderita kanker payudara dengan tampilan imunohistokimia triple negative (TNBC) di RSUP Haji Adam Malik dan
Departemen Patologi Anatomi FK USU Medan pada periode 2011-2013.
1.3.2 Tujuan Khusus
1. Mengetahui prevalensi penderita kanker payudara dengan tampilan imunohistokimia triple negative (TNBC) pada kelompok usia, status menstruasi serta gambaran histopatologi.
2. Mengetahui jumlah penderita kanker payudara triple negative dari keseluruhan penderita kanker payudara di RSUP Haji Adam Malik dan Departemen Patologi Anatomi FK USU Medan pada periode 2011-2013. 3. Mengetahui faktor risiko kanker payudara triple negative (TNBC) melalui
analisa data sekunder dari rekam medis pasien.
1.4 Manfaat Penelitian
1. Memberikan informasi tentang gambaran karakteristik klinis penderita kanker payudara triplenegative (TNBC).
imunohistokimia (TNBC) di RSUP Haji Adam Malik dan Departemen Patologi Anatomi FK Universitas Sumatera Utara Medan pada periode 2011-2013.
3. Dengan mengetahui tampilan imunohistokimia dari penderita kanker payudara
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Anatomi dan Fisologi payudara 2.1.1 Anatomi Payudara
Perkembangan dan struktur dari kelenjar mamaria berkaitan dengan kulit. Fungsi utamanya adalah menyekresi susu untuk bayi. Payudara terdiri dari jaringan kelenjar, fibrosa, dan lemak. Jaringan ikat memisahkan payudara dari otot-otot dinding dada, otot pektoralis dan seratus anterior. Sedikit di bawah pusat payudara dewasa terdapat puting (papilla mamaria), tonjolan yang berpigmen dikelilingi oleh areola. Puting mempunyai perforasi pada ujungnya dengan beberapa lubang kecil, yaitu aperture duktus laktiferosa. Tuberkel-tuberkel
Mantgomery adalah kelenjar sebasea pada permukaan areola (Price, et al., 2006). Kelenjar payudara dewasa adalah kelenjar tubuloalveolar kompleks yang terdiri
atas kurang lebih 20 lobi. Semua lobi berhubungan dengan duktus laktiferus yang bermuara di puting susu. Lobus dipisahkan oleh sekat-sekat jaringan ikat dan
jaringan lemak (Eroschenko, 2003).
2.1.2 Fisiologi Payudara
Payudara mulai berkembang saat pubertas, yang distimulasi oleh estrogen yang berasal dari siklus seksual wanita bulanan; estrogen merangsang pertumbuhan kelenjar payudara ditambah dengan deposit lemak untuk memberi massa payudara. Payudara bertumbuh menjadi yang lebih besar selama massa kehamilan, karena dipengaruhi hormon estrogen yang disekresikan oleh plasenta sehingga sistem duktus payudara tumbuh dan bercabang. Pada saat yang bersamaan, stroma payudara juga bertambah disertai bertambahnya lemak di antara stroma. Hormon-hormon lain yang juga berperan penting dalam pertumbuhan sistem duktus yaitu: hormon pertumbuhan, prolaktin, glukokortikoid adrenal, dan insulin. Perkembangan akhir payudara juga dipengaruhi oleh hormon progesteron. Pada sistem duktus yang telah berkembang, hormon progesteron dan estrogen bekerja secara sinergistik, berserta hormon lainnya juga mempengaruhi pertumbuhan lobulus payudara, melalui pertunasan alveolus, dan perkembangan sifat-sifat sekresi dari sel-sel alveoli (Guyton, et al., 2007).
Penurunan mendadak estrogen dan progesteron terjadi seiring dengan keluarnya plasenta pada persalinan akan memicu laktasi. Setelah persalinan,
laktasi dipertahankan oleh dua hormon penting: (1). Prolaktin, yang bekerja pada epitel alveolus untuk meningkatkan sekresi susu; dan (2). Oksitosin, yang menyebabkan penyemprotan susu (Sheerwood, 2001).
2.2 Kanker payudara
Kanker payudara merupakan pertumbuhan jaringan payudara abnormal yang tidak memandang jaringan sekitarnya, tumbuh infiltratif dan destruktif, serta dapat bermetastase. Tumor ini tumbuh progresif, dan relatif cepat membesar. Pada stadium awal tidak terdapat keluhan sama sekali, hanya berupa fibroadenoma atau fibrokistik yang kecil saja, bentuk tidak teratur, batas tidak tegas, permukaan tidak rata, dan konsistensi padat dan keras (Ramli, 1994).
dari 40.000 wanita di antaranya meninggal (Lester, 2010).
Kanker payudara merupakan penyakit yang bersifat heterogen dengan ‘array’ gambaran histologi yang luas. Berdasarkan studi gene profiling, terdapat beragam jenis kanker payudara namun sebagian besar karsinoma dikelompokan berdasarkan sifat biologi dan perbedaan klinisnya. Sebagian besar karsinoma payudara menampilkan estrogen receptor (ER) yang positif yang ditandai berbagai gene signature yang mendominasi berbagai gen di bawah pengaruh estrogen. Karsinoma payudara dengan ER positif dan ER negatif menunjukkan karakteristik pasien, gambaran patologi, respon terapi dan outcome yang berbeda (Lester, 2010).
2.2.1 Manifestasi Klinis
Kanker payudara mempunyai manifestasi klinis berupa: adanya benjolan pada kuadran superior medial (bagian atas daerah dalam) payudara, atau di daerah di bawah ketiak dengan bentuk yang tidak beraturan dan kadang-kadang
terfiksasi/melekat pada jaringan di sekitarnya; terdapat rasa nyeri di daerah benjolan, bentuk payudara berubah dan terjadi pembesaran; adanya lekukan ke
dalam, tarikan dan refraksi pada areola mammae; dijumpai warna kemerahan/penebalan pada kulit puting payudara; pengelupasan papillaemammae; keluarnya cairan abnormal dari putting susu berupa nanah, darah, cairan encer pada ibu yang tidak sedang hamil maupun menyusui; terdapat lesi pada pemeriksaan mamografi; pembengkakan pada seluruh atau sebagian payudara yang terasa panas dan berwarna kemerahan; terdapat iritasi pada kulit payudara yang sulit sembuh dan terasa sangat gatal; dan adanya benjolan yang keras di payudara. Pada stadium awal kanker payudara, biasanya benjolan dimulai hanya pada salah satu payudara, berupa benjolan yang keras dan tidak dapat digerakan (terfiksasi), serta tidak terasa sakit (Lester, 2010).
2.2.2 Faktor risiko
riwayat menstruasi (pre-menopause, peri-menopause, dan post-menopause), keteraturan siklus menstruasi, riwayat paparan hormone/pemakaian obat hormonal (HRT/Hormonal replace therapy), riwayat keluarga menderita kanker payudara atau kanker lain, riwayat operasi tumor payudara/tumor ginekologik lainnya, riwayat merokok, serta riwayat radiasi dinding dada (Lester, 2010).
2.2.3 Etiologi dan patogenesis
Sebagian besar faktor risiko terjadinya kanker payudara dikaitkan dengan faktor hormonal dan genetik. Karsinoma payudara dapat terjadi secara sporadik maupun herediter. Pada karsinoma payudara yang terjadi secara sporadik sering yang dihubungkan dengan paparan hormonal, sedangkan karsinoma payudara yang didapat secara herediter dikaitkan dengan mutasi germline (Lester, 2010).
2.2.3.1 Kanker payudara herediter
Hampir 12% kanker payudara bersifat herediter, yang dikaitkan dengan
faktor genetik. Etiologi herediter kemungkinan meningkatkan kejadian kanker payudara dengan adanya riwayat keluarga (first-degree relative) yang menderita
kanker payudara atau kanker jenis lainnya (Lester, 2010).
Pada sebagian keluarga yang berisiko tinggi menderita kanker payudara dikaitkan dengan single mutasi gen dari BRCA1, BRCA2, p53, atau CHEK2
(Lester, 2010).
2.2.3.2 Kanker payudara sporadik
Faktor risiko kanker payudara sporadik sering dikaitkan dengan paparan hormon estrogen, seperti jenis kelamin, umur pada saat menarche dan menopause, riwayat paritas, menyusui, dan asupan estrogen eksogen. Pada umumnya kanker payudara sporadik terjadi pada wanita post-menopause dan yang mempunyai tampilan ER positif. Paparan hormon meningkatkan sejumlah sel target selama massa pubertas, siklus menstruasi, dan massa kehamilan. Hormon juga mempengaruhi siklus proliferasi sel, yang berisiko terjadi kerusakan DNA
(Lester, 2010).
Metabolit estrogen dapat menyebabkan mutasi dan kerusakan DNA karena radikal bebas di dalam sel (Yager and Davidson, 2006). Berbagai gen yang terlibat dalam sintesa dan metabolisme estrogen dapat meningkatkan risiko kanker payudara, seperti variant yang analog terhadap cytochrome P-450 alleles yang merusak metabolisme tamoxifen pada sebagian wanita (Desta and Flockhart, 2007).
2.2.4 Klasifikasi kanker payudara
Hampir 95% kanker payudara adalah jenis adenokarsinoma yang terdiri dari karsinoma in-situ dan karsinoma invasive. Menurut WHO Histological Classification on Breast Tumors (2012) karsinoma payudara dibagi atas dua bagian besar yaitu: (1). Kanker payudara non-invasive; dan (2). Kanker payudara
invasive.
2.2.4.1 Kanker payudara in-situ/non-invasive
Kanker payudara in-situ/non-invasive, merupakan proliferasi sel
neoplasma yang terbatas pada membran basal duktus maupun lobules. Berdasarkan kemiripan dalam keterlibatan duktus dan lobules normal, karsinoma
non-invasive diklasifikasikan sebagai berikut yaitu:
A. Karsinoma intraduktus non-invasive
Karsinoma intraduktus non-invasive atau karsinoma duktal in-situ sering ditemukan pada saat dilakukan skrining mamografi, insidensinya yang 5% meningkat dengan cepat menjadi 15-30% (Burstein, 2004).
Karsinoma payudara intraduktus terbagi atas 5 sub-tipe yaitu: komedokarsinoma, solid, kribfiromis, papiler, dan mikrokapiler. Komedokarsinoma ditandai dengan sel sel yang berpoliferasi cepat dan memiliki derajat keganasan tinggi. Karsinoma jenis ini dapat meluas ke duktus ekskretorius utama, kemudian menginfiltrasi papilla dan aerola, sehingga dapat menyebabkan penyakit Paget pada payudara (WHO, 2010).
B. Karsinoma lobular in-situ
dan atau tubulus, tanpa disertai infiltrasi ke dalam stroma. Sel sel berukuran lebih besar dari normal, inti bulat kecil dan jarang disertai mitosis (WHO, 2010).
2.2.4.2 Kanker payudara invasive
Karsinoma payudara invasive merupakan jenis karsinoma berupa benjolan yang dapat teraba (WHO, 2010).
A. Karsinoma duktus invasive
Karsinoma duktus invasive disebut juga sebagai infiltrating ductus carcinoma not otherwise specified (NOS), schirrhous carcinoma, infiltrating carcinoma, atau carcinomasymplex. Karsinoma duktus invasive merupakan jenis kanker payudara yang paling sering dijumpai, sekitar 65-80% dari semua jenis karsinoma payudara. Gambaran histopatologi terdiri dari jaringan ikat padat yang tersebar berbentuk sarang. Sel berbentuk bulat sampai poligonal, bentuk inti kecil dengan jumlah mitosis yang sedikit. Pada tepi tumor, tampak sel kanker
mengadakan infiltrasi ke jaringan sekitar membentuk gambaran seperti sarang, kawat, atau seperti kelenjar (WHO, 2010).
B. Karsinoma lobular invasive
Jenis ini merupakan karsinoma infiltrative yang terdiri dari sel-sel berukuran kecil dan seragam, serta sedikit pleomorfik. Karsinoma lobular invasive
biasanya memiliki jumlah mitosis yang sedikit. Sel infiltrative biasanya tersusun konentris di sekitar duktus membentuk gambaran seperti target. Sel tumor dapat membentuk sel signet-ring, tubulo-alveolar, atau solid (WHO, 2010).
C. Karsinoma musinosum
berupa susunan jaringan yang tidak teratur mengandung sel tumor yang tidak berdiferensiasi, sebagian besar sel berbentuk sel signet-ring (WHO, 2010).
D. Karsinoma medulari
Sel berukuran besar berbentuk poligonal/lonjong dengan batas sitoplasma tidak jelas. Diferensiasi dari jenis karsinoma ini buruk, tetapi memiliki prognosis lebih baik daripada karsinoma duktus infiltrative. Biasanya terdapat infiltrasi limfosit yang nyata dalam jumlah sedang diantara sel kanker, terutama dibagian tepi jaringan kanker (WHO, 2010).
E. Karsinoma papilari invasive
Komponen invasive dari jenis karsinoma ini berbentuk papiler (WHO, 2010).
F. Karsinoma tubuler
Pada karsinoma tubuler, bentuk sel teratur dan tersusun secara tubuler selapis, dikelilingi oleh stroma fibrous. Jenis ini merupakan karsinoma dengan
diferensiasi tinggi (WHO, 2010).
G. Karsinoma adenokistik
Jenis ini merupakan karsinoma invasive dengan karakteristik sel yang berbentuk kribriformis. Sangat jarang ditemukan pada payudara (WHO, 2010).
H. Karsinoma apokrin
Karsinoma ini didominasi dengan sel yang memiliki sitoplasma eosinofilik, sehingga menyerupai sel apokrin yang mengalami metaplasia. Bentuk karsinoma apokrin dapat ditemukan juga pada jenis karsinoma payudara yang lain (WHO, 2010).
2.2.5 Staging dan sistem grading kanker payudara 2.2.5.1 Staging kanker payudara
UICC/AJCC (The American Joint Committee on Cancer) tahun 2006 yang terdiri dari: T (ukuran tumor); N (ada atau tidak benjolan di kelenjar getah bening regional); dan M (ada atau tidaknya metastasis) yang dapat dilibat pada Tabel 2.1.
Tabel 2.1 Stadium kanker payudara berdasarkan sistem TNM UICC/AJCC (2006).
Sistem TNM T (ukuran tumor primer )
TX
tumor primer tidak bisa diperiksa tidak ada bukti tumor primer Karsinoma in situ
Ductal carcinoma in situ Lobular carcinoma in situ
Penyakit Paget puting susu tanpa disertai massa tumor
T1
Tumor berukuran < 2cm (3/4) inchi) Mikroinvasi ≤ 0,1 cm
Tumor berukuran > 0,1 cm, tapi <0,5 cm Tumor berukuran > 0,5 cm, tapi < 1 cm Tumor berukuran >1 cm, tapi < 2 cm
Tumor berukuran > 2 cm, tapi < 5 cm (2 inchi) Tumor berukuran > 5 cm
Tumor dengan ukuran berapapun yang tumbuh di dalam dinding dada/kulit.
Ekstensi ke dinding dada, tanpa mengikutsertakan otot pektoralis
Edema (termasuk peau d’orange) atau ulserasi kulit payudara, atau nodul satelit pada kulit payudara. T4a ditambah T4b
Inflamatory breast cancer N = Kelenjar getah bening regional
Nx No
N1
N2
N3
KGB regional tidak bisa diperiksa (telah diambil sebelumnya)
Kanker tidak menyebar ke kelenjar getah bening terdekat
Kanker telah menyebar ke 1-3 KGB aksila/sebagian kecil kanker ditemukan pada KGB internal mammary pada biopsi KGB sentinel
Kanker telah menyebar ke 4-9 KGB aksila/kanker telah membesar pada KGD internal mammary
Salah satu dari kriteria dibawah ini:
Kanker telah menyebar ke KGB di bawah klavikula (tulang collar)
− Kanker telah menyebar ke KGB di atas klavikula − Kanker telah melibatkan KGB aksila dan membesar
pada KGB internal mammary
− Kanker telah melibatkan 4/lebih KGB aksila/sebagian kecil kanker ditemukan pada KGB
internal mammary pada biopsi sentinel. M = Metastasis
MX M0 M1
adanya penyebaran jauh tidak bisa diperiksa M0 : tidak ada penyebaran jarak jauh
M1 : penyebaran ke organ jauh ada
Setelah kategori TNM ditentukan, maka informasi ini akan digabung untuk dilakukan stadium (stage grouping). Kanker dengan stadium yang sama cendrung memiliki prognosis sama, dan sering diberi penanganan sama. Stadium ditulis dengan angka Romawi I - IV. Kanker non-invasive ditulis dengan stadium 0 (PERABOI, 2003).
Tabel 2.2 Staging kanker payudara berdasarkan UICC/AJCC (2006).
Stadium Tumor primer (T) Kelenjar getah bening (N)
2.2.5.2 Sistem Grading kanker payudara
grading berdasarkan gambaran histologi. Sistem grading histologi yang direkomendasikan menurut The Nottingham Combined Histologic Grade menurut Elston-Ellis, yang merupakan modifikasi dari Bloom-Richardson. Grading ini terbagi atas: Gx (grading tidak dapat dinilai); G1 (low grade/rendah) dengan skor 3-5; G2 (intermediate grade/sedang) dengan skor 6-7; dan G3 (highgrade/tinggi) dengan skor 8-9 (Elston and Ellis, 1991).
Tabel 2.3 Grading kanker payudara berdasarkan The Nottingham Combined Histologic Grade.
Score
2.2.6 Diagnosis dan pencegahan
Diagnosa kanker payudara dilakukan berdasarkan keluhan dan gambaran klinis berupa anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan radiologi (USG, mammografi, bone scanning dan/ bone survey, dan CT-scan), pemeriksaan sitologi biopsi aspirasi jarum halus (FNAB/Fine needle aspiration biopsy), dan
core biopsy (ACS, 2009).
kekurangan mamografi adalah tidak efektif digunakan pada wanita dengan payudara yang padat atau bila usia wanita masih muda, maupun wanita yang menggunakan terapi pengganti hormon (HRT) (ACS, 2009; ACR, 1998).
2.3 Kanker payudara Triple Negative (TNBC/Triple Negative Breast Cancer) Kanker payudara (TNBC/Triple Negative Breast Cancer) didefinisikan sebagai jenis kanker payudara yang tidak menampilkan reseptor estrogen (ER/ estrogen receptor), reseptor progesteron (PR/ progesterone receptor), dan human
epidermal growth factor-2 (Her2/neu) (Irvin and Carey, 2008; Reis-Filho and Tutt, 2008; Stockmans, et al., 2008; Bauer, et al., 2007; Dent, et al., 2007; Khan, 2010).
2.3.1 Epidemiologi
Sekitar satu juta kasus kanker payudara didiagnosis tiap tahunnya di seluruh dunia, dan kira-kira 170.000 kasus merupakan triple negative breast cancer. Dari seluruh kasus triple negative, 75% merupakan subtipe “basal-like” (Khan, 2010).
Di Amerika TNBC lebih sering dijumpai pada wanita Afrika-Amerika daripada wanita Amerika kulit putih, dengan perbandingan 39% : 15% (Khan, 2010). Pada umumnya kanker payudara sebenarnya lebih jarang terjadi pada wanita Afrika-Amerika dibandingkan dengan wanita kulit putih (Stead, 2009). Penyebab perbedaan ini masih belum diketahui secara pasti, namun perbedaan ini diduga ada hubungannya dengan faktor genetik. TNBC juga lebih
sering ditemukan pada pasien-pasien pre-menopause (di bawah 50 tahun) (Dolle, 2009; Xin Zhou, et al., 2009). TNBC juga ditemukan pasien-pasien dengan
mutasi BRCA1 (Zhou, 2010).
2.3.2 Gambaran Klinis
BRCA1. Phenotype TNBC bersifat heterogen, oleh sebab itu maka dibutuhkan perencanaan dalam preventif maupun penanganan pengobatan pada kelompok kanker jenis ini (Goldhirsch, et al., 2009).
Insiden TNBC yang bermetastase ke organ visceral cukup tinggi, penyebaran ke otak (15%) lebih sering terjadi pada stadium awal. Metastasis ke otak dan paru-paru merupakan prediktor prognosa yang buruk. Metastasis TNBC
ke tulang dan hati lebih jarang terjadi (Heitz F, et al., 2008).
2.3.3 Gambaran histopatologi
TNBC merupakan jenis kanker payudara yang mempunyai gambaran histopatologi yang sangat heterogen. Sebagian TNBC merupakan jenis tumor yang
high grade, angka proliferasi-nya tinggi, bersifat bertumbuh agresif dan mempunyai prognosis buruk (deLaurentiis, et al., 2010). TNBC dengan grading
histopatologi yang high grade sangat agresif seperti: karsinoma medulari, karsinoma metaplastik dan karsinoma duktal invasif, NST Grade 3; sedangkan
yang low grade yang bersifat kurang agresif, contohnya seperti karsinoma sekretori, karsinoma adenoid cystic, karsinoma sel acinic, serta karsinoma apokrin
(Gambar 2.1) (Hudis and Gianni, 2011).
Gambar 2.1 Triple-negative breast cancer: Range of histology
2.3.4 Sub-tipe Molekuler Kanker Payudara
Berdasarkan analisis molekuler terhadap susunan ekspresi gen/ protein tumor payudara, terdapat lima phenotype TNBC yaitu: luminal A, luminal B, ERBB2, normal-like, dan basal like. Penamaan sub-tipe ini berdasarkan gambaran biologis dari jaringan payudara normal yang paling mendekati sel tersebut. Subtipe berdasarkan kumpulan data serial perbedaan tumor payudara (Perou, et al., 2000).
Istilah tumor basal-like dan TNBC sering digunakan secara bersamaan, kedua hal tersebut bukan merupakan sinonim. Pada tingkat molekular, tumor payudara triple negative paling mendekati fenotip molekular seperti basal (basal-like). Phenotype basal-like dapat ditandai dengan marker Cytokeratin
untuk sel basal seperti Ck-5, -14, dan -17, serta EGFR (Perou, et al., 2000).
Pada pasien dengan kanker payudara sporadik, terdapat kelainan dari mekanisme perbaikan DNA dependent BRCA1. Terdapat penurunan mRNA BRCA1 pada kanker payudara sub-tipe basal like, selain itu ID4 inhibitor dari
BRCA1 juga menurun (Perou, et al., 2000).
2.3.5 Penatalaksanaan
Seperti kanker payudara jenis lainnya, penatalaksanaan TNBC adalah operasi, radiasi, dan atau kemoterapi (Winer, 2008). Pilihan terapi kanker payudara baru-baru ini tergantung pada karakteristik dari reseptor hormon estrogen, progesteron, dan protein human epidermal growth factor (Her2) (Dolle, 2009).
Belum ada kombinasi kemoterapi tertentu yang dapat direkomendasikan karena TNBC adalah sebuah penemuan baru, para peneliti masih mencari kombinasi kemoterapi yang terbaik. Beberapa terapi yang sering digunakan selama ini pada kanker payudara seperti terapi hormon atau Herceptin tidak efektif diberikan pada TNBC, karena TNBC yang merupakan jenis keganasan payudara yang tidak menampilkan baik reseptor hormonal (ER dan PR), maupun
Her2/neu (Khan, 2010).
kemoterapi Paclitaxel (Taxol), tampaknya dapat mengontrol kanker payudara lanjut selama beberapa waktu pada beberapa penderita TNBC (Khan, 2010).
2.3.6 Prognosis
TNBC memiliki sifat yang agresif, walaupun ada beberapa laporan yang menyatakan bahwa kanker ini memiliki respon yang baik terhadap kemoterapi, namun prognosisnya tetap buruk (Khan, 2010).
Pasien kanker payudara triple negative atau kanker payudara sub-tipe
basal-like memiliki prognosis yang lebih buruk daripada sub-tipe molekular lainnya. Penyebab prognosis buruk ini masih belum diketahui secara jelas, apakah hal ini diakitkan dengan sifat agresif-nya atau karena resistensi terhadap terapi sistemik (Dolle, 2009).
Risiko rekurensi jangka panjang dalam 5 tahun lebih tinggi pada pasien dengan TNBC dibandingkan dengan sub-tipe lain. Puncak rekurensi TNBC terjadi dalam 3 tahun, sedangkan rekurensi sub-tipe kanker payudara lainnya terjadi 10
BAB III
KERANGKA KONSEP DAN DEFINISI OPERASIONAL
3.1 Kerangka Konsep Penelitian
Penelitian ini untuk mengetahui karakteristik klinis kanker payudara yang secara dengan pemeriksaan imunohistokimia tidak menampilkan ER, PR, maupun
Her2/neu (triplenegative/TNBC).
Gambar 3.1 Kerangka Konsep penelitian
3.2 Variabel dan Definisi Operasional 3.2.1 Variabel
3.2.1.1 Variabel bebas
− Data klinis: umur, status menstruasi. − Gambaran histopatologi.
3.2.1.2 Variabel terikat
− Kanker payudara triple negative (tampilan imunohistokimia ER-, PR-,
Her2/neu-).
3.2.2 Definisi Operasional 3.2.2.1 Profil Rekam Medik
Profil rekam medik pasien adalah data-data pasien yang tercantum dalam Gambaran histopatologi Pemeriksaan imunohistokimia ER,PR,Her2/neu yang negatif
(TNBC/Triple Negative Breast Cancer)
rekam medis pasien yang terdiagnosis sebagai kanker payudara di Departemen Onkologi RSUP Haji Adam Malik dan Departemen Patologi Anatomi FK USU. Data yang diharapkan terdapat di dalam rekam medik mencakup umur, status menstruasi, jumlah paritas dan hasil pemeriksaan yang didagnosis secara imunohistokimia serta histopatologi.
1.Umur
− Definisi:
Umur penderita pada saat didiagnosa menderita kanker payudara yang tercatat dalam rekam medik di Departemen Onkologi RSUP Haji Adam Malik dan Departemen Patologi Anatomi FK USU.
− Cara ukur : observasi
− Alat ukur : data rekam medik − Kategori :
(1) < 20 tahun
(2) 20-30 tahun (3) 31-40 tahun (4) 41-50 tahun (5) > 50 tahun − Skala ukur : interval
2. Status menstruasi − Definisi:
Status menstruasi penderita kanker payudara yang tercatat dalam rekam
medik di Departemen Onkologi RSUP Haji Adam Malik dan Departemen Patologi Anatomi FK USU berupa:
− Pre-menopause adalah usia reproduksi dari sejak menarche hingga
terdapat efek gangguan hormonal (Harlow, et al., 2012).
− Peri-menopause adalah masa peralihan dari siklus menstruasi
normal ke masa berhentinya siklus menstruasi. The Centre for
peri-menopause membutuhkan waktu sekitar 6-10 tahun setelah siklus menstruasi terakhir (Prior, 2013).
− Post-menopause adalah masa wanita tidak mendapatkan siklus
menstruasi minimal 12 bulan, dengan organ uterus yang masih utuh, dan tidak dalam keadaan hamil maupun menyusui (Harlow, et al., 2012).
− Definisi: gambaran histopatologi penderita kanker payudara yang tercatat
dalam rekam medik di Departemen Onkologi RSUP Haji Adam Malik dan Departemen Patologi Anatomi FK USU. Pemeriksaan histopatologi adalah pemeriksaan mikroskopik terhadap jaringan yang didapat secara operasi maupun biopsi jaringan baik insisi maupun eksisi.
− Cara ukur : observasi
− Alat ukur : data rekam medik − Kategori :
(1) Karsinoma duktus invasif (2) Karsinoma lobular invasif (3) Karsinoma lainnya
− Skala ukur : nominal
4. Pemeriksaan imunohistokimia − Definisi:
Departemen Patologi Anatomi FK USU. Imunohistokimia adalah suatu metode kombinasi dari anatomi, imunologi dan biokimia untuk mengidentifikasi komponen jaringan yang memiliki ciri tertentu dengan menggunakan interaksi antara antigen target dan antibodi spesifik yang diberi label.
− Cara ukur : observasi
− Alat ukur : data rekam medik − Kategori :
(1) TNBC (ER-, PR-, Her2/neu-) (2) Non TNBC
− Skala ukur : nominal
3.2.2.2 Kanker Payudara Triple Negative
− Kanker payudara triple negative didefinisikan sebagai jenis kanker
payudara yang tidak mengekspresikan reseptor terhadap hormon estrogen (ER) dan progesteron (PR), serta negatif juga terhadap reseptor Her2/neu.
BAB IV
METODE PENELITIAN
4.1 Jenis Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian deskriptif yang tujuannya adalah untuk mengetahui karakteristik klinis penderita kanker payudara dengan tampilan imunohistokimia triple negative (TNBC) di RSUP Haji Adam Malik dan Departemen Patologi Anatomi FK USU Medan pada periode 2011-2013. Pendekatan desain yang digunakan pada penelitian ini adalah cross sectional
dengan dilakukan pengumpulan data sekunder semua penderita kanker payudara
triple negative yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi (total sampling) dari rekam medik.
4.2 Waktu dan Tempat Penelitian 4.2.1 Waktu Penelitian
Penelitian ini dilakukan pada bulan Maret hingga Desember 2014
yang meliputi studi kepustakaan, pengumpulan data yang berbentuk rekam medis pasien, penelitian dan penulisan hasil penelitian.
4.2.2 Tempat Penelitian
Tempat penelitian ini dilakukan adalah di Departemen Onkologi RSUP Haji Adam Malik Medan dan Departemen Patologi Anatomi FK USU.
4.3 Populasi dan Sampel Penelitian 4.3.1 Populasi Penelitian
Populasi penelitian ini adalah seluruh pasien kanker payudara yang menjalani pengobatan di RSUP Haji Adam Malik Medan dan Departemen Patologi Anatomi FK USU sepanjang periode 2011-2013.
4.3.2 Sampel Penelitian
memenuhi kriteria pemilihan sampel. Pada penelitian ini pengambilan sampel dilakukan secara total sampling dari keseluruhan pasien kanker payudara yang menjalani pengobatan di Departemen Onkologi RSUP Haji Adam Malik Medan dan melakukan pemeriksaan imunhistokimia ER, PR, dan Her2/neu dengan tampilan
triple negative di Departemen Patologi Anatomi FK USU pada periode 2011-2013.
4.4 Kriteria Inklusi dan Eksklusi 4.4.1 Kriteria Inklusi
− Data penderita yang didiagnosa secara histopatologi sebagai kanker payudara pada periode 2011-2013.
− Penderita kanker payudara yang mempunyai data rekam medik yang lengkap
(umur serta status menstruasi).
− Penderita kanker payudara yang mempunyai tampilan negatif terhadap
pemeriksaan imunohistokimia ER, PR, dan Her2/neu.
4.4.2 Kriteria Eksklusi
− Data rekam medis yang sudah tidak terbaca/rusak.
4.5 Metode Pengumpulan Data
Pengumpulan data dalam penelitian ini dilakukan dengan menggunakan data sekunder yang diperolehi dari pencatatan rekam medis dari penderita kanker payudara dengan tampilan imunohistokimia triple negative (ER, PR, Her2/neu negatif)
di RSUP Haji Adam Malik dan Departemen Patologi Anatomi FK USU Medan pada periode 2011 hingga 2013. Pencatatan data yang diambil dari rekam medis kasus berupa umur, status menstruasi, gambaran histopatologi serta tampilan imunohistokimia.
4.6 Metode Analisa Data
rekam medis. Data yang terkumpul seterusnya diolah dan dianalisis dengan cara komputerisasi dengan menggunakan program uji statistik yang sesuai dengan tujuan penelitian. Data akan dianalisa secara statistik deskriptif yaitu jenis statistik yang digunakan dan diperlihatkan dengan menggunakan bentuk tabel distribusi frekuensi.
4.7 Jadwal perencanaan penelitian
No. Maret April Mei Juni Juli Agust Sept Okt Des
1 Studi
kepustakaan
x x x
2 Proposal
penelitian x
3 Pengumpulan
data
x x
4 Penelitian x x
5 Pembahasan
hasil
x x
6 Pembacaan
hasil penelitian
BAB V
HASIL DAN PEMBAHASAN
5.1 Hasil Penelitian
5.1.1 Deskripsi Lokasi Penelitian
Penelitian ini dilakukan di Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik (RSUP HAM) Medan dan Departemen Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara (PA FK USU). Rumah sakit HAM mulai berfungsi sejak tanggal 17 Juni 1991 dengan pelayanan rawat jalan, dan untuk pelayanan rawat inap dimulai sejak tanggal 2 Mei 1992. Rumah sakit ini mulai beroperasi secara total pada tanggal 21 Juli 1993 yang diresmikan oleh mantan Bapak Presiden R.I. H. Soeharto. Rumah sakit HAM ini berlokasi di Jalan Bunga Lau Nomor 17, kelurahan Kemenangan Tani, kecamatan Medan Tuntungan. Letak RSUP Haji Adam Malik ini agak berada di daerah pedalaman yaitu berjarak ±1 km dari Jalan Jamin Ginting. RSUP Haji Adam Malik merupakan rumah sakit kelas A sesuai dengan SK Menkes
No.355/Menkes/SK/VII/1990. Dengan predikat rumah sakit kelas A, RSUP HAM Medan telah memiliki fasilitas kesehatan yang memenuhi standar dan tenaga
5.1.2 Deskripsi Karakteristik Sampel
Sampel penelitian ini merupakan data sekunder dari seluruh penderita kanker payudara didiagnosa secara histopatologi di Instalasi Patologi Anatomi RSUP HAM/Departemen Patologi Anatomi FK USU Medan yang tidak menampilkan reseptor estrogen (ER), reseptor progesteron (PR), maupun Human Epidermal receptor 2 (Her-2/neu) dengan pemeriksaan imunohistokimia (Triple Negative Breast Cancer/TNBC) tahun 2011-2013, berjumlah 36 kasus. Distribusi penderita kanker payudara dengan TNBC dapat dilihat pada Tabel 5.1.
Tabel 5.1 Distribusi Penderita Kanker Payudara TNBC Berdasarkan Tahun
Tah un Jumlah (n) Persentase (%)
2011 9 25,0
2012 17 47,2
2013 10 27,8
Total 36 100,0
Keterangan: n = frekuensi, % = persentase
Tabel 5.2 Distribusi Penderita Kanker Payudara TNBC Berdasarkan Kelompok Usia
Kelompok Usia (Tahun) Frekuensi (n) Persentase (%)
Di bawah 20 tahun 1 2,8
21-30 tahun 3 8,3
31-40 tahun 4 11,1
41-50 tahun 7 19,5
Di atas 50 tahun 21 58,3
Total 36 100,0
Keterangan: n = frekuensi, % = persentase
Usia penderita kanker payudara dengan tampilan TNBC yang paling muda
adalah berusia 15 tahun, sedangkan yang paling tua berusia 73 tahun. Berdasarkan kelompok usia (Tabel 5.2), jumlah penderita kanker payudara TNBC yang paling banyak adalah pada kelompok usia di atas 50 tahun sebanyak 21 kasus (58,3%), diikuti berturut-turut oleh kelompok usia 41-50 tahun sebanyak 7 kasus (19,5%), kelompok usia 31-40 tahun sebanyak 4 kasus (11,1%), kelompok usia 21-30 tahun sebanyak 3 kasus (8,3%), dan yang paling sedikit adalah pada kelompok usia di bawah 20 tahun dengan jumlah 1 kasus (2,8%).
Tabel 5.3 Distribusi Penderita Kanker Payudara TNBC Berdasarkan Status Menstruasi
Status Menstruasi Frekuensi (n) Persentase (%)
Pre-menopause 14 38,9
Peri-menopause 0 0,0
Post-menopause 22 61,1
Total 36 100,0
Berdasarkan status menstruasi (Tabel 5.3) kasus TNBC yang diperoleh dari keterangan rekam medis penderita, jumlah penderita TNBC yang paling banyak adalah pada kelompok post-menopause yaitu sebanyak 22 kasus (61,1%), sedangkan yang paling sedikit adalah pada kelompok peri-menopause yaitu sebanyak 0 kasus (0,0%). Manakala terdapat 14 kasus (38,9%) bagi kelompok pre-menopause.
Tabel 5.4 Distribusi Penderita Kanker Payudara TNBC Berdasarkan Gambaran Histopatologi
Gambaran Histopatologi Frekuensi (n) Persentase (%)
Karsinoma duktus invasif 15 75,0
Karsinoma lobular invasif 0 0,0
Jenis karsinoma lainnya - Meduler
- Fibrosarcoma - Clear cell carcinoma
5
Keterangan: n = frekuensi, % = persentase
Dari 36 kasus penderita TNBC yang didapatkan, hanya terdapat 20 kasus yang memiliki data gambaran histopatologi yang dicantumkan dalam rekam medik
5.2 Pembahasan
Kanker payudara merupakan kanker tersering pada wanita di Negara Amerika, dan menempati urutan kedua penyebab kematian akibat kanker. Pada tahun 2009, diperkirakan 192.370 wanita Amerika terdiagnosis sebagai kanker payudara, dan 40.170 diantaranya meninggal akibat penyakit tersebut. Di negara-negara Asia, insidensi kanker payudara mencapai 20 orang per 100.000 penduduk. Diperkirakan satu juta kasus kanker payudara terdiagnosis di dunia setiap tahunnya, dan 170.000 diantaranya merupakan kasus triple negativebreast cancer (ER-, PR-, HER2/neu-).
Kanker payudara triple negative (Triple Negative Breast Cancer/TNBC)
adalah subtipe dari kanker payudara yang agresif, memiliki prognosa yang jelek dan memiliki pilihan terapi yang terbatas mengingat tidak adanya respon sel kanker terhadap pengobatan anti hormonal maupun Herceptin karena tidak menampilkan baik reseptor hormonal (ER dan PR), maupun Her2/neu. Walaupun ada beberapa laporan yang menyatakan bahwa kanker ini memiliki respon yang baik terhadap
kemoterapi, namun prognosisnya tetap buruk. Belum ada kombinasi kemoterapi tertentu yang dapat direkomendasikan karena TNBC adalah sebuah penemuan yang
relatif baru. Pada saat ini peneliti sedang mencoba mengkaji efektifitas terapi biologis untuk TNBC, salah satu penelitian yaitu tentang monoclonal antibody bevacizumab
(Avastin) dan kemoterapi Paclitaxel (Taxol), tampaknya dapat mengontrol kanker payudara lanjut selama beberapa waktu pada beberapa penderita TNBC.
Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui karakteristik klinis berupa usia, status menstruasi serta gambaran histopatologi penderita kanker payudara yang didiagnosa berdasarkan gambaran histopatologi dan tidak menampilkan reseptor estrogen (ER-), reseptor progesteron (PR-), maupun Human Epidermal Receptor
(Her2/neu-) pada pemeriksaan imunohistokimia di Instalasi Patologi Anatomi RSUP Haji Adam Malik/Departemen Patologi Anatomi FK USU Medan, dari tahun 2011 sampai dengan 2013 sebanyak 36 kasus.
sedikit pada kelompok usia di bawah 20 tahun yaitu sebanyak 1 kasus (2,8%). Penelitian ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan di California (Bauer, 2007) yang dilakukan pada 92,358 penderita kanker payudara pada tahun 1999-2003, mendapatkan median age penderita TNBC adalah 54 tahun dengan 63% penderita terdiagnosa sebelum usia 60 tahun.
Berdasarkan status menstruasi (Tabel 5.3), pada penelitian ini menunjukkan jumlah kasus TNBC lebih banyak dijumpai pada kelompok usia post-menopause (61,1%), dibandingkan dengan kelompok usia pre-menopause (38,9%) dan peri-menopause (0,0%). Hasil penelitian ini bertentangan dengan hasil penelitian yang dilakukan oleh Dolle (2009) dan Xin Zhou, et al. (2009) yang mendapatkan jumlah penderita TNBC pada usia pre-menopause (24 %) lebih banyak daripada yang post-menopause (15%), serta penelitian yang dilakukan oleh The Carolina Breast Cancer Study (CBCS) yang mendapatkan prevalensi TNBC pada wanita pre-menopause (24%) lebih tinggi dibandingkan dengan wanita post-menopause (15%). Namun, ini mungkin sahaja disebabkan faktor besar sampel di dalam
penelitian ini yang cukup sederhana dan terbatas. Sehingga kini masih belum ada penelitian yang dapat mendukung pengaruh signifikan dari status menstruasi terhadap
TNBC. Oleh karena itu, perlu dilakukan penelitian dengan skala yang lebih besar di masa hadapan untuk membuktikan pengaruh dari faktor status menstruasi terhadap
TNBC sesuai dengan teori.
Berdasarkan gambaran histopatologi, hanya 20 dari 36 sampel pada penelitian ini yang mencantumkan data tentang gambaran histopatologi. Gambaran histopatologi yang paling banyak pada sampel ini adalah jenis duktus invasif, yaitu sebanyak 15 kasus (75%), diikuti jenis lainnya yakni meduler sebanyak 3 kasus (15%), fibrosarcoma sebanyak 1 kasus (5%) dan clear cell carcinoma sebanyak 1 kasus (5%). Hal ini membuktikan pernyataan deLaurentiis, et al., (2010) yang menyatakan bahwa TNBC merupakan sub-tipe kanker payudara yang mempunyai gambaran histopatologi yang sangat heterogen. Kim, et al., (2009) pula menyatakan
dan/ PR positif. Karakteristik TNBC yaitu memiliki indeks mitosis yang tinggi, area nekrosis sentral, pleomorfik derajat tinggi yang signifikan, komponen stromal yang sedikit, ukuran tumor yang rata-rata besar, derajat tumor yang lebih tinggi, dan sering melibatkan nodus kelenjar limfe. Hudis (2011) dan Gianni (2011) menyatakan TNBC
dengan grading histopatologi yang high grade sangat agresif seperti: karsinoma medulari, karsinoma metaplastik dan karsinoma duktal invasif, NST Grade 3; sedangkan yang low grade yang bersifat kurang agresif, contohnya seperti karsinoma sekretori, karsinoma adenoid cystic, karsinoma sel acinic, serta karsinoma apokrin. Namun sayangnya dikarenakan hampir semua data rekam medik penderita tidak mencantumkan tingkat grading kanker dari hasil pemeriksaan histopatologi, analisa yang lebih mendalam tidak dapat dilakukan di dalam penelitian ini.
Penelitian ini hanya merupakan penelitan diskriptif dan sekadar melihat karakteristik klinis dari penderita TNBC. Dari hasil penelitian terbukti bahawa usia serta status menstruasi merupakan faktor resiko terhadap terjadinya kanker payudara, khususnya TNBC. Sebenarnya masih banyak faktor resiko penyebab terjadinya TNBC,
di antaranya merupakan riwayat paritas, usia pada saat melahirkan anak pertama, riwayat menyusui, riwayat menarche (usia pada saat mendapat menstruasi pertama,
keteraturan siklus menstruasi dan pengambilan HRT (Hormonal Replacement Therapy). Namun sayangnya, karena ketidaklengkapan dan keterbatasan data di
BAB VI
KESIMPULAN DAN SARAN
6.1 Kesimpulan
Berdasarkan hasil penelitian mengenai “Karakteristik Klinis Penderita Kanker Payudara dengan Tampilan Imunohistokimia Triple Negative (TNBC) di RSUP Haji Adam Malik dan Departemen Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran USU Medan pada Periode 2011-2013” yang telah dilakukan oleh penulis, terdapat beberapa kesimpulan yang dapat diambil, yaitu:
1. Penderita TNBC paling banyak dijumpai pada kelompok usia di atas 50 tahun (21 kasus), dan yang paling sedikit pada kelompok usia di bawah 20 tahun (1 kasus). Prevalensi TNBC lebih tinggi pada penderita dengan status menstruasi post-menopause (22 kasus) dibandingkan dengan kelompok peri-menopause (0 kasus) dan pre-menopause (14 kasus). Gambaran histopatologi TNBC jenis duktus invasif (15 kasus) lebih banyak dibandingkan dengan jenis histopatologi
lainnya.
2. Jumlah penderita TNBC dalam penelitian ini adalah sebanyak 36 kasus.
6.2 Saran
Dari seluruh proses penelitian yang telah dijalani penulis dalam menyelesaikan penelitian ini, maka peneliti ingin mengungkapkan beberapa saran dan berharap saran ini dapat menjadi pertimbangan dan bermanfaat bagi semua pihak yang berperan dan berhubungan dengan penelitian ini.
1. Kepada tenaga kesehatan, diharapkan supaya menjadikan pemeriksaan imunohistokimia (ER,PR,Her2/neu) sebagai gold standard dalam menentukan diagnosis serta pemilihan terapi yang tepat untuk penderita kanker payudara.
2. Kepada pihak rumah sakit dan tenaga kesehatan, khususnya yang bertanggungjawab dalam pencatatan dan pelaporan data supaya melengkapkan data rekam medis (usia, jenis kelamin, jumlah paritas, status menstruasi dan hasil pemeriksaan). Kelengkapan data sangat diperlukan dan dapat membantu peneliti dalam melakukan penelitian. 3. Bagi penelitian selanjutnya disarankan agar lebih memperluas cakupan
penelitiannya, khususnya dalam jumlah sampel dan lokasi penelitian karena besar sampel pada penelitian ini masih sangat terbatas untuk
penelitian epidemiologi. Oleh karena itu, perlu dilakukan penelitian lebih besar yang lebih komprehensif, dengan periode cukup lama, jumlah sampel yang lebih besar, dan data yang jauh lebih lengkap sehingga faktor-faktor lain yang belum berkorelasi (berhubungan) dapat terbukti adanya korelasi sesuai dengan teori.
Cancer Epidermiol Biomarkers. 18(4), 1157-1166.
Elston, C.W., Ellis, I.O. (1991). Pathological prognostic factors in breast cancer. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term followup. Histopathology. 19, 403-410.
Eroschenko, Victor P. (2008). Integumentary system. Difiore’s Atlas of Histology with Functional Correlations. 212-234.
Goldhirsch, A., Ingle, J.N., Gelber, R.D., Coates, A.S., Thurlimann, B., Senn, H.J. (2009). Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2009.
Ann. Oncol. 20, 1319-1329.
Guyton, A.C. Hall, J.E. (2007). Buku Ajar Fisiologi Kedokteran Edisi 11. Jakarta:
EGC.
Harlow, S.D., Gass, M., Hall, J.E., STRAW + 10 Collaborative Group. (2012). Executive summary of the stages of reproductive aging workshop +10:
addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. Fertility and Sterility. 97(4), 398-406.
Hudis, C.A., and Gianni, L. (2011). Triple-Negative breast cancer: An unmet medical need. The Oncologist. 16(1), 1-11. Available at:
Irvin, Jr., W.J., Carey, L.A. (2008). What is triple-negative breast cancer? Eur.J.Cancer. 44, 2799-2805.
Khan, R. (2010). A review of triple negative breast cancer. Cancer Control. 17 (3), 6-173.
Lester, S.C. (2010). The breast. Kumar, et al., editor. In Molecular Basis of Cancer. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease 8th ed. Philadelphia:
Saunders.
Mersin, H., Yildirim, E., Berberoglu, U., Gulben, K. (2008). The prognostic importance of triple negative breast carcinoma. Breast. 17, 341-346.
Perou, C.M., Sørlie, T., Eisen, M.B. (2000). Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 406 (6797), 747-752.
Price, Sylvia A., and Wilson, Lorraine M. (2006). Gangguan Sistem Reproduksi: Reproduksi Wanita. Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Proses
Penyakit. EGC. 6 (2).
Prior, J. (2013). Perimenopause. Centre for Menstrual Cycle and Ovulation Research (CeMCOR). (Retrieved 10 May 2013).
Purwoastuti, E. 2008. Kesehatan masyarakat kanker payudara. Yogyakarta : Kanius.
Ramli, M., et al. (1994). Ilmu Bedah. Jakarta : bagian bedah staf pengajar Fakultas Kedokteran Indonesia.
Reis-Filho, J.S., Tutt, A.N. (2008). Triple negative tumours: a critical review. Histopathology. 52, 108-118.
Sherwood, L. (2001). Fisiologi Manusia dari Sel ke Sistem. Jakarta: EGC.
Stead, L.A., Lash, T.L., Sobieraj, J.E., Chi, D.D., Westrup, J.L., Charlot, M., Blanchard, R.A., Lee, J.C., King, T.C., Rosenberg, C.L., (2009).
Triple-negative breast cancers are increased in black women regardless
of age or body mass index. Breast Cancer Res. 11, R18.
Stockmans, G., Deraedt, K., Wildiers, H., Moerman, P., Paridaens, R. (2008). Triple-negative breast cancer. Curr. Opin.Oncol. 20, 614-620.
Tan, A.R., Swain, S.M. (2008). Therapeutic strategies for triplenegative breast cancer. Cancer J. 14, 343-351.
Tjindarbumi. (1995). Diagnosis dan Pencegahan Kanker Payudara, Kursus Singkat Deteksi Dini dan Pencegahan Kanker. 6-8 November. FKC.II-POI. Jakarta.
World Health Organization. (2010). Histological classification of breast cancer. Available
at:
. (Accessed 14 April 2014).
DAFTAR RIWAYAT HIDUP
Nama : Alief Elit Johan bin Alang Wahi Tempat/Tanggal Lahir : Kuala Lumpur, 03 Mei 1993 Agama : Islam
Alamat : K-20 Tasbih 1, Medan
Riwayat Pendidikan : 1. Kiddyland Kindergarten1997-1998 2.Tadika Assyfie 1999
3.SK Pandan Jaya, KL2000-2005
4.SMK Methodist Anglo Chinese School, Klang2006-2008
5.Alam Shah Science School, KL2009-2010 6.Nirwana College, KL2011
7.Fakultas Kedokteran USU, Medan2011-sekaran
Lampiran 1
Dumbing Table
Data Klinis Frekuensi Persentase (%)
1)Usia
- <20 tahun
- 20-30 tahun
- 31-40 tahun
- 41-50 tahun
- >50 tahun
2)Status menstruasi
- Pre-menopause
- Peri-menopause
- Post-menopause
3) Gambaran histopatologi
- Karsinoma duktus invasif
- Karsinoma lobular invasif
- Karsinoma lainnya
4) Pemeriksaan imunohistokimia
- TNBC (Er-, Pr-, Her2/neu-)
DATA INDUK
Nama Jenis Kelamin Usia Status Menstruasi Gambaran
histopatologi
Pemeriksaan imunohistokimia
Tahun
Tiarma Perempuan 29 Pre menopause - TNBC 2011
Ropina Perempuan 41 Pre menopause Duktus invasif TNBC 2011
Lesta S. Perempuan 64 Post menopause Duktus invasif TNBC 2011
S. Sukma Perempuan 63 Post menopause Duktus invasif TNBC 2011
Heriaty S. Perempuan 59 Post menopause Duktus invasif TNBC 2011
Resdi H. Perempuan 52 Post menopause Duktus invasif TNBC 2011
Rukiah Perempuan 53 Post menopause - TNBC 2011
Darwani Perempuan 32 Pre menopause - TNBC 2011
Sunarti Perempuan 65 Post menopause Lainnya TNBC 2011
Kemi Perempuan 62 Post menopause Duktus invasif TNBC 2012
Dahlina Perempuan 51 Post menopause Duktus invasif TNBC 2012
Hasimah Perempuan 50 Post menopause Lainnya TNBC 2012
Sumini Perempuan 52 Post menopause Duktus invasif TNBC 2012
Siti T. Perempuan 54 Post menopause Lainnya TNBC 2012
Armaini S. Perempuan 54 Post menopause Duktus invasif TNBC 2012
Asnah Perempuan 56 Post menopasue Duktus invasif TNBC 2012
Masnida T. Perempuan 48 Pre menopause Lainnya TNBC 2012
Jojor L. Perempuan 55 Post menopause Duktus invasif TNBC 2012
Rosdiana S. Perempuan 56 Post menopause - TNBC 2013
Erni L. Perempuan 56 Post menopause - TNBC 2013
Suswati N. Perempuan 37 Pre menopause - TNBC 2013
Hafnidar Perempuan 46 Pre menopause - TNBC 2013
Suherli M. Perempuan 15 Pre menopause Lainnya TNBC 2013
Roslina Perempuan 65 Post menopause - TNBC 2013
Mardiana Perempuan 59 Post menopause - TNBC 2013
Zulhairah Perempuan 47 Pre menopause Duktus invasif TNBC 2013
Wati H. Perempuan 30 Pre menopause Duktus invasif TNBC 2013
