HUBUNGAN TNF-α DENGAN DERAJAT KEPARAHAN GASTRITIS Gontar Alamsyah Siregar, Ricky Rivalino Sitepu, Sahat Halim
Divisi Gastroentero-Hepatologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/ RSUP H. Adam Malik Medan
Pendahuluan
Gastritis ialah proses peradangan pada lapisan mukosa dan submukosa lambung sebagai respon terhadap jejas (injury). Gastritis berbeda dengan dispepsia, yang merupakan suatu sindroma klinis. Sementara gastritis merupakan diagnosis yang bisa ditegakkan secara histologis, bukan secara klinis. 1
Pada gastritis terjadi respons inflamasi baik akut maupun kronik dimana faktor -faktor proinflamasi, atau disebut dengan sitokin, teraktivasi dan menyebabkan terjadinya inflamasi mukosa. Infeksi dengan kuman Helicobacter pylori merupakan penyebab tersering gastritis kronik aktif di seluruh dunia. Diperkirakan 50% populasi di dunia memiliki riwayat infeksi H. pylori di mana sebagian besar infeksi tersebut terjadi di negara-negara berkembang yaitu sebesar 70-90% dan hanya 40-50% di negara-negara industri. Gastritis terkait NSAID ini juga merupakan masalah medis yang sering dijumpai di praktek klinis. Sekitar 11% populasi US mengalami masalah ini.2-7
Gastritis kronis yang berkepanjangan beresiko menjadi atrofi dan metaplasia pada mukosa lambung yang mengarah terjadinya kanker gaster. Endoskopi dan biopsi jaringan lambung merupakan metode skrining yang paling akurat dalam melihat derajat keparahan gastritis dan menilai resiko terjadinya metaplasia.8,9 Sitokin seperti IL-6, IL-8, TNF-α, dll berperan dalam respons imun terkait suatu penyakit inflamasi. Disusun penelitian ini untuk mengetahui hubungan kadar sitokin proinflamasi dari serum, khususnya kadar serum TNF-α, dengan derajat keparahan dispepsia dan derajat keparahan gastritis secara histopatologis. Dengan harapan pemeriksaan serum TNF-α yang tidak invasif dapat memprediksi derajat keparahan gastritis dari pemeriksaan biopsi dan histopatologi yang bersifat invasif.
Metode
persetujuan Komisi Etik Penelitian FK USU RSUD Adam Malik. Penelitan dimulai dengan penelusuran kepustakaan, konsultasi judul, penyusunan proposal, seminar proposal, penelitian dan analisis data serta penyusunan laporan yang membutuhkan waktu mulai bulan September 2014 sampai dengan Desember 2014. Penelitian ini dilaksanakan setelah mendapat persetujuan Komite Etik Penelitian Kesehatan FK USU RSUD Adam Malik dan tiap subyek telah menandatangani informed consent sebelum prosedur penelitian dilakukan.
Dalam penelitian ini responden diwawancarai berdasarkan kuesioner. Terhadap pasien dilakukan wawancara mengenai karakteristik responden (meliputi umur, jenis kelamin, lama penyakit, berat badan, tinggi badan), dilakukan wawancara dengan menggunakan The Porto Alegre Dyspeptic Symptoms Questionnaire (PADYQ) yang merupakan instrumen analisis kuantitatif dari gejala dispepsia. Terdapat 11 pertanyaan untuk menilai frekuensi (skor 0 -4), durasi (skor 0-3), dan intensitas (skor 0-5) dari 5 gejala dispepsia (nyeri perut bagian atas, mual, muntah, kembung perut bagian atas, perut cepat kenyang) selama 30 hari terakhir. Rentang skor dari 0 (tanpa gejala) sampai 44 (gejala berat). Pasien dengan total skor 6 atau lebih didiagnosis sebagai dispepsia.
Subjek penelitian dilakukan pemeriksaan gastroskopi dan biopsi pada 4 tempat yaitu kurvatura mayor dan minor antrum distal, dinding anterior dan posterior korpus proksimal. Spesimen biopsi diwarnai dengan pewarnaan H&E untuk pemeriksaan histopatologi. Dilakukan grading gastritis berdasarkan The Updated Sydney System. Pemeriksaan TNF-α dengan metode enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) yang mereaksikan TNF-α dengan antibody. Digunakan KIT reagen TNF-α, dengan reagensia 2.10 Human TNF-α Elisa. Dalam keadaan normal kadar TNF-α tidak terdeteksi dalam darah. Untuk nilai patokan diambil nilai rata-rata (mean). Dikatakan kadarnya rendah apabila nilainya ≤ mean dan tinggi apabila nilainya > mean.
Dilakukan analisis statistik dengan menggunakan program SPSS. Dilakukan uji univariat dan bivariat menggunakan uji korelasi Spearman. Dikatakan signifikan jika p< 0,05, dengan tingkat kepercayaan 95%.
Hasil
dalam penelitian ini adalah ibu rumah tangga sebanyak 29 orang (36,3%). Rerata BMI responden adalah 23,59 kg/m2. Mayoritas responden bersuku Batak yaitu sebanyak 48 orang (60%), Jawa sebanyak 21 orang (26,3%), Aceh sebanyak 7 orang (8%), Melayu sebanyak 3 orang (3%), Minang sebanyak 1 orang (1,3%). Berdasarkan pekerjaan, mayoritas pasien yang menjadi responden dalam penelitian ini adalah ibu rumah tangga sebanyak 29 orang (36,3%), diikuti dengan wiraswasta sebanyak 26 orang (32,5%), karyawan sebanyak 12 orang (15%), petani sebanyak 6 orang (7%). Rerata BMI responden adalah 23,59 kg/m2, dimana mayoritas pasien dengan status BMI normoweight sebanyak 42 orang, overweight sebanyak 31 orang dan underweight 7 orang. Nilai rerata PADYQ 4,34 dengan nilai minimum 8 dan nilai maksimum 31. Nilai rerata TNF-α pada serum yaitu 4,34 dengan nilai minimum 1,13 dan nilai maksimum 15,88.
Tabel 1. Karakteristik Responden Penelitian
Karakteristik n = 80
Jenis Kelamin
Laki-laki 41 (51,3)
Perempuan 39 (48,7)
Umur, rerata (SB), tahun 49,33 (13,38) Suku
Batak 48 (60)
Jawa 21 (26,3)
Aceh 7 (8,8)
Melayu 3 (3,8)
Minang 1 (1,3)
Pekerjaan, n (%)
Wiraswasta 26 (32,5)
IRT 29 (36,3)
Karyawan 12 (15)
Petani 6 (7,5)
Lain2 7 (8,8)
BMI, rerata (SB), kg/m2 < 18,5
18,5-24,9 ≥ 25
PADYQ skor rerata Minimum
Maksimum
TNF-α rerata Minimum Maksimum
42 31 19,6 8 31
4,34 1,13
15.88
Hubungan TNF-α dan Skor PADYQ
[image:4.612.107.501.70.217.2]Hasil analisis menggunakan uji korelasi Spearman ditemukan tidak ada korelasi yang signifikan antara TNF-α dan PADYQ Score (p=0,398) dengan nilai r (korelasi) = -0,096. Nilai negatif menunjukkan bahwa kenaikan kadar TNF- α akan diikuti oleh penurunan skor PADYQ. Hubungan skor PADYQ dengan TNF-α tersebut juga dapat dilihat pada gambar dibawah ini:
Tabel 21. Korelasi TNF-α dan Skor PADYQ Score
p r (Korelasi)
TNF-α PADYQ Score 0,398 -0,096
[image:4.612.108.465.396.688.2]Korelasi TNF-α terhadap derajat keparahan gastritis berdasarkan histopatologi
Dengan menggunakan uji korelasi Spearman diperoleh hubungan yang signifikan antara TNF dan limfosit (p=0,003) dengan nilai korelasi (r) = 0,333, yang berarti TNF mempunyai korelasi yang sedang terhadap limfosit. Nilai r yang positif menunjukkan bahwa semakin tinggi nilai TNF maka akan diikuti semakin meningkatnya nilai limfosit.
Korelasi yang signifikan tidak ditunjukkan antara TNF dan netrofil, atrofi serta metaplasia (p>0,05).
Tabel 3. Korelasi TNF Terhadap derajat Limfosit, Neutrofil, Atrofi dan Metaplasia
p r
TNF Derajat Infiltrasi Limfosit 0,003* 0,333 Derajat Infiltrasi Neutrofil 0,098 0,186
Derajat Atrofi 0,239 0,133
[image:5.612.188.432.410.604.2]Derajat Metaplasia 0,121 0,175
Gambar 2. Grafik Scatterplot Hubungan TNF dan Derajat Infiltrasi Neutrofil
[image:6.612.181.437.354.559.2]Gambar 3. Grafik Scatterplot Hubungan TNF dan Derajat Metaplasia
Diskusi
Dari hasil penelitian, diperoleh bahwa jumlah laki-laki yang menderita gastritis lebih besar daripada perempuan yaitu 21 (63,6 %) dan 12 (36,4 %). Semua subyek penelitian mengalami inflamasi kronis di mana terdapat infiltrasi limfosit pada histopatologi gaster, sedangkan infiltrasi neutrofil sebesar 41.25%, atrofi 38.75%, dan metaplasia 27.5%. Penelitian-penelitian sebelumnya menunjukkan hasil yang beragam. Garg B, et al., melaporkan bahwa terdapat kronik inflamasi pada 100% subyek, infiltrasi neutrofil sebesar 33.33%, atrofi pada 12.33%, dan metaplasia intestinal pada 7%. Sedangkan Zhang et al., melaporkan inflamasi kronis pada 90.3%, infiltrasi neutrophil pada 56.2%, atrofi pada 36.8%, dan metaplasia intestinal pada 37%. Pada penelitian Hashemi et al., dijumpai adanya gastritis kronis aktif pada 47.1%, perubahan atrofi pada 25%, dan metaplasia intestinal pada 8.9%. 10,11,12
Penelitian ini mendapatkan bahwa TNF-α tidak berhubungan dengan derajat keparahan dispepsia berdasarkan kuesioner PADYQ. Dispepsia yang merupakan suatu sindroma, di mana intensitas nyeri atau ketidaknyamanan bersifat subyektif antara individu. Kadar serum TNF-α sebagai sitokin proinflamasi tidak dapat mencerminkan berat ringannya dispepsia.
antara kadar TNF-α dengan derajat infiltrasi neutrofi, derajat atrofi, dan derajat intestinal metaplasia. Beberapa hasil studi mengenai kadar level serum TNF-α pada derajat keparahan gastritis tidak sejalan dengan hasil penelitian ini. Hasil penelitian Bayraktaroğlu et al dan Abdollahi et al. menyatakan serum TNF-α tidak mempunyai hubungan dengan derajat keparahan gastritis. Hal yang serupa juga dikemukakan oleh Klausz et al yang menyatakan serum TNF-α tidak berpengaruh dengan beratnya ulkus duodenum.13-18 Jadi dapat disimpulkan dari penelitian ini, semakin berat derajat infiltrasi limfosit dari gastritis akan memicu semakin tingginya pelepasan TNF-α ke dalam sirkulasi sistemik.
Penelitian ini memiliki banyak keterbatasan terutama pada penilaian derajat keparahan secara histopatologi yang bersifat subjektif antar ahli patologi, namun untuk mengurangi bias ini, seluruh sampel penelitian diperiksa oleh ahli patologi yang sama. Selain itu tidak adanya perbandingan nilai rerata TNF-α pada mukosa lambung dan serum. Kadar TNF-α mukosa lambung penting diketahui karena diyakini penilaian sitokin secara lokal lebih menggambarkan derajat inflamasi dibandingkan dengan kadar TNF-α di serum.
Kesimpulan
Kadar serum TNF-α tidak berhubungan dengan derajat keparahan dispepsia, namun TNF-α mempunyai korelasi positif dengan derajat keparahan gastritis berdasarkan infiltrasi limfosit.
Daftar Pustaka
1. El-Zimaity, H., Recent advances in the histopathology of gastritis. Current Diagnostic Pathology, 2007. 13(4): p. 340-348.
2. Rugge, M. and R.M. Genta, Staging and grading of chronic gastritis. Human pathology, 2005. 36(3): p. 228-33.
3. Crabtree, J., Role of cytokines in pathogenesis of Helicobacter pylori-induced mucosal damage. Digestive diseases and sciences, 1998. 43(9 Suppl): p. 46S-55S.
4. Fox, J.G. and T.C. Wang, Inflammation, atrophy, and gastric cancer. Journal of Clinical Investigation, 2007. 117(1): p. 60.
5. César, A.C.G., et al., Comparison of histological and molecular diagnosis of Helicobacter pylori in benign lesions and gastric adenocarcinoma. Brazilian Journal of Microbiology, 2005. 36(1): p. 12-16.
6. Rehnberg-Laiho, L., et al., Decreasing prevalence of helicobacter antibodies in Finland, with reference to the decreasing incidence of gastric cancer. Epidemiology and infection, 2001. 126(01): p. 37-42.
gastric cancer incidence. Journal of experimental & clinical cancer research: CR, 2003. 22(1): p. 47-55.
8. Xuan, J., et al., Relationship between gastric mucosal IL-8 levels and histological gastritis in patients with Helicobacter pylori infection. The Tokai journal of experimental and clinical medicine, 2005. 30(2): p. 83-8.
9. Andersen, L.P., et al., Gastric inflammatory markers and interleukins in patients with functional dyspepsia, with and without Helicobacter pylori infection. FEMS immunology and medical microbiology, 2005. 44(2): p. 233-8.
10.Garg, B., et al., Histopathological analysis of chronic gastritis and correlation of pathological features with each other and with endoscopic findings. Pol J Pathol, 2012. 3: p. 172-178.
11.Zhang, C., et al., Helicobacter pylori infection, glandular atrophy and intestinal metaplasia in superficial gastritis, gastric erosion, erosive gastritis, gastric ulcer and early gastric cancer. World journal of gastroenterology: WJG, 2005. 11(6): p. 791-796.
12.Hashemi, M.R., M. Rahnavardi, and B. Bikdeli, H pylori infection among 1000 southern Iranian dyspeptic patients. World journal of gastroenterology: WJG, 2006. 12(34): p. 5479-5482.
13.Russo, F., et al., Circulating cytokines and gastrin levels in asymptomatic subjects infected by Helicobacter pylori (H. pylori). Immunopharmacology and immunotoxicology, 2001. 23(1): p. 13-24.
14.Perri, F., et al., Serum tumour necrosis factor-alpha is increased in patients with Helicobacter pylori infection and CagA antibodies. Italian journal of gastroenterology and hepatology, 1999. 31(4): p. 290-294.
15.Bayraktaroğlu, T., et al., Serum levels of tumor necrosis factor-α, interleukin-6 and interleukin-8 are not increased in dyspeptic patients with Helicobacter pylori-associated gastritis. Mediators of inflammation, 2004. 13(1): p. 25-28.
16.Klausz, G., et al., Local and peripheral cytokine response and CagA status of Helicobacter pylori‐positive patients with duodenal ulcer. European cytokine network, 2003. 14(3): p. 143-148.
17.Abdollahi, H., et al., IL-10, TNF-α and IFN-γ levels in serum and stomach mucosa of Helicobacter pylori-infected patients. Iranian Journal of Allergy, Asthma and Immunology, 2011. 10(4): p. 267-271.
