PERBANDINGAN AGREGASI TROMBOSIT PASIEN
STROKE ISKEMIK YANG DIBERIKAN ANTI AGREGASI
DENGAN
PASIEN STROKE ISKEMIK KASUS BARU
PENELITIAN POTONG LINTANG DI DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN USU/ RSUP H. ADAM MALIK MEDAN
Februari 2011 – Juni 2011
TESIS
OLEH
HENDRA ADIPUTRA
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA RSUP. H. ADAM MALIK
DI AJUKAN DAN DI PERTAHANKAN DI DEPAN SI DANG LENGKAP
DEWAN PENI LAI DEPARTEMEN I LMU PENYAKI T DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN USU
DAN DI TERI MA SEBAGAI SALAH SATU SYARAT
UNTUK MENDAPATKAN KEAHLI AN DALAM BI DANG
I LMU PENYAKI T DALAM
PEMBI MBI NG TESI S
Pembimbing I Pembimbing I I
( Dr. Dairion Gatot, Sp.PD- KHOM) ( Dr. Yuneldi Anw ar, Sp.S( K) )
DI SAHKAN OLEH:
KEPALA DEPARTEMEN KETUA PROGRAM STUDI I LMU PENYAKI T DALAM I LMU PENYAKI T DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN USU FAKULTAS KEDOKTERAN USU
DEWAN PENI LAI :
1.Prof. Dr. M. Yusuf Nasution SpPD- KGH
2. Dr. Mabel Sihombing SpPD- KGEH
3. Dr. Dharma Lindarto SpPD- KEMD
4. Dr. Pirma Siburian SpPD- KGer
KATA PENGANTAR
Terlebih dahulu saya mengucapkan puji syukur kepada Tuhan Yang Maha
Esa yang telah memberikan rahmat dan karunianya, sehingga saya dapat
menyelesaikan tesis ini dengan judul: “Perbandingan agregasi trombosit pasien
stroke iskemik yang diberikan anti agregasi dengan pasien stroke iskemik
kasus baru“ yang merupakan persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan
dokter ahli di bidang ilmu penyakit dalam pada fakultas kedokteran Universitas
Sumatera Utara.
Dengan selesainya karya tulis ini, maka penulis ingin menyampaikan
terima kasih dan rasa hormat serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada:
1. Dr. Salli Roseffi Nasution, SpPD-KGH, selaku Kepala Departemen Ilmu
Penyakit Dalam FK USU / RSUP H ADAM MALIK MEDAN yang telah
memberikan kemudahan dan dorongan buat penulis dalam menyelesaikan
tulisan ini.
2. Ketua Program Studi Ilmu Penyakit Dalam Dr. Zulhelmi Bustami,
KGH dan Sekretaris Program Ilmu Penyakit Dalam Dr Zainal Safri,
SpPD-SpJP yang dengan sungguh-sungguh telah membantu dan membentuk
penulis menjadi ahli penyakit dalam yang berkualitas, handal dan berbudi
luhur serta siap untuk mengabdi bagi nusa dan bangsa.
3. Panitia tim penguji saya : Prof. Dr. M. Yusuf Nasution, SpPD-KGH., Dr.
Mabel Sihombing, SpPD-KGEH., Dr.Dharma Lindarto, SpPD-KEMD., Dr.
Pirma Siburian, SpPD-KGer dan Dr.Rustam Effendi, SpPD-KGEH.
4. Khusus mengenai karya tulis ini, penulis mengucapkan terima kasih yang
sebesar-besarnya kepada Dr. Dairion Gatot, SpPD-KHOM dan Dr.
Yuneldi Anwar, Sp.S(K) sebagai pembimbing tesis, yang telah
memberikan bimbingan dan kemudahan bagi penulis selama
melaksanakan penelitian, juga telah banyak meluangkan waktu dan
ini. Kiranya Tuhan Yang Maha Esa memberikan rahmat dan karunia
kepada beliau beserta keluarga.
5. Prof. Dr. Lukman Hakim Zain, SpPD-KGEH selaku kepala Departemen
Ilmu Penyakit Dalam FK USU/RSUP. HAM dan Dr. Dharma Lindarto,
SpPD-KEMD selaku sekretaris Program Studi Ilmu Penyakit Dalam yang
telah menerima Saya melanjutkan pendidikan Ilmu Penyakit Dalam ketika
itu.
6. Seluruh staf Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU / RSUD Dr Pirngadi
/ RSUP H Adam Malik medan : Prof. Dr. Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH.,
Prof. Dr. Bachtiar Fanani Lubis, SpPD-KHOM., Prof. Dr. Habibah Hanum,
SpPD-KPsi., Prof. Dr. Sutomo Kasiman, SpPD-KKV., Prof. Dr. Azhar
Tanjung, SpPD-KP-KAI-SpMK., Prof. Dr. OK Moehad Sjah, SpPD-KR.,
Prof. Dr. Lukman H. Zain, SpPD-KGEH., Prof. Dr. M. Yusuf Nasution,
SpPD-KGH., Prof. Dr. Azmi S Kar, SpPD-KHOM., Prof. Dr. Gontar A
Siregar, SpPD-KGEH., Prof. Dr. Haris Hasan, SpPD-SpJP(K)., Dr. Nur
Aisyah, SpPD-KEMD., Dr. A Adin St Bagindo, SpPD-KKV., Dr. Lutfi Latief,
SpPD-KKV., Dr. Syafii Piliang, SpPD-KEMD (Alm)., Dr. T. Bachtiar
Panjaitan, SpPD., Dr. Rustam Effendi YS, SpPD-KGEH., Dr. Abiran
Nababan, SpPD-KGEH., Dr. Betthin Marpaung, SpPD-KGEH., Dr. Sri M
Sutadi, SpPD-KGEH., Dr. Mabel Sihombing, SpPD-KGEH., Dr. Salli R.
Nasution, SpPD-KGH., DR. Dr. Juwita Sembiring, SpPD-KGEH., Dr.
Alwinsyah Abidin, SpPD-KP., Dr. Abdurrahim Rasyid Lubis, SpPD-KGH.,
Dr. Dharma Lindarto, SpPD-KEMD., DR. Dr Umar Zein,
KPTI-DTM&H-MHA., Dr. Yosia Ginting, KPTI., Dr. Refli Hasan,
SpPD-SpJP., Dr. EN. Keliat, SpPD-KP., DR. Dr. Blondina Marpaung, SpPD-KR.,
Dr. Leonardo Dairy, SpPD-KGEH., Dr. Pirma Siburian, SpPD-KGer., Dr.
Mardianto, SpPD-KEMD., Dr. Santi Safril, SpPD-KEMD., Dr Zuhrial,
SpPD., yang merupakan guru-guru saya yang telah banyak memberikan
arahan dan petunjuk kepada saya selama mengikuti pendidikan.
7. Dr. Armon Rahimi, SpPD-KPTI., Dr. R Tunggul Ch Sukendar, SpPD-KGH
(Alm)., Dr. Daud Ginting, SpPD., Dr. Tambar Kembaren, SpPD., Dr. Saut
Ilhamd, SpPD., Dr. Calvin Damanik, SpPD., Dr. Zainal Safri, SpPD-SPJP.,
Dr. Rahmat Isnanta, SpPD., Dr. Jerahim Tarigan, SpPD., Dr. Endang,
SpPD., Dr. T. Abraham, SpPD., Dr. Soegiarto Gani, SpPD., Dr. Savita
Handayani, SpPD., Dr. Fransiskus Ginting, SpPD., Dr. Deske Muhadi,
SpPD., Dr. Syafrizal Nst, SpPD., Dr. Ida Nensi Gultom, SpPD., Dr. Imelda
Rey, SpPD., Dr. Anita Rosari, SpPD., Dr. Wika Hanida, SpPD., Dr. Radar
R Ginting, SpPD., Dr. Ameliana Purba, SpPD., dan Dr. Taufik Sungkar,
SpPD., sebagai dokter kepala ruangan / senior yang telah amat banyak
membimbing saya selama mengikuti pendidikan ini.
8. Direktur RSUP H Adam Malik Medan dan RSUD Dr. Pirngadi Medan yang
telah memberikan begitu banyak kemudahan dan izin dalam
menggunakan fasilitas dan sarana Rumah Sakit untuk menunjang
pendidikan keahlian ini.
9. Kepada teman-temanku yang memberikan dorongan semangat: Dr.
Restuti Hidayani S, Dr. Vera Abdullah, Dr. T.Iskandar Rizal, Dr.Medina
Yuliza, Dr. Riri Andri Muzasti, Dr.Roni Risdianto Ginting, Dr.Doharman
Silitonga. Juga para sejawat dan PPDS interna lainnya yang tidak dapat
saya sebut satu persatu, paramedik dan Syarifuddin Abdullah, Kak Leli,
Fitri, Deni, Wanti, Yanti, Tika dan Sari atas kerjasama yang baik selama
ini.
10. Para co-asisten dan petugas kesehatan di SMF / Bagian Ilmu Penyakit
Dalam RSUP H. Adam Malik Medan / RSUD Dr. Pirngadi Medan / RS Haji
Medan / RS Tembakau Deli, karena tanpa adanya mereka tidak mungkin
penulis dapat menyelesaikan pendidikan ini.
11. Laboratorium RSU Herna Medan yang telah memberikan kemudahan dan
kerjasama dengan penulis dalam menyelesaikan penelitian ini.
12. Kepada Drs. Abdul Jalil Amri Arma, M.Kes yang telah memberikan
bantuan dan bimbingan yang tulus dalam menyelesaikan penelitian ini.
Rasa hormat dan terima kasih saya yang setinggi-tingginya dan setulusnya
penulis tujukan kepada ayahanda Dr. Lukman Choandry dan ibunda Drg. Julyna
Choandry yang sangat ananda sayangi dan kasihi, tiada kata-kata yang tepat
untuk mengucapkan perasaan hati, rasa terima kasih atas segala jasa-jasanya
Tuhan Yang Maha Esa memberikan kesehatan dan kebahagian kepada orang tua
yang sangat saya cintai dan sayangi.
Kepada saudara-saudaraku Drg. Andreas Choandry, Drg. Teddy Choandry,
dan Emily yang telah banyak membantu memberi semangat dan dorongan selama
pendidikan, terima kasihku yang tak terhingga untuk segalanya.
Akhirnya izinkanlah penulis memohon maaf yang sebesar-besarnya atas
kesalahan dan kekurangan selama mengikuti pendidikan ini, semoga segala
bantuan, dorongan dan petunjuk yang diberikan kepada penulis selama mengikuti
pendidikan kiranya mendapat balasan yang berlipat ganda dari Tuhan Yang Maha
Esa yang maha pengasih, maha pemurah dan maha penyayang.
Medan, Juni 2011
Penulis,
DAFTAR ISI
Halaman
KATA PENGANTAR... i
DAFTAR ISI... v
DAFTAR TABEL... viii
DAFTAR GAMBAR... ix
DAFTAR SINGKATAN... x
ABSTRAK... xii
BAB I. PENDAHULUAN... 1
1.1 Latar Belakang... 1
1.2 Perumusan Masalah... 3
1.3 Hipotesa... 3
1.4 Tujuan Penelitian... 3
1.5 Manfaat Penelitian... 3
1.6 Kerangka Operasional... 3
BAB II TINJAUAN PUSTAKA... 4
2.1 Stroke Iskemik... 4
2.1.1 Defenisi... 4
2.1.2 Patofisiologi... 4
2.1.3 Faktor Resiko Stroke Iskemik... 6
2.1.4 Gambaran Klinis Stroke Iskemik... 7
2.1.5 Diagnosis Stroke Iskemik... 8
2.2 Trombosit... 9
2.2.2 Struktur Trombosit... 9
2.2.3 Antigen Trombosit... 10
2.2.4 Fungsi Trombosit... 10
2.3 Agregasi Trombosit... 12
BAB III METODOLOGI PENELITIAN………...……… 14
3.1 Desain penelitian………..……….….. 14
3.2 Waktu dan tempat penelitian……….……. 14
3.3 Subjek Penelitian……….………. 14
3.4 Kriteria Inklusi………..……….……… 14
3.5 Kriteria Eksklusi……… 14
3.6 Besar Sampel……… 14
3.7 Cara penelitian……….. 15
3.8 Ethical clearance dan informed consent………...…………...…… 16
3.9 Kerangka operasional………. 16
BAB IV HASIL PENELITIAN……….. 17
4.1 Karakteristik dasar populasi penelitian……… 17
4.2 Perbandingan agregasi trombosit antara kelompok stroke iskemik yang diberikan anti agregasi dan kelompok stroke iskemik kasus baru…….. 19
4.3 Perbandingan agregasi trombosit antara kelompok hipertensi dan non hipertensi……….………. 20
4.4 Perbandingan agregasi trombosit antara kelompok diabetes mellitus dan non diabetes mellitus………. 20
4.5 Perbandingan agregasi trombosit antara kelompok dislipidemia dan non dislipidemia………..……… 21
BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN... 24
6.1 Kesimpulan... 24
6.2 Saran... 24
DAFTAR PUSTAKA... 25
LAMPIRAN 1. Master tabel hasil penelitian... 29
LAMPIRAN 2. Lembar penjelasan kepada calon subjek penelitian... 31
LAMPIRAN 3. Lembar persetujuan setelah penjelasan ……….……… 32
LAMPIRAN 4. Profil peserta studi………..………….. 33
LAMPIRAN 5. Lembar persetujuan komite etik penelitian... 34
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 1 Data karakteristik dasar kelompok stroke iskemik yang diberikan terapi
anti agregasi dan kelompok stroke iskemik kasus baru... 18
Tabel 2 Data kelompok stroke iskemik yang diberikan anti agregasi dan kelompok
stroke iskemik kasus baru berdasarkan jenis kelamin………. 18
Tabel 3 Perbandingan agregasi trombosit antara kelompok stroke iskemik yang
diberikan anti agregasi dan kelompok stroke iskemik kasus
baru…………..……… 19
Tabel 4 Perbandingan agregasi trombosit antara kelompok hipertensi dan non
hipertensi……….………... 20
Tabel 5 Perbandingan agregasi trombosit antara kelompok diabetes mellitus dan
non diabetes mellitus………..……….. 21
Tabel 6 Perbandingan agregasi trombosit antara kelompok dislipidemia dan non
dislipidemia... 21
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1 Patofisiologi stroke iskemik... 6
Gambar 2 Mekanisme kerja trombosit... 12
DAFTAR SINGKATAN
ADP : Adenosine Diphosphate
aPTT : activated Thromboplastin Time
BM : Berat Molekul
cAMP : cyclic Adenosin Monofosfat
CT-Scan : Computed Tomography Scan
DDAVP : 1-deamino-8-D-arginin vasopresin
Depkes RI : Departemen Kesehatan Republik Indonesia
Dkk : dan kawan-kawan
DM : Diabetes Mellitus
GP : Glikoprotein
HDL : High Density Lipoprotein
HLA : Human Leucocyte Antigen
HPA : Human Platelet Antigen
IL-11 : Interleukin 11
Kg : Kilogram
KGD : Kadar Gula Darah
LDL : Low Density Lipoprotein
m : meter
mg : miligram
mmHg : millimeter air raksa
MRI : Magnetic Resonance Imaging
n : jumlah subjek penelitian
PDGF : Platelet Derived Growth Factor
PGI2 : Prostaglandin Inhibitor 2
PRP : Platelet Rich Plasma
PT : Protrombin Time
S : simpangan baku agregasi trombosit
TDd : Tekanan Darah diastolik
TDs : Tekanan Darah sistolik
TIA : Trancient Ischemic Attack
vWF : von Willebrand
WHO : World Heath Organization
Zα : deviat baku normal untuk α
Zβ : deviat baku normal untuk β
Abstrak
“Perbandingan agregasi trombosit pasien stroke iskemik yang diberikan anti agregasi dengan pasien stroke iskemik kasus baru”
Hendra Adiputra, Yuneldi Anwar, Dairion Gatot
Divisi Hematologi Onkologi Medik, Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP.H.Adam Malik Medan
Latar Belakang.
Stroke merupakan salah satu sumber penyebab gangguan otak pada usia masa puncak produktif dan menempati urutan kedua penyebab kematian sesudah penyakit jantung pada sebagian besar negara di dunia. Faktor resiko stroke ada yang tidak dapat diubah, tetapi ada yang dapat dimodifikasi dengan perubahan gaya hidup atau secara medik dimana dapat menyebabkan trombosis akut pada stroke iskemik. Oleh karena itu perlu pemeriksaan awal agregasi trombosit yang berperan penting dalam patogenesis trombosis akut pada stroke iskemik.
Tujuan :
Untuk membandingkan agregasi trombosit pada pasien stroke iskemik yang diberikan anti agregasi dan pasien stroke iskemik kasus baru.
Bahan dan Cara :
Penelitian potong lintang, diskriptif analitik, terhadap 16 pasien stroke iskemik yang diberikan anti agregasi trombosit dengan 16 pasien stroke iskemik kasus baru
yang dilaksanakan di poliklinik Hematologi Onkologi Medik dan poliklinik Neurologi
RSUP H. Adam Malik dan RS Pirngadi Medan dari bulan Februari 2011 hingga Juni
2011. Dilakukan anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan agregasi trombosit.
Hasil :
Total dari 32 orang yang ikut dalam penelitian yang terdiri dari 16 orang pasien stroke iskemik yang diberikan anti agregasi trombosit dan 16 orang pasien stroke iskemik kasus baru diperoleh nilai agregasi trombosit kelompok stroke iskemik yang diberikan anti agregasi rendah 2(6,3%), meningkat 7 (21,9%), normal 7 (21,9%) dan pada kelompok stroke iskemik kasus baru rendah 0 (0%), meningkat 14 (43,8%), normal 2 (6,3%) dengan p=0,029. Sedangkan tidak ditemukan perbedaan bermakna pada nilai agregasi trombosit antara kedua kelompok penelitian berdasarkan faktor resiko hipertensi (p=0.602), diabetes mellitus (p=0.212), dislipidemia (p=0.369).
Kesimpulan :
Terdapat perbedaan yang bermakna pada nilai agregasi trombosit antara kelompok stroke iskemik yang diberikan anti agregasi dan kelompok stroke iskemik kasus baru.
Abstract
Comparison of Platelet Aggregation in ischemic stroke patients given anti-aggregation with new cases of ischemic stroke
Hendra Adiputra, Yuneldi Anwar, Dairion Gatot
Hematology Oncology Medic Divison,Department of Internal Medicine North Sumatra University/H.Adam Malik General Hospital, Medan-Indonesia.
Background
Stroke is one of the causes of brain disorders at the productive age and the second cause of death after heart disease in most countries in the world. Risk factors of stroke can not be changed, but there are some risk factors that can be modified with lifestyle changes or medical which can cause acute thrombosis in ischemic stroke. Therefore, it is necessary to examine the platelet aggregation earlier because of its important role in the pathogenesis of acute thrombosis in ischemic stroke.
Objective :
To compare platelet aggregationbetween ischemic stroke patients who were given anti-aggregation and new cases of ischemic stroke
Materials and Methods :
A cross sectional study, Analytic Description of 16 patients with ischemic stroke who were given anti-platelet aggregation and 16 new cases of ischemic stroke patients admitted to Hematology Medical Oncology polyclinic and Neurology polyclinic of H. Adam Malik Hospital and Pirngadi Hospital in Medan from February
2011 to June 2011. Anamnesis, physical examination, and platelet aggregation
level was measured.
Result:
Total of 32 people who participated in the study that consisted of 16 ischemic stroke patients given anti-platelet aggregation and 16 new cases of ischemic stroke patients were obtained the platelet aggregation level in ischemic stroke group given anti-aggregation are low 2 (6.3%), increased 7 ( 21.9%), normal 7 (21.9%) and in ischemic stroke group with new cases are low 0 (0%), increased 14 (43.8%), normal 2 (6.3%) with p = 0.029. Whereas there was no significant differences in platelet aggregation level between the two groups based on risk factors for hypertension (p = 0.602), diabetes mellitus (p = 0.212), dyslipidemia (p = 0.369).
Conclusion :
There were significant differences in platelet aggregation level between ischemic stroke group given anti-aggregation and new cases of ischemic stroke group.
Abstrak
“Perbandingan agregasi trombosit pasien stroke iskemik yang diberikan anti agregasi dengan pasien stroke iskemik kasus baru”
Hendra Adiputra, Yuneldi Anwar, Dairion Gatot
Divisi Hematologi Onkologi Medik, Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP.H.Adam Malik Medan
Latar Belakang.
Stroke merupakan salah satu sumber penyebab gangguan otak pada usia masa puncak produktif dan menempati urutan kedua penyebab kematian sesudah penyakit jantung pada sebagian besar negara di dunia. Faktor resiko stroke ada yang tidak dapat diubah, tetapi ada yang dapat dimodifikasi dengan perubahan gaya hidup atau secara medik dimana dapat menyebabkan trombosis akut pada stroke iskemik. Oleh karena itu perlu pemeriksaan awal agregasi trombosit yang berperan penting dalam patogenesis trombosis akut pada stroke iskemik.
Tujuan :
Untuk membandingkan agregasi trombosit pada pasien stroke iskemik yang diberikan anti agregasi dan pasien stroke iskemik kasus baru.
Bahan dan Cara :
Penelitian potong lintang, diskriptif analitik, terhadap 16 pasien stroke iskemik yang diberikan anti agregasi trombosit dengan 16 pasien stroke iskemik kasus baru
yang dilaksanakan di poliklinik Hematologi Onkologi Medik dan poliklinik Neurologi
RSUP H. Adam Malik dan RS Pirngadi Medan dari bulan Februari 2011 hingga Juni
2011. Dilakukan anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan agregasi trombosit.
Hasil :
Total dari 32 orang yang ikut dalam penelitian yang terdiri dari 16 orang pasien stroke iskemik yang diberikan anti agregasi trombosit dan 16 orang pasien stroke iskemik kasus baru diperoleh nilai agregasi trombosit kelompok stroke iskemik yang diberikan anti agregasi rendah 2(6,3%), meningkat 7 (21,9%), normal 7 (21,9%) dan pada kelompok stroke iskemik kasus baru rendah 0 (0%), meningkat 14 (43,8%), normal 2 (6,3%) dengan p=0,029. Sedangkan tidak ditemukan perbedaan bermakna pada nilai agregasi trombosit antara kedua kelompok penelitian berdasarkan faktor resiko hipertensi (p=0.602), diabetes mellitus (p=0.212), dislipidemia (p=0.369).
Kesimpulan :
Terdapat perbedaan yang bermakna pada nilai agregasi trombosit antara kelompok stroke iskemik yang diberikan anti agregasi dan kelompok stroke iskemik kasus baru.
Abstract
Comparison of Platelet Aggregation in ischemic stroke patients given anti-aggregation with new cases of ischemic stroke
Hendra Adiputra, Yuneldi Anwar, Dairion Gatot
Hematology Oncology Medic Divison,Department of Internal Medicine North Sumatra University/H.Adam Malik General Hospital, Medan-Indonesia.
Background
Stroke is one of the causes of brain disorders at the productive age and the second cause of death after heart disease in most countries in the world. Risk factors of stroke can not be changed, but there are some risk factors that can be modified with lifestyle changes or medical which can cause acute thrombosis in ischemic stroke. Therefore, it is necessary to examine the platelet aggregation earlier because of its important role in the pathogenesis of acute thrombosis in ischemic stroke.
Objective :
To compare platelet aggregationbetween ischemic stroke patients who were given anti-aggregation and new cases of ischemic stroke
Materials and Methods :
A cross sectional study, Analytic Description of 16 patients with ischemic stroke who were given anti-platelet aggregation and 16 new cases of ischemic stroke patients admitted to Hematology Medical Oncology polyclinic and Neurology polyclinic of H. Adam Malik Hospital and Pirngadi Hospital in Medan from February
2011 to June 2011. Anamnesis, physical examination, and platelet aggregation
level was measured.
Result:
Total of 32 people who participated in the study that consisted of 16 ischemic stroke patients given anti-platelet aggregation and 16 new cases of ischemic stroke patients were obtained the platelet aggregation level in ischemic stroke group given anti-aggregation are low 2 (6.3%), increased 7 ( 21.9%), normal 7 (21.9%) and in ischemic stroke group with new cases are low 0 (0%), increased 14 (43.8%), normal 2 (6.3%) with p = 0.029. Whereas there was no significant differences in platelet aggregation level between the two groups based on risk factors for hypertension (p = 0.602), diabetes mellitus (p = 0.212), dyslipidemia (p = 0.369).
Conclusion :
There were significant differences in platelet aggregation level between ischemic stroke group given anti-aggregation and new cases of ischemic stroke group.
BAB 1 PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Kerusakan otak dapat disebabkan oleh berbagai faktor, misalnya stroke,
cedera kepala, infeksi, tumor, serebral palsi, dan lainnya. Stroke merupakan salah
satu sumber penyebab gangguan otak pada usia masa puncak produktif dan
menempati urutan kedua penyebab kematian sesudah penyakit jantung pada
sebagian besar negara di dunia1. Di negara barat yang telah maju, stroke
menempati urutan ketiga sebagai penyebab kematian setelah penyakit jantung dan
keganasan di Amerika1,2,3. WHO memperkirakan kejadian stroke selama tahun
2001 sebanyak 20 juta orang2. Di Amerika Serikat, prevalensi stroke sekitar 2,6%
populasi dengan insidensi sebesar 700.000 orang setiap tahunnya dimana sekitar
70% kasus merupakan serangan stroke pertama dan 88% merupakan stroke
iskemik2.
Di Indonesia masih belum terdapat epidemiologi tentang insidensi dan
prevalensi penderita stroke secara nasional3,4. Dari beberapa data penelitian yang
minim pada populasi masyarakat dilaporkan angka prevalensi penyakit stroke pada
daerah urban sekitar 0,5% (Darmojo, 1990) dan angka insidensi penyakit stroke
pada daerah rural sekitar 50/100.000 penduduk (Suhana, 1994). Sedangkan data
dari survei Kesehatan Rumah Tangga (1995) Depkes RI, menunjukkan bahwa
penyakit vaskular merupakan penyebab kematian pertama di Indonesia3.
Walaupun kebanyakan terjadi pada usia tua, sekitar 28% serangan stroke
terjadi pada usia dibawah 65 tahun, bahkan 5-10% kasus stroke infark dapat terjadi
pada usia dibawah 65 tahun. Pada usia muda, hanya 40% kasus stroke merupakan
suatu iskemik. Penelitian epidemiologi di Taiwan, stroke iskemik pada usia muda
yang disebabkan stenosis merupakan penyebab kedua tersering setelah diseksi.
Sedangkan Bevan dkk melaporkan bahwa 42% stroke iskemik usia muda
disebabkan oleh emboli kardiogenik dan aterosklerosis prematur2.
Beberapa gangguan hematologi yang terdiri dari gangguan komponen darah
atau koagulasi dapat berkaitan dengan kejadian stroke iskemik. Lausanne Stroke
Registry melaporkan 1% kejadian stroke iskemik dan 4% stroke pada usia muda
Frekuensi kematian akibat penyumbatan pembuluh darah otak dan miokard
di Indonesia meningkat dari tahun ke tahun. Salah satu faktor penting yang
berperan dalam proses penyumbatan tersebut adalah trombosis. Banyak peneliti
melaporkan bahwa penyumbatan pembuluh darah otak dan jantung sering terjadi
akibat hiperaktivitas fungsi trombosit. Hiperaktivitas trombosit dapat
meningkatkan agregasi trombosit yang menimbulkan trombosis, akibatnya
pembuluh darah menjadi tersumbat5. Salah satu cara untuk menilai fungsi
trombosit dengan memeriksa agregasi trombosit5,6.
Agregasi trombosit memegang peranan penting dalam patogenese trombosis
akut pada penyakit jantung koroner, stroke, dan penyakit arteri perifer6,7. Agregasi
trombosit dapat distimulasi secara in vitro oleh sejumlah agonis yang
mempengaruhi reseptor trombosit, termasuk ADP, epinefrin, kolagen, dan
trombin6,7. Kejadian seluler tersebut yang menyebabkan agregasi trombosit
diperantarai oleh pengikatan fibrinogen dengan reseptor trombosit glikoprotein
(GP) IIb/IIIa sebagai jalur umum7,8.
Pemeriksaan agregasi trombosit bertujuan mendeteksi abnormalitas fungsi
trombosit5,6. Pemeriksaan dapat dilakukan dengan berbagai cara seperti
makroskopik, mikroskopik dan menggunakan analyzer, tetapi yang paling sering
dikerjakan menggunakan analyzer berdasarkan perubahan transmisi cahaya5,11,12.
Pada penggunaan analyzer diperlukan bahan pemeriksaan berupa platelet rich plasma (PRP) dengan menggunakan pengaduk dan agonist/aggregator seperti
adenosine diphosphate (ADP). Hasil pemeriksaan agregasi trombosit tergantung dari kadar ADP yang dipakai sebagai aggregator5.
Hasil pengukuran agregasi trombosit yang meningkat merupakan salah satu
faktor untuk menilai perkembangan trombosis dan progresivitas aterosklerosis
vaskular9. Pada orang sehat meningkatnya agregasi trombosit sesuai dengan
bertambahnya umur dan hal tersebut berhubungan dengan perkembangan
aterosklerosis9,10.
Sejauh ini, di Indonesia, data mengenai tampilan agregasi trombosit pada
pasien stroke iskemik kasus baru dan stroke iskemik yang telah diberikan anti
agregasi belum ada. Karena itu penulis berminat melakukan sebuah penelitian
mengenai perbandingan agregasi trombosit pada pasien stroke iskemik kasus baru
1.2. Perumusan Masalah
Berdasarkan uraian dari latar belakang yang telah disebutkan di atas, maka
dapat dirumuskan masalah: apakah terjadi penurunan agregasi trombosit pada
stroke iskemik yang telah diberikan anti agregasi.
1.3. Hipotesis
Terdapat pernurunan agregasi trombosit pasien stroke iskemik yang
diberikan anti agregasi trombosit dibandingkan dengan pasien stroke iskemik
kasus baru
1.4. Tujuan Penelitian
Untuk membandingkan agregasi trombosit pada stroke iskemik yang telah
diberikan anti agregasi dan pasien stroke iskemik kasus baru.
1.5. Manfaat Penelitian
Dengan dilakukannya penelitian agregasi trombosit pada stroke iskemik yang telah diberikan anti agregasi maka diharapkan dapat berguna bagi
perkembangan ilmu pengetahuan.
Dengan mengetahui agregasi trombosit pada stroke iskemik yang telah diberikan anti agregasi maka dapat digunakan sebagai pedoman apakah hanya
agregasi trombosit yg berperan pada proses terjadinya stroke iskemik
1.6. Kerangka Konsespsional
Pasien stroke iskemik yang diberikan anti agregasi
Pasien stroke iskemik kasus baru yang belum diberikan anti agregasi
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Stroke Iskemik 2.1.1. Definisi
Stroke iskemik didefinisikan sebagai sekumpulan tanda klinik yang
berkembang oleh sebab vaskular. Gejala ini berlangsung 24 jam atau lebih; pada
umumnya terjadi akibat berkurangnya aliran darah ke otak, yang menyebabkan
cacat atau kematian. Stroke jenis ini memiliki ciri khas onset defisit neurologis
setempat yang tiba-tiba. Beberapa pasien mengalami perkembangan gejala yang
bertahap. Defisit neurologis yang lazim ditemukan meliputi dysphasia, dysarthria,
hemianopia, hemiparesis, ataxia, dan sensory loss. Gejala dan tandanya biasanya satu sisi (unilateral)13.
2.1.2. Patofisiologi
Iskemia jaringan otak biasanya disebabkan oklusi mendadak pada arteri di
daerah otak (biasanya arteri vertebrobasilar) bila ada ruptur plaque yang kemudian akan mengaktivasi sistem pembekuan. Interaksi antara ateroma dengan bekuan
akan mengisi lumen arteri sehingga aliran darah mendadak tertutup13.
Aterosklerosis berhubungan erat dengan banyak faktor risiko, seperti
hipertensi, obesitas, merokok, diabetes mellitus, usia dan kadar kolesterol yang
tinggi13,14.
Stroke iskemik (stroke non-hemoragik, infark otak, penyumbatan) dapat
terjadi berdasarkan 3 mekanisme yaitu trombosis serebri, emboli serebri dan
pengurangan perfusi sistemik umum13,15.
1. Stroke akibat trombosis serebri
Stroke trombotik yaitu stroke yang disebabkan karena adanya
penyumbatan lumen pembuluh darah otak karena trombus yang makin lama
makin menebal, sehingga aliran darah menjadi tidak lancar. Penurunan aliran
darah ini menyebabkan iskemik13. Trombosis serebri adalah obstruksi aliran
darah yang terjadi pada proses oklusi satu atau lebih pembuluh darah lokal13,15.
Trombosis diawali dengan adanya kerusakan endotel, sehingga tampak
jaringan kolagen di bawahnya. Proses trombosis terjadi akibat adanya interaksi
antara trombosit dan dinding pembuluh darah, adanya kerusakan endotel
Endotel pembuluh darah yang normal bersifat antitrombosis karena
adanya glikoprotein dan proteoglikan yang melapisi sel endotel dan adanya
prostasiklin (PGI2) pada endotel yang bersifat vasodilator dan inhibisi platelet
agregasi. Pada endotel yang mengalami kerusakan, darah akan berhubungan
dengan serat-serat kolagen pembuluh darah, kemudian merangsang trombosit
dan agregasi trombosit dan merangsang trombosit mengeluarkan zat-zat yang
terdapat di dalam granula-granula di dalam trombosit dan zat-zat yang berasal
dari makrofag yang mengandung lemak. Akibat adanya reseptor pada
trombosit menyebabkan perlekatan trombosit dengan jaringan kolagen
pembuluh darah13.
2. Emboli serebri
Selain oklusi trombotik pada tempat aterosklerosis arteri serebral, infark
iskemik dapat diakibatkan oleh emboli yang timbul dari lesi atheromatus yang
terletak pada pembuluh darah yang lebih distal. Gumpalan-gumpalan kecil
dapat terlepas dari trombus yang lebih besar dan dibawa ke tempat-tempat lain
dalam aliran darah. Bila embolus mencapai arteri yang terlalu sempit untuk
dilewati dan menjadi tersumbat, aliran darah fragmen distal akan berhenti,
mengakibatkan infark jaringan otak distal karena kurangnya nutrisi dan
oksigen. Emboli merupakan 32% dari penyebab stroke13.
Stroke emboli dapat diakibatkan dari embolisasi dari arteri di sirkulasi
pusat dari berbagai sumber13,15. Selain gumpalan darah, agregasi trombosit,
fibrin, dan potongan-potongan plak atheromatous, bahan-bahan emboli yang
diketahui masuk ke sirkulasi pusat termasuk lemak, udara, tumor atau
metastasis, bakteri, dan benda asing. Tempat yang paling sering terserang
embolus serebri adalah arteri serebri media, terutama bagian atas13.
Emboli akan lisis, pecah atau tetap utuh dan menyumbat pembuluh darah
sebelah distal, tergantung pada ukuran, komposisi, konsistensi, dan umur plak
tersebut, dan juga tergantung pada pola dan kecepatan aliran darah. Sumbatan
pada pembuluh darah tersebut (terutama pembuluh darah di otak) akan
menyebabkan matinya jaringan otak, dimana kelainan ini tergantung pada
3. Hipoperfusi sistemik
Pengurangan perfusi sistemik dapat mengakibatkan kondisi iskemik
karena kegagalan pompa jantung atau proses perdarahan atau
hipovolemik13,15. Berkurangnya aliran darah ke seluruh bagian
tubuh karena adanya gangguan denyut jantung13.
Gambar 1. Patofisiologi stroke iskemik
2.1.3. Faktor risiko stroke iskemik
Stroke dapat dicegah dengan memanipulasi faktor-faktor risikonya4,13. Faktor
risiko stroke ada yang tidak dapat diubah, tetapi ada yang dapat dimodifikasi
dengan perubahan gaya hidup atau secara medik1,4,16. Menurut Sacco 1997,
Goldstein 2001, faktor-faktor risiko pada stroke adalah :
1. Hipertensi
Hipertensi merupakan faktor resiko mayor yang dapat diobati17,18.
Insidensi stroke bertambah dengan meningkatnya tekanan darah dan berkurang
bila tekanan darah dapat dipertahankan di bawah 140/90 mmHg, baik pada
stroke iskemik, perdarahan intrakranial maupun perdarahan
subarachnoid1,3,4,19.
2. Penyakit jantung
Meliputi penyakit jantung koroner, kongestif, hipertrofi ventrikel kiri,
aritmia jantung dan atrium fibrilasi merupakan faktor risiko stroke1,18,19.
3. Diabetes mellitus
Diabetes mellitus adalah faktor risiko stroke iskemik1,18,20. Resiko pada
wanita lebih besar daripada pria. Bila disertai hipertensi, risiko menjadi lebih
4. Viskositas darah
Meningkatnya viskositas darah baik karena meningkatnya hematokrit
maupun fibrinogen akan meningkatkan risiko stroke3.
5. Pernah stroke sebelumnya atau TIA (Trancient Ischemic Attack)
50% stroke terjadi pada penderita yang sebelumnya pernah stroke atau
TIA. Beberapa laporan menyatakan bahwa 1/3 penderita TIA kemungkinan
akan mengalami TIA ulang, 1/3 tanpa gejala lanjutan dan 1/3 akan mengalami
stroke1,21.
6. Peningkatan kadar lemak darah
Ada hubungan positif antara meningkatnya kadar lipid plasma dan
lipoprotein dengan aterosklerosis serebrovaskular; ada hubungan positif antara
kadar kolesterol total dan trigliserida dengan risiko stroke; dan ada hubungan
negatif antara menigkatnya HDL dengan risiko stroke1,3,19,22.
7. Merokok
Risiko stroke meningkat sebanding dengan banyaknya jumlah rokok
yang dihisap per hari1,18,19.
8. Obesitas
Sering berhubungan dengan hipertensi dan gangguan toleransi glukosa.
Obesitas tanpa hipertensi dan DM bukan merupakan faktor risiko stroke yang
bermakna3.
9. Kurangnya aktivitas fisik/olahraga
Aktivitas fisik yang kurang memudahkan terjadinya penimbunan lemak.
Timbunan lemak yang berlebihan akan menyebabkan resistensi insulin
sehingga akan menjadi diabetes dan disfungsi endotel3.
10.Usia tua
Usia berpengaruh pada elastisitas pembuluh darah. Makin tua usia,
pembuluh darah makin tidak elastis. Apabila pembuluh darah kehilangan
elastisitasnya, akan lebih mudah mengalami aterosklerosis22,23,24.
11.Jenis kelamin (pria > wanita)1,3
12.Ras (kulit hitam > kulit putih)1,3
2.1.4. Gambaran klinis stroke iskemik
Stroke iskemik merupakan penyakit yang progresif dengan berbagai macam
hiperrefleksia anggota tubuh, kelemahan otot-otot wajah, dysarthria, dysfagia, peningkatan reflex muntah, diplopia, nystagmus, kelemahan otot mata, dan penurunan kesadaran15.
2.1.5. Diagnosis stroke iskemik
Untuk mendiagnosis kasus stroke, idealnya dengan observasi klinis
sindrom/kumpulan gejala dan perjalanan penyakit, serta karakteristik patofisiologi
dan mekanisme penyakit yang dikonfirmasi dengan data-data patologis,
laboratoris, elektrofisiologi, genetik, atau radiologis13.
1. Pemeriksaan radiologis
a. CT-Scan
Pada kasus stroke, CT-Scan dapat menentukan dan memisahkan antara
jaringan otak yang infark dan daerah penumbra. Selain itu, alat ini bagus
juga untuk menilai kalsifikasi jaringan. Berdasarkan beberapa studi
terakhir, CT-Scan dapat mendeteksi lebih dari 90% kasus stroke iskemik,
dan menjadi baku emas dalam diagnosis stroke13,16.
b. Magnetic Resonance Imaging (MRI)
Secara umum lebih sensitif dibandingkan CT-Scan. MRI juga dapat
digunakan pada kompresi spinal. Kelemahan alat ini adalah tidak dapat
mendeteksi adanya emboli paru, udara bebas dalam peritoneum dan
fraktur. Kelemahan lainnya adalah prosedur pemeriksaan yang lebih rumit
dan lebih lama, hanya sedikit sekali rumah sakit yang mempunyai, harga
pemeriksaan yang sangat mahal serta tidak dapat dipakai pada pasien yang
memakai alat pacemaker jantung dan alat bantu pendengaran13,16.
2. Pemeriksaan laboratorium
Pemeriksaan laboratorium yang dilakukan pada stroke akut meliputi
beberapa parameter yaitu hematologi lengkap, kadar gula darah, elektrolit,
ureum, kreatinin, profil lipid, enzim jantung, analisis gas darah, protrombin time (PT) dan activated thromboplastin time (aPTT), kadar fibrinogen serta D-dimer. Polisitemia vera dan trombositemia esensial merupakan kelainan darah
yang dapat menyebabkan stroke. Polisitemia, nilai hematokrit yang tinggi
menyebabkan hiperviskositas dan mempengaruhi darah otak. Trombositemia
meningkatkan kemungkinan terjadinya agregasi dan terbentuknya trombus.
Kadar glukosa darah untuk mendeteksi adanya hipoglikemia dan hiperglikemia
mendeteksi gangguan natrium, kalium, kalsium, fosfat dan magnesium yang
semuanya dapat menyebabkan depresi susunan saraf pusat. Analisis gas darah
perlu dilakukan untuk mendeteksi penyebab metabolik, hipoksia dan
hiperkapnia. Profil lipid dan enzim jantung untuk menilai faktor resiko stroke.
PT dan aPTT untuk menilai aktivitas koagulasi serta monitoring terapi.
Sedangkan D-dimer diperiksa untuk mengetahui aktivitas fibrinolisis2,13,15,22.
2.2. Trombosit
2.2.1. Produksi Trombosit
Trombosit dihasilkan dalam sumsum tulang melalui fragmentasi sitoplasma
megakariosit8,25,26. Prekursor megakariosit, megakarioblast, muncul melalui proses
diferensiasi dari sel induk hemopoietik. Megakariosit mengalami pematangan
dengan replikasi inti endomitotik yang sinkron, memperbesar volume sitoplasma
sejalan dengan penambahan lobus inti menjadi kelipatan duanya25. Pada berbagai
stadium perkembangannya (paling banyak pada stadium inti delapan), sitoplasma
menjadi granular dan trombosit dilepaskan. Produksi trombosit mengikuti
pembentukan mikrovesikel dalam sitoplasma sel yang menyatu membentuk
membran pembatas trombosit. Tiap sel megakariosit bertanggung jawab untuk
menghasilkan sekitar 4000 trombosit8,25. Interval waktu semenjak diferensiasi sel
induk manusia sampai produksi trombosit berkisar sekitar 10 hari25,27.
Trombopoietin adalah pengatur utama produksi trombosit dan dihasilkan
oleh hati dan ginjal2,8,25. Trombosit mempunyai reseptor untuk trombopoietin
(C-MPL) dan mengeluarkannya dari sirkulasi, karena itu kadar trombopoietin tinggi
pada trombositopenia akibat aplasia sumsum tulang dan sebaliknya.
Trombopoietin meningkatkan jumlah dan kecepatan maturasi megakariosit2,25.
Jumlah trombosit mulai meningkat 6 hari setelah dimulainya terapi dan tetap
tinggi selama 7-10 hari25,26. Interleukin-11 (IL-11) juga dapat meningkatkan
trombosit dalam sirkulasi25,28.
2.2.2. Struktur Trombosit
Glikoprotein permukaan sangat penting dalam reaksi adhesi dan agregasi
trombosit25,27. Adhesi pada kolagen difasilitasi oleh glikoprotein Ia (GPIa)25,26.
Glikoprotein Ib dan IIb/IIIa penting dalam perlekatan trombosit pada faktor von
Willebrand (vWF) dan subendotel vaskular25,27,29. Reseptor IIb/IIIa juga
trombosit-Membran plasma berinvaginasi ke bagian dalam trombosit untuk membentuk
suatu sistem membran (kanalikular) terbuka yang menyediakan permukaan reaktif
yang luas tempat protein koagulasi plasma diabsorpsi secara selektif. Fosfolipid
membran (faktor trombosit 3) sangat penting dalam konversi faktor koagulasi X
menjadi Xa dan protrombin (faktor II) menjadi trombin (faktor IIa)25,26,30,31.
2.2.3. Antigen Trombosit
Beberapa protein permukaan trombosit telah terbukti merupakan antigen
penting dalam autoimunitas yang spesifik terhadap trombosit dan disebut sebagai
antigen trombosit manusia (human platelet antigen, HPA). Pada sebagian besar kasus, terdapat dua alel berbeda, yang disebut alel a atau b, misalnya HPA-1a.
Trombosit juga mengekspresikan antigen ABO dan antigen leukosit manusia
(human leucocyte antigen, HLA) kelas I, tetapi tidak mengekspresikan HLA kelas II25.
2.2.4. Fungsi Trombosit
Fungsi utama trombosit adalah pembentukan sumbat mekanik selama
respons hemostasis normal terhadap cedera vaskular25,32. Tanpa trombosit, dapat
terjadi kebocoran darah spontan melalui pembuluh darah kecil25. Reaksi trombosit
berupa adhesi, sekresi, agregasi, dan fusi serta aktivitas prokoagulannya sangat
penting untuk fungsinya5,25.
Adhesi dan agregasi trombosit sebagai respons terhadap cedera vaskular
Setelah cedera pembuluh darah, trombosit melekat pada jaringan ikat
subendotel yang terbuka25,32,33. Mikrofibril subendotel mengikat multimer vWF
yang lebih besar, yang berikatan dengan kompleks Ib membran trombosit25,34. Di
bawah pengaruh shear stress, trombosit bergerak di sepanjang permukaan
pembuluh darah sampai GPIa/IIa (integrin α2β1) mengikat kolagen dan
menghentikan translokasi8,25,26,33. Setelah adhesi, trombosit menjadi lebih sferis
dan menonjolkan pseudopodia-pseudopodia panjang, yang memperkuat interaksi
antar trombosit yang berdekatan25,26,33. Aktivasi trombosit kemudian dicapai
melalui glikoprotein IIb/IIIa (integrin αIIbβ3) yang mengikat fibrinogen untuk
menghasilkan agregasi trombosit8,25,26,34. Kompleks reseptor IIb/IIIa juga
membentuk tempat pengikatan sekunder dengan vWF yang menyebabkan adhesi
lebih lanjut8,25,27.
Faktor von Willebrand (vWF) terlibat dalam adhesi trombosit pada dinding
faktor VIII yang merupakan molekul multimerik besar yang kompleks (berat
molekul (BM) 0,8-20 x 106) yang tersusun atas beberapa rantai subunit yang
bervariasi dari dimer (BM 5 x 105) sampai multimer (BM 20 x 106) yang terikat
dengan ikatan disulfida. vWF dikode oleh suatu gen pada kromosom 12 dan
disintesis oleh sel endotel dan megakariosit. vWF disimpan dalam badan
Weibel-Palade pada sel endotel dan dalam granula α yang spesifik untuk trombosit25,26,32.
Pelepasan vWF dari sel endotel terjadi di bawah pengaruh beberapa hormon.
Stress dan olahraga atau pemberian infus adrenalin atau desmopresin
(1-deamino-8-D-arginin vasopresin, DDAVP) menyebabkan peningkatan yang cukup besar
dalam kadar vWF dalam darah25,33.
Reaksi pelepasan trombosit
Pemajanan kolagen atau kerja trombin menyebabkan sekresi isi granula
trombosit, yang meliputi ADP, serotonin, fibrinogen, enzim lisosom, β
-tromboglobulin, dan faktor penetral heparin (faktor trombosit, faktor trombosit
4)25,33,35,36. Kolagen dan trombin mengaktifkan sintesis prostaglandin
trombosit25,26,27,36. Terjadi pelepasan diasilgliserol (yang mengaktifkan fosforilasi
protein melalui protein kinase C) dan inositol trifosfat (yang menyebabkan
pelepasan ion kalsium intrasel) dari membran, yang menyebabkan pembentukan
suatu senyawa yang labil yaitu tromboksan A2, yang menurunkan kadar adenosin
monofosfat siklik (cAMP) dalam trombosit serta mencetuskan reaksi
pelepasan25,28. Tromboksan A2 tidak hanya memperkuat agregasi trombosit, tetapi
juga mempunyai aktivitas vasokonstriksi yang kuat25,26,28. Reaksi pelepasan
dihambat oleh zat-zat yang meningkatkan kadar cAMP trombosit8,25,26,33. Salah
satu zat yang berfungsi demikian adalah prostasiklin (PGI2) yang disintesis oleh
sel endotel vaskular8,25,33. Prostasiklin merupakan inhibitor agregasi trombosit
yang kuat dan mencegah deposisi trombosit pada endotel vaskular normal25.
Agregasi trombosit
ADP dan tromboksan A2 yang dilepaskan menyebabkan makin banyak
trombosit yang beragregasi pada tempat cedera vaskular25,26,33,37. ADP
menyebabkan trombosit membengkak dan mendorong membran trombosit pada
trombosit yang berdekatan untuk melekat satu sama lain25,26,38. Bersamaan dengan
itu, terjadi reaksi pelepasan lebih lanjut yang melepaskan lebih banyak ADP dan
umpan balik positif ini menyebabkan terbentuknya massa trombosit yang cukup
besar untuk menyumbat daerah kerusakan endotel5,25.
Aktivitas prokoagulan trombosit
Setelah agregasi trombosit dan pelepasan tersebut, fosfolipid membran yang
terpajan (faktor trombosit, platelet faktor 3) tersedia untuk dua jenis reaksi dalam
kaskade koagulasi, yang bergantung pada ion kalsium25,27. Reaksi pertama (tenase)
melibatkan faktor IXa, VIIIa, dan X dalam pembentukan faktor Xa. Reaksi kedua
(protrombinase) menghasilkan pembentukan trombin dari interaksi faktor Xa, Va,
dan protrombin (II). Permukaan fosfolipid membentuk cetakan yang ideal untuk
konsentrasi dan orientasi protein-protein tersebut yang penting25,26,27.
Agregasi trombosit irreversibel
Konsentrasi ADP yang tinggi, enzim yang dilepaskan selama reaksi
pelepasan, dan protein kontraktil trombosit menyebabkan fusi yang irreversibel
pada trombosit-trombosit yang beragregasi pada lokasi cedera vaskular25,26,38.
Trombin juga mendorong terjadinya fusi trombosit, dan pembentukan fibrin
memperkuat stabilitas sumbat trombosit yang terbentuk3,25,26.
Faktor pertumbuhan
PDGF yang ditemukan dalam granula spesifik merangsang sel-sel otot polos
vaskular untuk memperbanyak diri, dan ini dapat mempercepat penyembuhan
vaskular setelah cedera3,25.
2.3. Agregasi Trombosit
Proses agregasi adalah suatu proses yang menyebabkan trombosit saling
melekat satu sama lain5. Pemeriksaan agregasi trombosit merupakan salah satu uji
dalam laboratorium untuk menilai faal trombosit, terutama pada pasien dengan
jumlah trombosit yang normal tetapi disertai perdarahan atau pasien dengan
trombosit yang normal dengan kecenderungan mengalami trombosis5,39.
Agregasi trombosit dapat meningkat pada beberapa keadaan seperti uremia,
paraproteinemia, diabetes melitus, hiperlipoproteinemia, pemakai kontrasepsi
hormonal, dan perokok5,7. Pada uremia dilaporkan terjadinya perdarahan akibat
gangguan fungsi trombosit yang disebabkan akumulasi metabolik toksik5.
Peningkatan kadar imunoglobulin yang disebabkan paraproteinemia,
menyebabkan gangguan fungsi trombosit karena adanya interaksi antara
paraprotein dengan membran glikoprotein dari trombosit yang mengakibatkan
gangguan ikatan trombosit dengan fibrinogen dan faktor von Willebrand5. Pada
penderita diabetes melitus terdapat prostaglandin E-like material meningkat yang
menyebabkan sintesa tromboksan lebih banyak juga pembentukan prostaglandin I2
(PGI2) berkurang5,40. Kedua keadaan tersebut akan menginduksi agregasi
trombosit. Hiperlipoproteinemia yang disebabkan peningkatan kadar kolesterol
dapat merubah karakteristik trombosit menjadi lebih aktif. Kontrasepsi hormonal
meningkatkan agregasi trombosit yang kemungkinan disebabkan oleh estrogen.
Pada perokok, nikotin menghambat sintesa PGI2 yang menyebabkan hambatan
terhadap agregasi trombosit5,19.
Obat yang dapat menghambat agregasi trombosit antara lain aspirin,
sulphinpyrazone, dipiridamol, thienopyridine clopidogrel, glycoprotein blokers
seperti abciximab dan dekstran5. Aspirin dan sulphinpyrazone mengurangi aktivasi
trombosit dengan menghambat kerja siklooksigenase, sehingga sintesa
prostaglandin dan tromboksan A2 menjadi terhambat5,35. Hambatan yang terjadi
akibat pemakaian aspirin bersifat irreversibel karena berlangsung seumur hidup
trombosit. Dekstran dan abciximab menghambat agregasi trombosit dengan
menduduki reseptor glikoprotein (GP)5. Dipiridamol menghambat kerja
fosfodiesterase, sehingga terjadi peningkatan siklik AMP yang menghambat reaksi
penglepasan5,35. Thienopyridine clopidogrel bekerja menduduki reseptor platelet
BAB 3
METODOLOGI PENELITIAN
3.1. Desain Penelitian
Penelitian dilakukan dengan observasional analitik dengan cara cross sectional (potong lintang). Pengambilan sampel dengan cara consecutive sampling, dimana jumlah sampel dibatasi minimal sesuai perkiraan jumlah sampel atau
sampai batas waktu pengumpulan sampel yang ditetapkan. Pengukuran variabel
dilakukan hanya satu kali.
3.2. Waktu dan Tempat Penelitian
Penelitian direncanakan dilakukan mulai bulan Februari 2011 sampai dengan
Juni 2011 di Divisi Hematologi Onkologi Medik Departemen Penyakit Dalam dan
Departemen Neurologi RSUP H. Adam Malik dan RS Pirngadi Medan.
3.3. Subjek Penelitian
Pasien-pasien stroke iskemik yang berobat ke Divisi Hematologi Onkologi
Medik Departemen Penyakit Dalam dan Departemen Neurologi RSUP H. Adam
Malik dan RS Pirngadi Medan.
3.4. Kriteria Inklusi
a. Pasien dengan bukti stroke iskemik (telah di Head CT-Scan)
b. Laki-laki dan perempuan usia di atas 40 tahun
c. Pasien sebelumnya tidak mengkonsumsi obat-obat yang dapat mempengaruhi
agregasi trombosit (aspirin, clopidogrel, dll)
3.5. Kriteria Eksklusi
a. Pasien yang alergi terhadap aspirin
b. Pasien dengan stroke hemoragik
c. Pasien gagal ginjal kronik
d. Pasien yang menggunakan kontrasepsi hormonal
e. Pasien dengan riwayat perdarahan herediter
f. Pasien yang tidak bersedia ikut dalam penelitian
3.6. Besar Sampel
Perkiraan besar sampel :
Rumus yang digunakan : n1 = n2 =
2
(Zα + Z) S 2Dimana:
n = jumlah sampel.
Zα = deviat baku alpa. Untuk α = 0,05 → Zα = 1,96.
Z = deviat baku beta. Untuk = 0,10 → Z = 1,282.
x1-x2= beda rerata yang bermakna = 1,5
S = simpangan baku agregasi trombosit = 1,141
1. Pasien stroke di Divisi Hematologi Onkologi Medik Departemen Penyakit
Dalam dan Departemen Neurologi RSUP H. Adam Malik dan RS
Pirngadi Medan.
2. Dilakukan pemeriksaan CT-Scan kepala pada pasien stroke.
3. Pasien yang memenuhi kriteria inklusi diambil sebagai subjek penelitian.
4. Subjek yang memenuhi kriteria telah mengkonsumsi anti agregasi yaitu
aspirin selama ≥4 minggu dan dilakukan pemeriksaan agregasi trombosit,
dilihat hasilnya.
b. Analisa data
Analisa data dilakukan dengan menggunakan perhitungan statistik. Untuk
melihat perbandingan agregasi trombosit pada pasien stroke yang telah
diberikan anti agregasi trombosit digunakan uji Chi-Square. Dikatakan
bermakna apabila p < 0,05
c. Definisi operasional
1. Stroke iskemik adalah sekumpulan tanda klinik yang berkembang oleh
sebab vaskular, disebabkan oleh trombosis, emboli dan hipoperfusi
sistemik, berlangsung 24 jam atau lebih; pada umumnya terjadi akibat
berkurangnya aliran darah ke otak, yang menyebabkan cacat atau
kematian13. Pada gambaran CT-Scan kepala, terdapat penurunan densitas
2. CT-Scan otak merupakan proses pemeriksaan radiologi untuk melihat
kelainan pada otak.
3. Pemeriksaan agregasi trombosit merupakan salah satu uji dalam
laboratorium untuk menilai faal trombosit, dapat dengan makroskopik,
mikroskopik, dan menggunakan analyzer. Pemeriksaan yang dilakukan
pada penelitian ini menggunakan analyzer berdasarkan perubahan
transmisi cahaya.
3.8. Ethical Clearance dan informed consent
Ethical clearance (izin untuk melakukan penelitian) diperoleh dari Komite Penelitian Bidang Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang
ditanda tangani oleh Prof. Dr. Sutomo Kasiman, SpPD, SpJP (K) pada tanggal 20
April 2011 dengan Nomor surat 100/ KOMET/FK USU/2011.
Informed consent diminta secara tertulis dari subjek penelitian yang bersedia untuk ikut dalam penelitian setelah mendapatkan penjelasan mengenai maksud dan
tujuan penelitian ini.
3.9. Kerangka Operasional
Pasien stroke Divisi Hematologi Onkologi
Medik dan Departemen Neurologi
RSUP H. Adam Malik dan RS Pirngadi Medan.
CT-Scan otak
Terapi anti agregasi (aspilet ≥4 minggu) Stroke iskemik
Test agregasi trombosit
Tidak ada penurunan agregasi trombosit Test agregasi trombosit
Penurunan agregasi trombosit
BAB 4
HASIL PENELITIAN
4.1. Karakteristik dasar populasi penelitian
Selama periode seleksi penelitian diperoleh sebanyak 32 subjek penelitian
yang lolos kriteria inklusi dan eksklusi. Kelompok pasien stroke iskemik yang
diberikan anti agregasi trombosit dan kelompok pasien stroke iskemik kasus baru
direkrut dan selanjutnya dilakukan anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan
agregasi trombosit pada seluruh sampel penelitian. Masing-masing kelompok terdiri
16 orang.
32 subjek penelitian
16 pasien stroke iskemik yang diberikan anti agregasi trombosit
16 pasien stroke iskemik kasus baru yang belum diberikan anti agregasi
Anamnesis, pemeriksaan fisik dan agregasi trombosit
Hasil analisis
Tabel 1. Data karakteristik dasar kelompok stroke iskemik yang diberikan terapi anti
agregasi dan kelompok stroke iskemik kasus baru
Kelompok stroke iskemik yang diberikan
terapi anti agregasi
Kelompok stroke
iskemik kasus baru P
Usia (tahun) 57.06±12.304 63.13±13.980 0.203
Berat badan (kg) 62.50±8.017 61.31±6.829 0.655
Tinggi badan (m) 1.61±0.046 1.62±0.033 0.793
Indeks massa tubuh 24.0087±2.52127 23.4881±2.50741 0.562
TDs 153.75±19.621 152.50±18.074 0.853
TDd 90.00±14.142 91.88±11.673 0.685
KGD adrandom 160.25±51.525 137.56±34.756 0.155
Kolesterol 178.31±43.188 181.38±40.173 0.837
Trigliserida 122.56±35.870 137.00±50.529 0.359
HDL 43.25±10.421 44.88±13.195 0.702
LDL 121.44±29.478 113.88±26.525 0.452
TDs: tekanan darah sistolik; TDd: tekanan darah diastolik; KGD: kadar gula darah; HDL: high density lipoprotein; LDL: low density lipoprotein
Tabel 2. Data kelompok stroke iskemik yang diberikan anti agregasi dan kelompok stroke
iskemik kasus baru berdasarkan jenis kelamin
Semua parameter karakteristik dasar yang diperoleh pada masing-masing
kelompok penelitian tersebut dengan uji Kolmogorov-Smirnov memiliki sebaran
data yang terdistribusi normal. Untuk membandingkan parameter karakteristik dasar
diantara kedua kelompok digunakan uji t tidak berpasangan. Keseluruhan data
karakteristik dasar tertera pada tabel 1 dan 2 di atas. Tidak ditemukan perbedaan
yang bermakna pada seluruh parameter yang diuji (p> 0.05).
4.2. Perbandingan agregasi trombosit antara kelompok stroke iskemik yang diberikan anti agregasi dan kelompok stroke iskemik kasus baru
Dengan menggunakan uji Chi-Square ditemukan perbedaan bermakna pada
nilai agregasi trombosit diantara kedua kelompok penelitian (dengan p=0.029,
diperlihatkan pada tabel 3).
Tabel 3. Perbandingan agregasi trombosit antara kelompokstroke iskemik yang
diberikan anti agregasi dan kelompok stroke iskemik kasus baru
Kelompok stroke iskemik yang diberikan
terapi anti agregasi
Kelompok stroke
iskemik kasus baru P
n (%) n (%)
Agregasi trombosit :
Rendah 2 (6,3%) 0 (0%)
Meningkat 7 (21,9%) 14 (43,8%) 0,029
4.3. Perbandingan agregasi trombosit antara kelompok hipertensi dan non hipertensi
Dengan menggunakan uji Chi-Square tidak ditemukan perbedaan bermakna
pada nilai agregasi trombosit diantara kedua kelompok penelitian berdasarkan faktor
risiko hipertensi (dengan p=0.602, diperlihatkan pada tabel 4).
Tabel 4. Perbandingan agregasi trombosit antara kelompokhipertensi dan non
hipertensi
Agregasi trombosit p
rendah meningkat normal
n (%) n (%) n (%) Hipertensi 2 (6,3%) 16 (50%) 6 (18,8%)
0,602 Non hipertensi 0 (0%) 5 (15,6%) 3 (9,4%)
4.4. Perbandingan agregasi trombosit antara kelompok diabetes mellitus dan non diabetes mellitus
Dengan menggunakan uji Chi-Square tidak ditemukan perbedaan bermakna
pada nilai agregasi trombosit diantara kedua kelompok penelitian berdasarkan faktor
Tabel 5. Perbandingan agregasi trombosit antara kelompokdiabetes mellitus dan
non diabetes mellitus
Agregasi trombosit p
rendah meningkat normal
n (%) n (%) n (%) Diabetes mellitus 0 (0%) 2 (6,3%) 3 (9,4%)
0,212 Non diabetes mellitus 2 (6,3%) 19 (59,4%) 6 (18,8%)
4.5. Perbandingan agregasi trombosit antara kelompok dislipidemia dan non dislipidemia
Dengan menggunakan uji Chi-Square tidak ditemukan perbedaan bermakna
pada nilai agregasi trombosit diantara kedua kelompok penelitian berdasarkan faktor
risiko dislipidemia (dengan p=0.369, diperlihatkan pada tabel 6).
Tabel 6. Perbandingan agregasi trombosit antara kelompok dislipidemia dan non
dislipidemia
Agregasi trombosit p
rendah meningkat normal
n (%) n (%) n (%) Dislipidemia 0 (0%) 3 (9,4%) 3 (9,4%)
BAB 5 PEMBAHASAN
Stroke merupakan salah satu sumber penyebab gangguan otak pada usia masa
puncak produktif dan menempati urutan kedua penyebab kematian sesudah penyakit
jantung pada sebagian besar negara di dunia1. Faktor risiko stroke ada yang tidak dapat
diubah, tetapi ada yang dapat dimodifikasi dengan perubahan gaya hidup atau secara
medik1,4,16. Stroke dapat dicegah dengan memanipulasi faktor-faktor risikonya4,13.
Beberapa penelitian mengemukakan bahwa adanya hubungan peningkatan agregasi
trombosit dengan terjadinya stroke iskemik. Dalam penelitian Giovanni D'Andrea, dkk
terhadap 48 pasien stroke iskemik (onset gejala ± 24 jam) dan 17 kontrol orang sehat
ditemukan bahwa terjadi peningkatan agregasi trombosit pada pasien stroke dibandingkan
dengan kontrol orang sehat41. Smout J, dkk meneliti 17 pasien yang dalam 24 jam
mengalami stroke isemik dan sebagai perbandingan adalah 18 orang sehat, didapatkan
peningkatan agregasi trombosit pada pasien stroke iskemik dibandingkan kontrol42. Untuk
itu diperlukan pemeriksaan awal agregasi trombosit yang berperan penting dalam
patogenesis trombosis akut pada stroke iskemik.
Hasil dari penelitian cross sectional ini ditemukan perbedaan yang bermakna pada
nilai agregasi trombosit diantara kedua kelompok penelitian. Hal ini sesuai dengan
penelitian yang dilakukan oleh Boysen dkk didapatkan penghambatan agregasi trombosit
pada 19 dari 23 pasien yang diberikan 50-75 mg aspirin setiap hari pada kasus stroke.
Weksler dkk mendapatkan adanya penurunan agregasi trombosit pada kasus stroke iskemik
dengan pemberian aspirin dosis rendah sebesar 40mg setelah 3 sampai 7 hari pada 23
pasien. Sebaliknya pada penelitian oleh Svensson dan Samuelsson didapatkan bahwa 3 dari
9 pasien dengan stroke iskemik sebelumnya yang diberikan aspirin 50 mg setiap hari gagal
mengalami penurunan agregasi trombosit. Kemungkinan penyebab adanya variasi
individual terhadap pemberian aspirin termasuk adanya perbedaan absorbsi dari obat pada
masing-masing individu, tingkat deasetilasi dari aspirin pada plasma dan hati, nilai turnover
dari trombosit dan kemungkinan adanya resistensi aspirin41.
Bila ditinjau dari faktor risiko hipertensi, diabetes mellitus dan dislipidemia tidak
ditemukan perbedaan yang bermakna dari agregasi trombosit pada stroke iskemik yang
Banyak peneliti melaporkan bahwa penyumbatan pembuluh darah otak dan jantung
sering terjadi akibat hiperaktivitas fungsi trombosit. Hiperaktivitas trombosit dapat
meningkatkan agregasi trombosit yang menimbulkan trombosis, akibatnya pembuluh darah
menjadi tersumbat5. Salah satu cara untuk menilai fungsi trombosit dengan memeriksa
agregasi trombosit5,6. Agregasi trombosit memegang peranan penting dalam patogenese
trombosis akut pada penyakit jantung koroner, stroke, dan penyakit arteri perifer6,7.
Pemeriksaan agregasi trombosit bertujuan mendeteksi abnormalitas fungsi trombosit5,6.
Hasil pengukuran agregasi trombosit yang meningkat merupakan salah satu faktor untuk
menilai perkembangan trombosis dan progresivitas aterosklerosis vaskular9. Pada orang
sehat meningkatnya agregasi trombosit sesuai dengan bertambahnya umur dan hal tersebut
berhubungan dengan perkembangan aterosklerosis9,10.
Agregasi trombosit dapat meningkat pada beberapa keadaan seperti uremia,
paraproteinemia, diabetes melitus, hiperlipoproteinemia, pemakai kontrasepsi hormonal,
dan perokok5,7. Pada uremia dilaporkan terjadinya perdarahan akibat gangguan fungsi
trombosit yang disebabkan akumulasi metabolik toksik5. Peningkatan kadar imunoglobulin
yang disebabkan paraproteinemia, menyebabkan gangguan fungsi trombosit karena adanya
interaksi antara paraprotein dengan membran glikoprotein dari trombosit yang
mengakibatkan gangguan ikatan trombosit dengan fibrinogen dan faktor von Willebrand5.
Pada penderita diabetes melitus terdapat prostaglandin E-like material meningkat yang
menyebabkan sintesa tromboksan lebih banyak juga pembentukan prostaglandin I2 (PGI2)
berkurang5,40. Kedua keadaan tersebut akan menginduksi agregasi trombosit.
Hiperlipoproteinemia yang disebabkan peningkatan kadar kolesterol dapat merubah
karakteristik trombosit menjadi lebih aktif. Kontrasepsi hormonal meningkatkan agregasi
trombosit yang kemungkinan disebabkan oleh estrogen. Pada perokok, nikotin menghambat
sintesa PGI2 yang menyebabkan hambatan terhadap agregasi trombosit5,19.
Adanya keterbatasan studi ini adalah kecilnya jumlah subjek yang ikut serta dalam
penelitian ini sehingga hasil penelitian ini perlu diinterpretasikan secara lebih hati-hati.
Selain itu peneliti tidak melakukan matching pada kedua kelompok pasien dan
BAB 6
KESIMPULAN DAN SARAN
6.1 KESIMPULAN
Dari hasil yang ditemukan pada penelitian ini dan pembahasannya dapat
diajukan kesimpulan sebagai berikut: Ditemukan perbedaan yang bermakna pada agregasi
trombosit antara pasien stroke iskemik yang diberikan anti agregasi dengan pasien stroke
iskemik kasus baru.
6.2 SARAN
1. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut yang melibatkan sampel yang lebih besar dan
metodologi yang lebih baik di masa yang akan datang untuk memastikan adanya
hubungan antara faktor resiko hipertensi, diabetes mellitus dan dislipidemia dengan
agregasi trombosit.
2. Perlunya menilai agregasi trombosit pada stroke iskemik kasus baru dan stroke
iskemik yang diberikan anti agregasi untuk pemantauan hasil pengobatan dengan anti
DAFTAR PUSTAKA
1. Allah A, Widjaja D. Faktor resiko strok pada beberapa rumah sakit di Makassar.
Jurnal Medika Nusantara. Volume 25. Nomor 1. Makassar. 2010. 2. Gaharu, Maula. Trombositemia pada stroke iskemik. Jakarta. 2005.
3. Japardi I. Patofisiologi stroke infark akibat tromboemboli. Medan: USU Digital
Library; 2002.
4. Hariyono T. Hipertensi dan stroke. Tinjauan Pustaka. Banyumas.
5. Wirawan R. Nilai rujukan pemeriksaan agregasi trombosit dengan adenosis difosfat
pada orang Indonesia dewasa normal di Jakarta. Maj Kedokt Indon. Volume 57. Nomor 7. Juli 2004.
6. Jagroop IA, Kakafika AI, Mikhailidis DP. Platelets and vascular risk: An option for
treatment. Current Pharmaceutical Design. London, UK: Bentham Science Publishers Ltd; 2007 (13) : 1669-1683.
7. Donnell CJ, Larson MG, Feng DL, et al. Genetic and environmental contributions to
platelet aggregation: The Framingham heart study. Circulation. Dallas: American Heart Association; 2001; 103; 3051-3056.
8. Wikipedia. Platelet. Wikimedia Foundation, Inc. Updated on 11 June 2010.
9. Axel DS, Daub K, Seizer P, Lindemann S, Gawaz M. Platelet lipoprotein interplay:
trigger of foam cell formation and driver of atherosclerosis. Cardiovascular Research
(2008) 78, 8-17. Germany: European Society of Cardiology; 2008: 8-17. doi:
10.1093/cvr/cvn015.
10. Gawaz M, Langer H, May AE. Platelets in inflammation and atherogenesis. The Journal of Clinical Investigation. Volume 115. Number 12. Germany. 2005.
11. American College of Cardiology. Platelet function monitoring in patients with
coronary artery disease: methods of measuring platelet function. J Am Coll Cardiol. 2007; 50 (19).
12. Penz SM, Bernlochner I, Toth O, Lorenz R, Calatzis A, Siess W. Selective and rapid
monitoring of dual platelet inhibition by aspirin and P2Y12 antagonists by using
multiple electrode aggregometry. Thrombosis Journal. 2010, 8: 9. doi: 10.1186/1477-9560-8-9.
13. Sjahrir H. Stroke Iskemik. Universitas Sumatera Utara.
14. Goodnight SH, Coull BM, McAnulty JH, Taylor LM. Antiplatelet therapy-Part II.
15. Rambe AS. Stroke: sekilas tentang definisi, penyebab, efek, dan faktor resiko. Medan:
Universitas Sumatera Utara; 195-198.
16. Donnan GA, Fisher M, Macleod M, Davis SM. Stroke. The Lancet; May 10-May 16,
2008; 371, 9624; ProQuest Medical Library. pg.1612.
17. Widjaja D. Hipertensi dan stroke. Cermin Dunia Kedokteran. Nomor 95. 1994.
18. Widjaja D. Stroke-masa kini dan masa yang akan datang. Cermin Dunia Kedokteran. Nomor 102. 1995.
19. Larsson SC, Mannisto S, Virtanen MJ, et al. Dietary fiber and fiber-rich food intake in
relation to risk of stroke in male smokers. European Journal of Clinical Nutrition
(2009) 63, 1016-1024. doi: 10.1038/ejcn. 2009. 16.
20. Heidemann C, Boeing H, Pischon T, et al. Association of a diabetes risk score with
risk of myocardial infarction, stroke, specific type of cancer, and mortality: a
prospective study in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition
(EPIC)-Potsdam cohort. Eur J Epidemiol (2009) 24: 281-288. doi: 10.1007/s10654-009-9338-7.
21. Wu KK, Hoak JC. Increased platelet aggregates in patients with transient ischemic
attacks. Stroke. Dallas: American Heart Association; 1975; 6; 521-524.
22. Velcheva I, Antonova N, Titianova E, Damianov P, Dimitrov N, Dimitrova V.
Hemorheological disturbances in cerebrovascular diseases. Clinical Hemorheology and Microcirculation 39 (2008) 391-396. DOI 10.3233/CH-2008-1107.
23. Bakta IM. Thrombosis dan usia lanjut. J Peny Dalam. Volume 8. Nomor 2. Mei 2007. 24. Budipradigdo L. Hasil tes agregasi trombosit pada subyek sehat kelompok usia 19-39
tahun dibandingkan dengan 40 tahun ke atas. Jurnal Kedokteran Media Medika Indonesiana FK UNDIP. Volume 41. Nomor 2. 2006.
25. Hoffbrand AV, Pettit JE, Moss PAH. Trombosit, pembekuan darah, dan hemostasis.
Kapita Selekta Hematologi. Edisi 4. Jakarta: EGC; 2005: 221-233.
26. Suharti C. Dasar-dasar hemostasis. Dalam: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I,
Simadibrata M, Setiati S, eds. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid II. Edisi IV. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK UI; 2006: 759-764.
27. Vorchheimer DA, Becker R. Platelets in atherothrombosis. Mayo Clin Proc. 2006; 81(1): 59-68.
28. Crowther MA. Pathogenesis of atherosclerosis. In: Crowther MA, Ginsburg D,
