Rasio Platelet-Limfosit Preoperatif Sebagai Faktor Prognostik Kanker Ovarium Epitel

(1)

RASIO PLATELET-LIMFOSIT PREOPERATIF

SEBAGAI FAKTOR PROGNOSTIK KANKER

OVARIUM EPITEL

TESIS

Oleh :

RAHMANITA SINAGA

DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN

(2)

PENELITIAN INI DI BAWAH BIMBINGAN TIM 5

PEMBIMBING :

Prof.dr.M.Fauzie Sahil, SpOG(K)

dr.Deri Edianto,M.Ked(OG) SpOG(K)

PENYANGGAH :

1. dr.Christoffel.L.Tobing, M.Ked(OG),SpOG(K)

2. Dr.dr.Henry Salim Siregar ,SpOG(K)

3. dr. Riza Rivani,SpOG(K)

Diajukan untuk melengkapi tugas - tugas

(3)

(4)

KATA PENGANTAR

Bismillahirrahmanirrahim

Puji dan syukur saya panjatkan kepada Allah SWT, karena

berkat Rahmat dan Hidayah-Nya penulisan tesis ini dapat

diselesaikan.

Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas – tugas dan

memenuhi salah satu syarat untuk memperoleh keahlian dalam

bidang Obstetri dan Ginekologi. Sebagai manusia biasa, saya

menyadari bahwa tesis ini memiliki banyak kekurangan dan masih

jauh dari sempurna, namun demikian besar harapan saya kiranya

tulisan sederhana ini dapat bermanfaat dalam menambah

perbendaharaan pustaka, dengan judul :

“RASIO PLATELET LIMFOSIT PREOPERATIF SEBAGAI FAKTOR

PROGNOSTIK KANKER OVARIUM EPITEL ”

Dengan selesainya laporan penelitian ini, perkenankanlah

saya menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang setinggi

– tingginya kepada yang terhormat :

1. Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu,

DTM&H, MSc (CTM), SpA(K) dan Dekan Fakultas Kedokteran

(5)

Siregar, SpPD (KGEH) , yang telah memberikan

kesempatan kepada saya untuk mengikuti Program

Pendidikan Dokter Spesialis di Fakultas Kedokteran USU

Medan.

2. Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG(K), Ketua Departemen Obstetri

dan Ginekologi FK-USU Medan; Dr. dr. M. Fidel Ganis Siregar,

M.Ked(OG), SpOG(K), Sekretaris Departemen Obstetri dan

Ginekologi FK-USU Medan.

3. Dr. dr. Henry Salim Siregar, SpOG(K), Ketua Program Studi

Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; dr. M.

Rhiza Z. Tala, M.Ked(OG), SpOG(K), Sekretaris Program Studi

Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan.

4. Kepada Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG(K), Prof. dr. M. Jusuf

Hanafiah, SpOG(K), Prof. dr. Hamonangan Hutapea, SpOG(K),

Prof. Dr. dr. M. Thamrin Tanjung, SpOG(K), Prof. dr. R. Haryono

Roeshadi, SpOG(K), Prof. dr. T. M. Hanafiah, SpOG(K), Prof. dr.

Budi R. Hadibroto, SpOG(K), Prof. dr. Daulat H. Sibuea,

SpOG(K), Prof. dr. M. Fauzie Sahil, SpOG(K), yang secara

bersama-sama telah berkenan menerima saya untuk

mengikuti pendidikan dokter spesialis di Departemen

Obstetri dan Ginekologi. Semoga Allah SWT membalas kebaikan

(6)

5. Kepada Prof.dr.M.Fauzie Sahil, SpOG(K) dan dr.Deri

Edianto,MKed(OG),SpOG(K) sebagai pembimbing utama tesis

saya serta dr.Christoffel.L.Tobing, MKed(OG), SpOG (K), Dr. dr.

Henry Salim Siregar, SpOG(K), dr. Riza Rivani, SpOG(K) selaku

penyanggah atas segala koreksi, kritik yang membangun, serta

atas segala bantuan, bimbingan, juga waktu dan pikiran yang telah

diluangkan dengan penuh kesabaran, dalam rangka melengkapi

penulisan dan penyusunan tesis ini hingga dapat terselesaikan

dengan baik.

6. D r . Ma km u r Si tepu ,M ked ( OG ), S pOG ( K) se la ku Bapak

An gka t s a ya se lam a m en ja lan i m a sa pendidikan, yang

telah banyak mengayomi, membimbing dan memberikan

nasehat yang bermanfaat kepada saya selama dalam pendidikan.

7. Kepada dr. Putri C. Eyanoer, MPH yang telah meluangkan waktu

dan pikiran untuk membimbing saya dalam penyelesaian uji

statistik tesis ini.

8. Kepada Divisi Onkologi yang telah mengizinkan saya untuk

melakukan penelitian ini.

9. dr.Hayu Lestari Haryono ,Mked(OG),SpOG selaku

pembimbing Referat Fetomaternal saya yang berjudul

“Standar Pemeriksaan USG Trimester Kedua (18 -22 Minggu)”, dr.Ichwanul Adenin,MKed(OG),SpOG(K)

(7)

Reproduksi saya yang berjudul “Update Adenomiosis” dan

dr.Roy Yustin Simanjuntak,SpOG(K) selaku pembimbing Referat

Onkologi-Ginekologi saya yang berjudul “Heat Shock Protein

pada Kanker”.

10. Seluruh Staf Pengajar Departemen Obstetri dan Ginekologi

FK-USU Medan, yang secara langsung telah banyak

membimbing dan mendidik saya sejak awal hingga akhir

pendidikan. Semoga Allah SWT membalas budi baik guru-guru

saya.

11. Para guru yang saya hormati, seluruh staf pengajar Departemen

Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera

Utara yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, baik di RSUP

H. Adam Malik, RSUD dr. Pirngadi, RS Tembakau Deli, RSU

Sundari, RS Haji Mina dan RS KESDAM II Putri Hijau Medan, yang

telah banyak membimbing dan mendidik saya sejak awal hingga

akhir pendidikan.

12. Direktur RSUP. H. Adam Malik Medan dan Ketua Departemen Ilmu

Kebidanan dan Penyakit Kandungan, beserta seluruh staf medis,

paramedis maupun non medis-paramedis yang telah memberikan

kesempatan, sarana serta bantuan kepada saya untuk bekerja

selama mengikuti pendidikan dan selama saya bertugas di instansi

tersebut.

(8)

dan Penyakit Kandungan beserta seluruh staf medis, paramedis

maupun non medis-paramedis yang telah memberikan

tersebut.

14. Direktur dan kepala SMF Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan

RS Haji Mina Medan, direktur dan kepala SMF Ilmu Kebidanan dan

Penyakit Kandungan SpOG RS Tembakau Deli, direktur dan

kepala SMF Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSU

Sundari, Kepala Rumkit Tk.II Puteri hijau Kesdam II/BB Medan dan

kepala SMF Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan Rumkit Tk.II

Puteri hijau Kesdam II/BB Medan, serta seluruh staf medis,

paramedis maupun non medis-paramedis yang telah memberikan

tersebut.

15. Kepada Direktur RSU HKBP Balige beserta seluruh staf medis,

paramedis maupun non medis-paramedis. Terima kasih atas

segala kesempatan, sarana serta bantuan yang diberikan selama

saya bertugas di RSU HKBP Balige.

16. Kepada seluruh staf pegawai negeri dan pegawai honorer dan

seluruh petugas yang bekerja di lingkungan Departemen Obstetri

(9)

17. Kepada seluruh pasien,rekan residen, rekan dokter muda, staf

medis, paramedis maupun non medis-paramedis pada seluruh

instansi di tempat saya pernah mengikuti pendidikan maupun

bertugas. Terima kasih banyak atas segala kerjasama, bantuan,

bimbingan, serta kebaikan yang diberikan selama masa pendidikan

yang saya jalani.

Tiada kata yang dapat saya ucapkan selain rasa

syukur kepada Allah SWT dan Sembah sujud serta terima

kasih yang tidak terhingga saya sampaikan kepada kedua

orang tua saya yang sangat saya cintai, (Alm) Prof.

dr. H. Usul Majadi Sinaga, SpB, Finacs(K)Trauma dan

ibunda saya dr.Hj.Hotnida Sitompul,SpPK yang telah

m em besarkan, m em bim bing, mendoakan, dan mendidik

saya dengan penuh kesabaran dan kasih sayang serta

menjadi inspirasi dan panutan saya dari sejak kecil hingga

kini.

Kepada suami saya tercinta Zulfikar Harahap,S.Si saya

ucapkan terima kasih sebesar-besarnya atas segala kesabaran dan

dukungannya serta tetap mendampingi saya dalam menjalani

pendidikan ini. Teramat khusus kepada buah hatiku tersayang

Ayasha Haura Harahap yang senantiasa menjadi motivasi saya

(10)

Terimakasih saya ucapkan kepada mertua saya

dr.H.Ridwan Harahap dan Hj.Yusminar Pasaribu, yang telah

memberikan dorongan, doa dan semangat kepada saya selama

menjalani pendidikan ini.

Kepada keempat saudara kandung saya : Febi Sarini

Mariani Sinaga,STP; Rina Hasiani Sinaga,SH,MHum; Sartika

Maharani Sinaga,S.Si,Apt ; dan dr.Riana Miranda

Sinaga,MKed(KK),SpKK ; terima kasih atas bantuan doa dan

dukungan kepada saya selama menjalani pendidikan .

Kepada seluruh keluarga handai tolan yang tidak

dapat saya sebutkan namanya satu persatu, ba ik secara

langsung maupun tidak langsung, yang telah banyak

memberikan bantuan, dukungan dan doa, saya ucapkan terima

kasih yang sebesar-besarnya.

Sem o ga A l lah SW T se nant ia sa m em be r ikan

r ahm a t dan h id a yah - N ya k epada k it a semua. Amin ya

Rabbal „Alamin.

Medan, Maret 2015

(11)

RASIO PLATELET LIMFOSIT PREOPERATIF SEBAGAI FAKTOR PROGNOSTIK KANKER OVARIUM EPITEL

Sinaga R, Sahil MF, Edianto D, Tobing CL, Siregar HS, Rivani R

Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas kedokteran Universitas Sumatera Utara

RSUP H Adam Malik

ABSTRAK

LATAR BELAKANG : Prognosa pasien dengan kanker ovarium epitel masih buruk dengan angka ketahanan hidup 5 tahun hanya berkisar 40%.Peningkatan jumlah absolut platelet dan limfosit atau rasio platelet limfosit (RPL) telah dilaporkan dan diteliti sebagai faktor prognostik pada kanker ovarium epitel. Selanjutnya, pasien kanker ovarium epitel dengan peningkatan sejumlah penanda inflamasi ini ditemukan memiliki prognosa yang buruk

TUJUAN: Mengetahui pengaruh rasio platelet limfosit terhadap ketahanan bebas penyakit kanker ovarium epitel

METODE : Penelitian cohort retrospektif dengan melihat rekam medik pasien kanker ovarium epitel di Departemen Obstetri dan Ginekologi RSUP. H. Adam Malik Medan yang telah dipastikan secara histopatologis sejak tahun 2008-2013 dan dilakukan pemantauan ketahanan bebas penyakit pasien selama 1 tahun. Penelitian ini dilakukan sejak Januari-Februari 2015.

HASIL : Subyek penelitian sebagian besar berusia ≤50 tahun (70%), dengan stadium III (67,9%), berdifferensiasi baik (50%), mempunyai gambaran histopatologi adeno Ca (44%) dan dengan residu tumor < 1cm (75%) dengan angka kekambuhan hampir sama pada kelompok RPL <200 dan ≥200. Tidak ada perbedaan bermakna pada angka ketahanan bebas penyakit 1 tahun berdasarkan rasio platelet limfosit. Jika dianalisa secara regresi cox proportional hazard, hanya usia dan differensiasi sel yang memiliki pengaruh terhadap ketahanan bebas penyakit kanker ovarium epitel dalam 1 tahun

KESIMPULAN : Rasio platelet limfosit tidak menunjukkan hubungan yang bermakna dengan angka ketahanan bebas penyakit pasien kanker ovarium epitel 1 tahun. Nilai rasio platelet-limfosit yang tinggi tidak menunjukkan prognosa yang buruk pada kanker ovarium epitel

(12)

PREOPERATIVE PLATELET TO LYMPHOCYTE RATIO AS A PROGNOSTIC FACTOR FOR EPITHELIAL OVARIAN CANCER

Obstetric and Gynecology Department Faculty of Medicine Universitas Sumatera Utara

Adam Malik Medan General Hospital

ABSTRACT

BACKGROUND: The prognosis of patients with epithelial ovarian cancer is poor with a 5-year survival rate is only about 40% .Elevated absolute number of platelets and lymphocytes or lymphocytes platelet ratio (PRL) has been reported and investigated as a prognostic factor in epithelial ovarian cancer. Furthermore, patients with epithelial ovarian cancer with an increased number of inflammatory markers were found to have a poor prognosis

OBJECTIVE: To determine the effect of platelet ratio of lymphocytes to disease-free survival of epithelial ovarian cancer

METHODS: A retrospective cohort study by reviewed the medical records of epithelial ovarian cancer patients in the Department of Obstetrics and Gynecology Adam Malik Medan General Hospital, who has been confirmed by histopathological since 2008-2013 and conducted monitoring of disease-free survival of patients for 1 year. This study was conducted from January to February 2015.

RESULTS: The subjects of the study were mostly aged ≤50 years (70%), with stage III (67.9%), well differentiated (50%), had histopathology adeno Ca (44%) and with residual tumor <1 cm (75% ) with a recurrence rate is almost equal to the PRL group <200 and ≥200. There is no significant difference in one year disease-free survival rate based on the ratio of platelet lymphocytes. If analyzed by Cox proportional hazards regression, only age and differentiation of cells which have an impact on disease-free survival of epithelial ovarian cancer in 1 year.

CONCLUSIONS: Platelet to lymphocytes ratio showed no significant association with 1 year disease-free survival rate of patients with epithelial ovarian cancer. High value of platelet to lymphocytes ratio did not show a bad prognosis in epithelial ovarian cancer

(13)

DAFTAR ISI DAFTAR ISI DAFTAR GAMBAR DAFTAR TABEL BAB I BAB II BAB III ... ………. ………. PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang Penelitian...

1.2. Rumusan Masalah...

1.3. Tujuan Penelitian ...

1.4. Manfaat Penelitian...

TINJAUAN PUSTAKA... 2. 1 Kanker Ovarium

2.1.1 Insidensi...

2.1.2 Etiologi...

2.1.3 Faktor Prognostik Kanker Ovarium...

2.1.3.1 Usia...

2.1.3.2 Stadium...

2.1.3.3 Subtipe dan Derajat Histopatologi...

2.1.3.4 Volume Residu Tumor...

2.2 Platelet Dan Limfosit Pada Kanker...

2.3 Rasio Platelet-Limfosit Pada Kanker Ovarium...

2.4. Kerangka Teori...

2.5. Kerangka Konsep...

2.6. Hipotesa...

METODOLOGI PENELITIAN

(14)

BAB IV

BAB V DAFTAR PUSTAKA LAMPIRAN

3.2. Waktu dan Tempat Penelitian...

3.3. Populasi dan Sampel Penelitian...

3.3.1. Populasi Penelitian...

3.3.2. Sampel Penelitian ...

3.3.3 Besar Sampel...

3.4. Kriteria Sampel Penelitian...

3.5. Cara Kerja ………...………...

3.6. Batasan Operasional...

3.7. Pengolahan dan Analisis Data...

3.8. Alur Penelitian ………...

HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN

4.1. Distribusi frekuensi karakteristik sampel

Penelitian...

4.2. Distribusi frekuensi kekambuhan berdasarkan nilai

rasio platelet-limfosit menurut kelompok

karakteristik...

4.3 Analisa bivariat angka ketahanan bebas penyakit

berdasarkan faktor prognostik ...

4.4 Analisa multivariat angka ketahanan bebas penyakit

pasien kanker ovarium epitel dalam 1 tahun

berdasarkan beberapa faktor prognostik...

KESIMPULAN DAN SARAN...

(15)

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1.2 Grafik Angka Ketahanan Hidup 5 tahun Pasien Kanker

Ovarium berdasarkan stadium... 12

Gambar 4.3.1 Kurva Kaplan Meier Ketahanan Bebas Penyakit Kanker

Ovarium Epitelberdasarkan usia subyek penelitian... 37

Ovarium Epitelberdasarkan stadium penyakit... 39

Ovarium Epitelberdasarkan tipe histopatologi... 41

Ovarium Epitelberdasarkan differensiasi sel... 43

Ovarium Epitelberdasarkan residu tumor... 45

(16)

DAFTAR TABEL

Tabel 1.2 Klasifikasi Histopatologi Kanker Ovarium Epitel

Modifikasi dari WHO 2003... 13

Tabel 2.2 Metanalisis Peranan Rasio Platelet Limfosit

Terhadap Kanker ………... 21

Tabel 4.3.1. Perbedaan angka ketahanan bebas penyakit

berdasarkan usia subyek penelitian... 36

berdasarkan stadium penyakit... 38

berdasarkan tipe histopatologi... 40

berdasarkan differensiasi sel... 42

berdasarkan residu tumor... 44

berdasarkan rasio platelet limfosit ... 46

Tabel 4.4. Analisa multivariat angka ketahanan bebas penyakit

pasien kanker ovarium epitel dalam 1 tahun

(17)

DAFTAR SINGKATAN

DFS Disease Free Survival

OS Overall Survival

PFS Progression Free Survival

RPL Rasio Platelet Limfosit

IL Interleukin

VEGF Vascular Endothelial Growth Factor

TGF-ß Transforming growth factor-ß

NF ß Nuclear factor ß

HIF1 Hypoxia-inducing factor 1

(18)

RASIO PLATELET LIMFOSIT PREOPERATIF SEBAGAI FAKTOR PROGNOSTIK KANKER OVARIUM EPITEL

Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas kedokteran Universitas Sumatera Utara

RSUP H Adam Malik

ABSTRAK

LATAR BELAKANG : Prognosa pasien dengan kanker ovarium epitel masih buruk dengan angka ketahanan hidup 5 tahun hanya berkisar 40%.Peningkatan jumlah absolut platelet dan limfosit atau rasio platelet limfosit (RPL) telah dilaporkan dan diteliti sebagai faktor prognostik pada kanker ovarium epitel. Selanjutnya, pasien kanker ovarium epitel dengan peningkatan sejumlah penanda inflamasi ini ditemukan memiliki prognosa yang buruk

TUJUAN: Mengetahui pengaruh rasio platelet limfosit terhadap ketahanan bebas penyakit kanker ovarium epitel

METODE : Penelitian cohort retrospektif dengan melihat rekam medik pasien kanker ovarium epitel di Departemen Obstetri dan Ginekologi RSUP. H. Adam Malik Medan yang telah dipastikan secara histopatologis sejak tahun 2008-2013 dan dilakukan pemantauan ketahanan bebas penyakit pasien selama 1 tahun. Penelitian ini dilakukan sejak Januari-Februari 2015.

HASIL : Subyek penelitian sebagian besar berusia ≤50 tahun (70%), dengan stadium III (67,9%), berdifferensiasi baik (50%), mempunyai gambaran histopatologi adeno Ca (44%) dan dengan residu tumor < 1cm (75%) dengan angka kekambuhan hampir sama pada kelompok RPL <200 dan ≥200. Tidak ada perbedaan bermakna pada angka ketahanan bebas penyakit 1 tahun berdasarkan rasio platelet limfosit. Jika dianalisa secara regresi cox proportional hazard, hanya usia dan differensiasi sel yang memiliki pengaruh terhadap ketahanan bebas penyakit kanker ovarium epitel dalam 1 tahun

KESIMPULAN : Rasio platelet limfosit tidak menunjukkan hubungan yang bermakna dengan angka ketahanan bebas penyakit pasien kanker ovarium epitel 1 tahun. Nilai rasio platelet-limfosit yang tinggi tidak menunjukkan prognosa yang buruk pada kanker ovarium epitel

(19)

PREOPERATIVE PLATELET TO LYMPHOCYTE RATIO AS A PROGNOSTIC FACTOR FOR EPITHELIAL OVARIAN CANCER

Obstetric and Gynecology Department Faculty of Medicine Universitas Sumatera Utara

Adam Malik Medan General Hospital

ABSTRACT

BACKGROUND: The prognosis of patients with epithelial ovarian cancer is poor with a 5-year survival rate is only about 40% .Elevated absolute number of platelets and lymphocytes or lymphocytes platelet ratio (PRL) has been reported and investigated as a prognostic factor in epithelial ovarian cancer. Furthermore, patients with epithelial ovarian cancer with an increased number of inflammatory markers were found to have a poor prognosis

OBJECTIVE: To determine the effect of platelet ratio of lymphocytes to disease-free survival of epithelial ovarian cancer

METHODS: A retrospective cohort study by reviewed the medical records of epithelial ovarian cancer patients in the Department of Obstetrics and Gynecology Adam Malik Medan General Hospital, who has been confirmed by histopathological since 2008-2013 and conducted monitoring of disease-free survival of patients for 1 year. This study was conducted from January to February 2015.

RESULTS: The subjects of the study were mostly aged ≤50 years (70%), with stage III (67.9%), well differentiated (50%), had histopathology adeno Ca (44%) and with residual tumor <1 cm (75% ) with a recurrence rate is almost equal to the PRL group <200 and ≥200. There is no significant difference in one year disease-free survival rate based on the ratio of platelet lymphocytes. If analyzed by Cox proportional hazards regression, only age and differentiation of cells which have an impact on disease-free survival of epithelial ovarian cancer in 1 year.

CONCLUSIONS: Platelet to lymphocytes ratio showed no significant association with 1 year disease-free survival rate of patients with epithelial ovarian cancer. High value of platelet to lymphocytes ratio did not show a bad prognosis in epithelial ovarian cancer

(20)

BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Kejadian kanker ovarium epitel berkisar 3% dari seluruh kanker

pada wanita di seluruh dunia, dan menempati urutan ketiga dari kanker

ginekologi terbanyak di seluruh dunia.1 Pembedahan sitoreduktif primer yang diikuti dengan kemoterapi adjuvan, masih menjadi

manajemen standar pada pasien kanker ovarium epitel.2 Meskipun sudah terdapat kemajuan dan perkembangan dalam teknik operasi

dan kemoterapi, namun prognosa pasien dengan kanker ovarium

epitel masih buruk dengan angka ketahanan hidup 5 tahun hanya

berkisar 40%. Satu alasan utama mengapa hal tersebut terjadi karena

pasien umumnya datang dengan stadium yang sudah lanjut. 3

Pada beberapa tahun belakangan ini pemahaman biomolekuler

sebagai usaha yang terbaik untuk meramalkan hasil keluaran pasien,

banyak faktor prognostik yang telah diteliti terutama mengenai

angiogenesis. Baru-baru ini, beberapa faktor yang berperan dalam

angiogenesis seperti penanda inflamasi atau sel darah tertentu telah

dipelajari dalam hubungannya dengan kanker ovarium epitel.

Peningkatan jumlah absolut platelet dan limfosit atau rasio platelet

limfosit (RPL) telah dilaporkan dan diteliti sebagai faktor prognostik

pada kanker ovarium epitel. Selanjutnya, pasien kanker ovarium epitel

dengan peningkatan sejumlah penanda inflamasi ini ditemukan

(21)

Pada beberapa penelitian, peningkatan rasio platelet limfosit

berhubungan dengan gambaran klinis dan patologi kanker yang

buruk.4,5 Pada kanker ovarium epitel, trombositosis preoperatif ditemukan berhubungan dengan stadium lanjut atau yang tidak dapat

dioperasi.6 Dalam upaya untuk mengembangkan fungsi prognostik dari platelet, beberapa penelitian menggabungkan platelet dan limfosit atau

rasio platelet limfosit dalam penelitian berbagai jenis kanker seperti

kanker kolorektal, gaster, pankreas, paru dan kanker ovarium epitel.7 Namun masih minimnya jumlah penelitian mengenai rasio platelet

limfosit ini yang khusus pada kanker ovarium epitel menyebabkan

masih belum dapat ditunjukkannya peranan rasio platelet limfosit ini

digunakan sebagai faktor prognostik kanker ovarium, dimana

parameter yang berdekatan dengannya yaitu rasio neutrofil limfosit

justru telah diakui sebelumnya.4,5 Menurut suatu metaanalisis tahun 2014 yang menilai prognostik rasio platelet limfosit pada berbagai jenis

kanker menujukkan hanya dua penelitian yang dilakukan pada kanker

ovarium epitel. Penelitan tersebut melaporkan bahwa rasio platelet

limfosit berhubungan dengan penyakit stadium lanjut dan ketahanan

hidup yang buruk.4,5,7

Melihat masih kurangnya penelitian ini dan hasil yang belum cukup

memadai, dan mengingat belum adanya penelitian serupa yang

dilakukan di Medan , maka penelitian ini dilakukan untuk mengetahui

apakah nilai rasio platelet limfosit dapat menjadi faktor prognostik

(22)

1.2 Perumusan Masalah

Apakah terdapat pengaruh antara rasio platelet limfosit dengan

ketahanan bebas penyakit pasien kanker ovarium epitel

1.3 Tujuan Penelitian 1.3.1 Tujuan Umum

Mengetahui pengaruh rasio platelet limfosit terhadap ketahanan

bebas penyakit kanker ovarium epitel

1.3.2 Tujuan Khusus

1. Mengetahui distribusi frekuensi karakteristik sampel penelitian

2. Mengetahui distribusi frekuensi kekambuhan penyakit

berdasarkan nilai rasio platelet limfosit dari kelompok

karakteristik

3. Mengetahui angka ketahanan bebas penyakit pasien kanker

ovarium epitel berdasarkan usia melalui kurva kaplan meier

ovarium epitel berdasarkan stadium penyakit melalui kurva

kaplan meier

ovarium epitel berdasarkan tipe histopatologi melalui kurva

(23)

ovarium epitel berdasarkan differensiasi sel melalui kurva

kaplan meier

ovarium epitel berdasarkan residu tumor melalui kurva kaplan

meier

ovarium epitel berdasarkan rasio platelet limfosit melalui kurva

kaplan meier

9. Mengetahui hazard ratio dari faktor prognostik terhadap angka

ketahanan bebas penyakit pasien kanker ovarium epitel melalui

analisa multivariat cox proportional hazard.

1.4 Manfaat Penelitian

Mengetahui apakah nilai rasio platelet limfosit preoperatif dapat

(24)

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Kanker Ovarium

2.1.1 Insidensi

Kanker ovarium merupakan urutan kelima penyebab kematian dari

seluruh kanker pada wanita di seluruh dunia. Tahun 2002 kanker

ovarium epitel menyebabkan kematian lebih dari 125.000 wanita di

seluruh dunia setiap tahunnya dari semua jenis kanker ginekologi

lainnya. Tingkat insiden tertinggi terjadi di Eropa Utara dan Barat serta

Amerika utara.8 Penderita umumnya didiagnosis terlambat, karena belum adanya metode deteksi dini yang akurat untuk kanker ovarium

ini. Deteksi pada stadium awal (I / II) memiliki angka kelangsungan

hidup lebih dari 90%, tetapi hanya sekitar 20% dari semua kasus yang

dilaporkan dapat dijumpai pada stadium awal dan angka

kelangsungan hidup 5 tahun yaitu sekitar 11% ketika terdeteksi pada

stadium lanjut (III/IV).9 Gejala kanker ovarium sangat kompleks dan sering asimptomatik sehingga sering salah dalam diagnosis. Pilihan

pengobatan saat ini, termasuk metode reseksi bedah dan kemoterapi

telah dikembangkan untuk stadium akhir tumor ovarium, namun

statistik terbaru menunjukkan bahwa kurang dari 10% perbaikan telah

dicapai untuk angka kelangsungan hidup 5-tahun selama 35 tahun

(25)

Berdasarkan SEER tahun 2014, ditemukan lebih dari 20.000

kasus baru kanker ovarium setiap tahunnya dan mepresentasikan

1,3% dari penyebab kematian akibat seluruh kanker di Amerika

Serikat dengan angka ketahanan hidup 5 tahun sebesar 44,6%.10

Di Finlandia, kanker ovarium menempati urutan kelima

penyebab utama kematian dari seluruh kanker ginekologi,

menyebabkan sekitar 300 kematian setiap tahunnya. Pada tahun

2004 ditemukan 486 kasus baru. Tingkat insiden tertinggi terjadi di

negara-negara maju, khususnya di Eropa. Tingkat kelangsungan

hidup 5 tahun di Finlandia menjadi 49 %. Mortalitas kanker ovarium

sesuai dengan usia adalah 5.3 per 100.000 orang dalam setahun.1

Umumnya secara histopatologi hampir seluruh kanker ovarium

berasal dari epitel yaitu hampir 90% dari seluruh kanker ovarium. 11,12 Dari penelitian di Indonesia seperti Danukusumodi Jakarta pada tahun

1990, mendapatkan kejadian kanker ovarium sebesar 13.8% dari

seluruh keganasan ginekologi dan Fadlan di Medan pada tahun

1981-1990,melaporkan sebesar 10.64% dari seluruh keganasan ginekologi

dan usia terbanyak ditemukan pada kelompok usia 41-50 tahun.13,14 Kemudian berdasarkan data dari Badan Registrasi Kanker

Perhimpunan Dokter Ahli Patologi Indonesia tahun 1998 di 13 rumah

sakit di Indonesia didapatkan kejadian kanker ovarium sebesar 4,9%

(26)

2.1.2 Etiologi

Kanker epitel ovarium diyakini berasal dari transformasi

maligna dari permukaan epitel ovarium yang mengalami ruptur

berulang-ulang dan mengalami perubahan pada saat ovulasi.

Beberapa hipotesa tentang etiologi kanker ovarium diantaranya yang

dikenal dengan hipotesa ovulasi yang terus menerus, hipotesa

gonadotropin, hipotesa hormonal, dan hipotesa inflamasi. Hipotesa

ovulasi menjelaskan bahwa kerusakan epitel permukaan ovarium

yang terjadi terus menerus, diikuti proliferasi permukaan sel epitel

setelah ovulasi dapat meningkatkan kemungkinan terjadinya mutasi,

sehingga meningkatkan resiko terjadinya kanker epitel ovarium.

Hipotesa gonadotropin mengatakan bahwa akibat paparan terhadap

kadar gonadotropin yang tinggi dapat memicu terjadinya transformasi

malignan, kemungkinan diakibatkan meningkatnya pertumbuhan sel

dan menghambat apoptosis, baik secara langsung maupun tidak

langsung melalui stimulasi estrogenik permukaan epitel ovarium.

Hipotesa hormonal mengatakan bahwa stimulasi androgen yang

berlebihan dapat menyebabkan meningkatnya resiko kanker epitel

ovarium, yang pada akhirnya mungkin menurun akibat stimulasi

progesteron. Hipotesa inflamasi dimulai dari adanya asumsi bahwa

terjadinya kanker ovarium disebabkan respon terhadap kerusakan

genetik yang disebabkan faktor-faktor inflamasi, seperti yang berasal

dari lingkungan, endometriosis, infeksi saluran genital, atau proses

(27)

payudara merupakan faktor resiko yang paling penting untuk kanker

ovarium dan ini dapat di telusuri dari mutasi gen yang diturunkan pada

salah satu dari dua gen. BRCA1 dan BRCA2 ditemukan 10% dari

semua kanker ovarium. Selain faktor genetik, proses penuaan

merupakan faktor resiko untuk kanker ovarium, karena insiden

meningkat seiring pertambahan usia. Selain itu, ligasi tuba dan

histerektomi menunjukkan penurunan resiko kanker ovarium.11,12,17,18

2.1.3. Faktor Prognostik Kanker Ovarium

Sekarang ini, terapi utama pada pasien kanker ovarium adalah

pembedahan yang dapat diikuti dengan kemoterapi. Pilihan terapi

dipengaruhi oleh beberapa faktor prognostik. Faktor prognostik yang

paling kosisten berpengaruh pada berbagai penelitian adalah stadium

dan penyakit residu paska operatif. Sebagai tambahan, meskipun

jarang, usia saat diagnosis, derajat histopatologi, dan subtipe

histopatologi secara independen memprediksi ketahanan hidup pada

beberapa penelitian. 19,20,21,22

2.1.3.1 Usia

Rerata usia saat diagnosis kanker ovarium ditegakkan dilaporkan

yakni 63 tahun di Amerika Serikat pada tahun 2000-2003.23 Insidensi kanker ovarium ini meningkat seiring dengan bertambahnya usia,

dengan proporsi tertinggi di usia 50-69 tahun, dan hanya 11% pasien

(28)

suatu faktor independen untuk memprediksi ketahanan hidup pada

beberapa studi. 24

Angka ketahanan yang buruk pada pasien yang lebih tua mungkin

berhubungan dengan terdiagnosanya pasien setelah stadium lanjut,

atau mungkin terapi yang kurang agresif yang dilakukan pada wanita

usia tua.25,26

2.1.3.2 Stadium

Stadium FIGO menunjukkan prognostik yang paling konsisten

dibandingkan faktor yang lain dan dapat mewakili kriteria dasar untuk

menseleksi pemilihan terapi yang strategis pada setiap pasien19,20,27. Adapun stadium pada kanker ovarium adalah sebagai berikut :

Stadium kanker ovarium berdasarkan International Federation

Gynecologist and Obstetricians (FIGO) Tahun 2013 :

Stadium I

IA

IB

IC

Tumor terbatas pada ovarium atau tuba fallopi

Pertumbuhan terbatas pada satu ovarium (kapsul intak)

atau tuba fallopi; tidak ada tumor pada permukaan

peritoneum, tidak ada sel maligna dalam asites atau

bilasan peritoneum

Pertumbuhan terbatas pada kedua ovarium (kapsul intak)

atau tuba fallopi; tidak ada tumor pada permukaan

peritoneum, tidak ada sel maligna dalam asites atau

bilasan peritoneum

(29)

fallopi, yang diikuti dengan

IC1 :surgical spill

IC2: ruptur kapsul sebelum operasi atau tumor pada

permukaan ovarium atau tuba fallopi

IC3 : sel maligna pada asites atau bilasan peritoneum

Stadium II

IIA

IIB

Pertumbuhan pada satu atau kedua ovarium atau tuba

fallopi dengan perluasan ke panggul (di bawah pinggir

pelvik) atau kanker peritoneum primer

Perluasan dan atau implantasi pada ke uterus dan/ atau

tuba fallopi dan/ atau ovarium

Perluasan ke jaringan intraperitoneal pelvis lainnya

Stadium III

IIIA1

IIIA2

Tumor mengenai satu atau kedua ovarium dan atau tuba

fallopi, atau kanker peritoneum primer, dengan perluasan

ke peritoneum diluar pelvis dan/atau metastasi ke

kelenjar getah bening retroperitoneal yang dipastikan

secara sitologi atau histopatologi.

Kelenjar getah bening retroperitoneal saja (dibuktikan

secara sitologi atau histopatologi)

IIIA1(i) : Metastasis kurang dari 10 mm pada diameter

terbesar

IIIA1(ii): Metastasis lebih dari 10 mm pada diameter

terbesar

Keterlibatan peritoneum ekstrapelvik (di bawah pinggir

(30)

IIIB

IIIC

keterlibatan kelenjar getah bening retroperitoneal.

Metastasis ke peritoneum secara makroskopis di atas

pelvis kurang dari 2 cm pada diameter terbesar dengan

atau tanpa keterlibatan kelenjar getah bening

retroperitoneal.

Metastasis ke peritoneum secara makroskopis di atas

pelvis lebih dari 2 cm pada diameter terbesar dengan

atau tanpa keterlibatan kelenjar getah bening

retroperitoneal ( termasuk perluasan tumor ke kapsul hati

dan limpa tanpa keterlibatan parenkim organ tersebut )

Stadium IV

IVA

IVB

Metastasis jauh selain metastasis peritoneum

Efusi pleura dengan sitologi positif

Metastasis parenkim dan metastasis ke organ ekstra

abdominal (termasuk KGB inguinal dan KGB di luar

kavum abdomen)

Angka ketahanan hidup 5 tahun pada pasien kanker ovarium

bervariasi mulai dari 89,6% pada kanker ovarium stadium IA, 86,1%

pada stadium IB dan 83,4% pada stadium IC. Selanjutnya untuk kanker

ovarium stadium IIA 70,7%, IIB 65,5%, IIC 71,4%. Untuk pasien

dengan stadium III A, angka ketahanan hidup 5 tahun 46,7%, IIIB

41,5%, dan 32,5% untuk stadium IIIC, dan yang terakhir 18,6% untuk

(31)

pasien kanker ovarium epitel berdasarkan stadium yaitu stadium awal

sebesar 80,1% dan stadium lanjut sebesar 35,6%.4

Gambar 1.2. Grafik Angka Ketahanan Hidup 5 tahun Pasien Kanker Ovarium berdasarkan stadium28

2.1.3.3 Subtipe dan Derajat Histopatologi

Kanker epitel ovarium, diklasifikasikan sebagai subtipe

histopatologi serosa, musin, endometrioid, clear cell, sel transisi, sel

skuamosa, campuran epitel, undifferentiated dan unclassified menurut

[image:31.595.147.498.149.416.2]

(32)

Tabel 1.2. Klasifikasi Histopatologi Kanker Ovarium Epitel Modifikasi dari WHO 2003.29

Subtipe Histopatologi Frekuensi OS 5 tahun

Serous adenocarcinoma 30-70% 37%

Mucinous adenocarcinoma 5-20% 63%

Endometrioid adenocarcinoma 10-20% 60%

Clear cell adenocarcinoma 3-10% 59%

Transitional cell carcinoma rare 35%

Malignant Brenner tumor

Squamous cell carcinoma rare 28%

Mixed epithelial 0.5-4% 57%

Undifferentiated carcinoma 4-7% 6-37%

Unclassified adenocarcinoma rare not yet known

Di antara enam subtipe histopatologi yang paling umum terjadi, tingkat

kelangsungan hidup secara keseluruhan selama lima tahun dimulai dari

yang terendah adalah serosa (37%) dan undifferentiated (37%),

sedangkan tumor musin memiliki prognosis yang paling bagus (63%)

terutama pada tahap awal (88%). Selain itu, ada data yang bertentangan

dengan karsinoma ovarium clear cell. Dalam beberapa penelitian

sebelumnya, prognosisnya mirip dengan karsinoma ovarium lainnya,

(33)

karsinoma ovarium serosa dan epitel non-clear cell, telah terbukti

menunjukkan prognosis buruk pada tahap lanjut dengan ketidakpekaan

terhadap kemoterapi berbasis platinum. Namun, signifikansi dari subtipe

histopatologi sebagai prediktor prognosis independen tetap bersifat

kontroversial dalam kanker epitel ovarium.29,30,31,32

Sistem grading untuk karsinoma epitel ovarium yang paling banyak

digunakan adalah dari FIGO dan WHO, yang didasarkan pada struktur

dari tumor. Sedangkan di Finlandia sistem grading yang dipakai dan

sudah direkomendasikan oleh divisi Finlandia International Academy of

Pathology adalah sistem grading Threeclass yang dibuat berdasarkan

bentuk dan nukleus atipik dari tumor. Stadium histologi memiliki nilai

prognostik pada kanker epitel ovarium, terutama pada stadium awal. 29

Kanker ovarium jenis epitelial dibagi sesuai derajat / differensiasinya:

- GX : Grading tidak dapat ditentukan

- G1 : Berdifferensiasi baik

- G2 : Berdifferensiasi sedang

- G3 : Berdifferensiasi buruk.

Angka ketahanan hidup 5 tahun berdasarkan differensiasi sel yang

dilaporkan adalah 49,86 % pada yang berdifferensiasi baik, 26,7% pada

yang berdifferensiasi sedang dan 27,66 % pada yang berdifferensiasi

(34)

pada tumor berdifferensiasi baik adalah 82,7% dan yang berdifferensiasi

buruk (sedang-berat) adalah 55,1%.4

2.1.3.4 Volume Residu Tumor

Penatalaksanaan utama pada kanker ovarium adalah dengan

cara pembedahan untuk mengangkat massa tumor dan kemudian

melakukan penentuan stadium (surgical staging), selanjutnya

ditentukan apakah diperlukan pemberian terapi adjuvant seperti:

pemberian obat-obat sitostatika atau kemoterapi, radioterapi dan

immunoterapi.11,12

Penatalaksanaan pembedahan yang baku untuk penentuan

stadium (surgical staging) harus dilakukan pada karsinoma ovarium.

Penatalaksanaan pembedahan merupakan prosedur yang dapat

menghilangkan fungsi reproduksi wanita. Tindakan pembedahaannya

disebut dengan pembedahan radikal. Jika tindakan pembedahan pada

pasien kanker usia muda dilakukan, perlu dipertimbangkan untuk

mempertahankan fungsi reproduksinya, sehingga pembedahan radikal

sebisanya dihindari dengan pertimbangan pada syarat-syarat tertentu,

sehingga tidak perlu dilakukan pengangkatan uterus dan ovarium yang

sehat. Tindakan pembedahan ini disebut dengan pembedahan

konservatif.11.12

Volume residu tumor setelah operasi primer digunakan sebagai

(35)

optimal sangat diharapkan, melihat perbandingan angka ketahanan

hidup 3 tahun pada pasien pasca operasi sitoreduktif adalah 72,4%

pada pasien tanpa sisa residu tumor, 65,8% dengan residu tumor

minimal, dan 45,2% dengan residu tumor makroskopik lebih dari 1 cm.

19,20,21 _{Defenisi dari optimal reseksi masih belum konsisten, namun}

residu tumor kurang dari 1 cm pada diameter maksimal

menggambarkan sitoreduktif yang optimal berdasarkan pada The

Gynecological Oncology Group.20,33

2.2 Platelet Dan Limfosit Pada Kanker

Progresi dan metastasis kanker terdiri atas langkah kaskade

yang melibatkan interaksi antara tumor dengan lingkungan mikronya

termasuk faktor yang mendukung terjadinya angiogenesis dan

inflamasi. Kapasitas sel tumor untuk menginvasi, mendapatkan

vaskularisasi, dan bermetastasis diawali oleh sinyal dari lingkungan

mikro tumor primer, pembuluh darah, dan lingkungan mikro baru (lokasi

sekunder). Respon inflamasi telah menunjukkan korelasi yang dekat

dengan progresi tumor, termasuk angiogenesis dan invasi tumor

melalui peningkatan regulasi sitokin. Sebagi respon dari berbagai

bentuk inflamasi, lingkungan mikro tumor mengandung sel imun innate

( termasuk makrofag, neutrofil, sel mast, sel dendritik dan sel natural

killer ), dan sel imun adaptif (limfosit T dan B) yang akan berkorelasi

(36)

chemokin dan bekerja secara autokrin dan parakrin untuk mengatur

dan membentuk pertumbuhan dan progresi tumor.34,35 Inflamasi sistemik berhubungan dengan pelepasan beberapa mediator

pro-inflamasi seperti interleukin-1,IL-3 dan IL-6 yang diketahui dapat

menstimulasi proliferasi megakariosit dan aktivasi platelet yang

nantinya akan menghasilkan faktor pro-angiogenik yang merupakan hal

penting dalam pertumbuhan tumor. Selain itu, sejumlah mediator

immmunologi seperti IL-10 dan TGF-β dilepaskan, yang akan

menyebabkan efek immunosupresif yang signifikan dengan

konsekuensi gangguan fungsi limfosit dan pengurangan jumlah

limfosit.7,34,36,37,38

Platelet adalah fragmen sel kecil anukleasi yang berasal dari

megakariosit sumsum tulang dan merupakan efektor seluler reaktif dari

hemostasis, inflamasi dan imunitas. Platelet merupakan satu dari

reservoir terbesar faktor pertumbuhan angiogenik dan onkogenik pada

tubuh manusia. Konsep dimana platelet memegang peranan dalam

invasi dan metastasis tumor cukup panjang. Penelitian yang menilai

trombositosis terjadi pada pasien dengan kanker solid telah dilakukan

lebih dari 100 tahun lalu. Hampir 40% pasien dengan keganasan pada

gastrointestinal, paru, payudara dan ovarium, dijumpai jumlah platelet

lebih dari 400.000 mm3. 6,39,40 Hal terpenting yang mencetuskan trombositosis pada kanker adalah sekresi tumor derived-cytokines

seperti IL-1,G-CSF dan IL-6 yang akan menstimulasi trombopoesis

(37)

pertumbuhan dan differensiasi megakariopoetik secara besar.

Megakariopoetik juga mempunyai kemampuan yang sama untuk

menghasilkan sitokin inflamasi, yang juga mempengaruhi sel endotel

sumsum tulang untuk menyokong megakariositopoesis.39,40,41

Adhesi platelet dengan sel tumor dapat membantu sel tumor

membentuk koloni intravaskular atau ekstravasasi ke organ target.

Membran platelet mengandung lapisan tebal dari integrin glikoprotein,

dan selektin yang memediasi adhesi dan agregasi platelet. Adherensi

platelet dengan sel tumor pada penelitian eksperimental in vivo

metastasis paru, meningkatkan interaksi sel tumor dengan monosit, dan

meningkatkan lisis sel tumor oleh sel natural killer. Adherensi platelet

juga melindungi sel tumor dari sistem imun, mendukung ketahanan,

proliferasi dan invasi sel. Sebagai tambahan, platelet juga dapat

melepaskan faktor pro-angiogenik yang menstabilkan vaskularisasi

tumor. 6,39,40,42,43

Platelet aktif dilepaskan oleh sejumlah molekul bioaktif termasuk

chemokines, sitokin, faktor pertumbuhan, faktor koagulasi dan

metalloproteinase dari 3 tipe vesikel sekretori; alpha granules, dense

granules dan lisosom. Secara khusus, platelet apha granules kaya

dengan kandungan faktor pro- dan antiangiogenik. Granul tersebut

mengandung sejumlah protein yang dilepaskan pada saat aktivasi

platelet. Penelitian terbaru menduga bahwa faktor pro- dan

(38)

receptors.34,39,40,44 VEGF merupakan protein pro-angiogenik yang ditemukan dalam kandungan formasi tumor, yang menyebabkan

pembuluh darah menjadi hiperpermiabel dalam makromolekul yang

bersirkulasi. VEGF diketahui keberadaannya dalam megakariosit atau

proteome platelet dan dilepaskan oleh thrombin stimulated

megakaryocytes dan platelet in vitro. Pada penelitian terakhir,VEGF dilaporkan keberadaannya dalam α-granul platelet, yang menunjukkan

kolokalisasi yang hampir komplit dengan protein α-granul fibrinogen

melalui pemeriksaan immunostaining dan miskroskop fluoresens.37,45,46

Bambace et al menunjukkan pada penelitiannya bahwa ADP dependent

platelet agregation yang dicetuskan oleh sel kanker akan

menyebabkan aktivasi platelet yang selanjutnya akan melepaskan

VEGF sebagai faktor pro-angiogenik, namun tidak endostatin (

anti-angiogenik ) secara in vitro. Hal ini menunjukkan suatu mekanisme

potensial bahwa sel kanker ovarium dapat mencetuskan pelepasan

faktor pro-angiogenik namun tidak faktor anti-angiogenik melalui

platelet secara in vivo. 42,47,48

Sisa dan mikropartikel platelet dijumpai pada pertumbuhan

angiogenik dan secara in vitro menunjukan hubungan dosis-respon

antara jumlah platelet dan tingkat pertumbuhan angiogenik. Platelet

mencetuskan migrasi dan adherensi sumsum tulang pada lokasi

angiogenesis dan menyebabkan diferrensiasi progenitor sel endotel

menjadi sel endotel matur. Selebihnya, platelet aktif merupakan

(39)

perdarahan tumor melalui pembongkaran selektif kandungan

granulnya. Hal ini secara khusus memberikan kontribusi penting

terhadap angiogenesis tumor yang ditandai dengan morfologi pembuluh

darah yang abnormal, imatur, dilatasi dan rapuh. 40,42,47

Hubungan antara inflamasi, koagulasi dan progresi kanker telah

menjadi masalah yang sering diteliti. Ketika mekanisme patofisiologi

pasti yang mengatur siklus antar parameter koagulasi, inflamasi dan sel

tumor masih belum jelas, terdapat penelitian novel biomarker di bidang

onkologi yang menguji coba interaksi ketiganya. Biomarker tersebut

menghubungkan status pre inflamasi dan pre koagulasi pada kanker

dengan kemampuan residu endogen antikanker; dimana rasio neutrofil

limfosit dan rasio platelet limfosit (NLR dan PLR) khususnya diteliti

sebagai biomarker novel yang reliabel dan murah. 4,5,7,49,50

Berikut merupakan penelitian metaanalisis mengenai rasio

(40)

Tabel 2.2 Metanalisis Peranan Rasio Platelet Limfosit Terhadap Kanker

(dikutip dari7)

2.3 Rasio Platelet-Limfosit Pada Kanker Ovarium

Kanker ovarium diketahui berhubungan dengan inflamasi yang

mencetuskan aktivasi faktor transkripsi seperti hypoxia-inducing factor

1(HIF), signal transducer, activator of transcription 3 (STAT-3) dan

nuclear factor B (NFB). Faktor transkripsi ini mengakibatkan produksi

chemokin, sitokin dan prostaglandin, yang tidak hanya menghasilkan sel

inflamasi seperti neutrofil, sel mast dan makrofag, namun juga

menstimulasi angiogenesis dan proliferasi sel. Anti inflamasi sistemik juga

[image:40.595.117.514.92.367.2]

(41)

transforming growth factor-ß (TGF-ß) yang akan menekan sistem imun

dan mengurangi fungsi limfosit. Peningkatan kadar IL-10 dan TGF-β

dijumpai pada cairan peritoneum dan sera pada pasien kanker ovarium

dan berkontribusi terhadap kejadian limfopenia pada pasien tersebut.

Proses limfopenia ini memiliki signifikansi prognostik dan berhubungan

dengan keluaran buruk dari sejumlah kanker seperti kanker renal,

pankreas dan ovarium.7

Trombositosis sering muncul pada pasien kanker ovarium dan

menunjukkan ketahanan hidup yang buruk. Kanker ovarium mencetuskan

jalur prokoagulan menghasilkan thrombin dan aktivasi platelet di sekitar

tumor, yang juga akan mengaktifkan protein prometastatik yang akan

meningkatkan invasi dan metastasis.7

Platelet aktif juga menunjukkan peningkatan invasi sel kanker

ovarium melalui aktivasi urokinase plasminogen activator (uPA) dan

vascular endothelial growth factor (VEGF), yang juga menjelaskan asal

dari agresifitas kanker ovarium yang berhubungan dengan trombositosis.7 Pada penelitian yang dilakukan Asher V,et al tahun 2010

disimpulkan bahwa rasio platelet limfosit, merupakan penanda prognostik

independen pada kanker ovarium bersamaan dengan usia, stadium dan

residu penyakit. Nilai cut off yang digunakan untuk rasio platelet limfosit

adalah 300. Pada penelitian tersebut menyimpulkan bahwa peningkatan

rasio platelet limfosit berhubungan dengan potensi metastatis,yang

(42)

angiogenesis dan invasi lokal yang pada akhirnya menghasilkan

ketahanan yang buruk. 5

Raungkaewmanee S, tahun 2012 selanjutnya meneliti peranan

rasio platetel limfosit terhadap faktor prognostik kanker ovarium termasuk

stadium,derajat sel, tipe histopatologi, keluaran operatif dan PFS serta OS

penderita kanker ovarium. Didapatkan bahwa rasio platelet limfosit,

memiliki nilai klinis yang potensial untuk memprediksi stadium lanjut dan

operasi yang suboptimal pada kanker ovarium. Dan rasio platelet limfosit

dengan nilai titik potong 200 merupakan indikator prognostik yang lebih

baik pada kanker ovarium dibandingkan dengan trombositosis dan rasio

neutrofil limfosit . Penelitian ini juga menunjukkan pasien dengan nilai RPL

≥ 200 menunjukkan PFS dan OS yang lebih rendah daripada pasien

(43)

2.4. Kerangka Teori

produksi chemokin, sitokin, prostaglandin sel imun/inflamasi (neutrofil,limfosit, sel mast

dan makrofag) Aktivasi faktor transkripsi : hypoxia-inducing factor 1(HIF),

STAT-3 , NFB. Kanker Ovarium

angiogenesis dan proliferasi sel.

progresi dan metastasis kanker Faktor pro-angiogenik Aktivasi

Platelet

Respon Inflamasi

(44)

2.5. Kerangka Konsep

Variabel bebas

Variabel tergantung

Variabel-variabel penelitian meliputi :

- Variabel bebas yaitu rasio platelet limfosit

- Variabel tergantung yaitu ketahanan bebas penyakit pasien kanker

ovarium epitel

2.6. Hipotesa

Nilai rasio platelet-limfosit yang tinggi menunjukkan prognosa yang

buruk pada kanker ovarium

Rasio platelet-limfosit

Ketahanan Bebas

Penyakit Pasien Kanker

(45)

BAB III

METODE PENELITIAN

3.1. Rancangan Penelitian

Penelitian berupa penelitian cohort retrospektif.

3.2. Tempat dan Waktu Penelitian

Tempat penelitian di lakukan di Departemen Obstetri dan

Ginekologi RSUP. H Adam Malik Medan . Penelitian dimulai dari

Januari-Februari 2015.

3.3. Populasi dan Sampel Penelitian

3.3.1. Populasi Penelitian

Adalah pasien kanker ovarium epitel di Departemen Obstetri dan

Ginekologi RSUP. H. Adam Malik Medan yang telah dipastikan secara

histopatologis sejak tahun 2008-2013.

3.3.2. Sampel Penelitian

Sampel penelitian adalah sebagian dari populasi yang memenuhi

(46)

3.3.3 Besar Sampel

Keterangan :

n = Jumlah sampel yang akan diperiksa

Z1-α/2 = 1,96

P = (P1 + P2)/2

P1 = proporsi ketahanan pada kelompok kanker ovarium epitel dengan

faktor resiko (dari referensi)

P2 = proporsi ketahanan pada kelompok kanker ovarium epitel tanpa

faktor resiko (P1/RR)

RR = resiko relatif (2)

Zβ = 1,282

Regresi Cox Survival (Y) = Stadium (X1)+ Usia (X2)+ Differensiasi Sel (X3) + Tipe Histopatologi (X4)+

+Volume Residu Tumor (X5)+ Rasio

Platelet Limfosit (X6)

P1 N

X1 0,36

= 74,9 ∞ 75 sampel

X2 0,48 81,9 ∞ 82 sampel

X3 0,55 64,5∞65 sampel

X4 0,44 53,5∞ 54 sampel

X5 0,48 81,9 ∞ 82 sampel

X6 0,48 81,9 ∞ 82 sampel

Dari keenam nilai n diatas diambil n terbesar untuk mewakili semua x

 









 











2

1

2

1

2

1

2

/

1

P

Z

P

Z

n

















        





 2

(47)

3.4. Kriteria Sampel Penelitian

3.4.1. Kriteria Inklusi

 Pasien kanker ovarium epitel yang telah dipastikan secara

histopatologis

 Pasien yang tidak memiliki penyakit onkologi lainnya secara

bersamaan.

 Pasien yang tidak memiliki penyakit lainnya yang dapat

mempengaruhi nilai platelet dan atau nilai leukosit secara signifikan

(kelainan katup jantung, infeksi viral, penyakit autoimun, penyakit

kelainan darah)

 Pasien yang memiliki data laboratorium darah rutin pre operatif dan

laporan operasi yang lengkap

 Pasien yang mendapatkan pengobatan lengkap di poli onkologi

RSUP H.Adam Malik Medan dalam kurun waktu 1 tahun.

3.5 Cara Kerja

1. Data dikumpulkan berdasarkan rekam medik pasien kanker ovarium

epitel yang berobat ke poli onkologi RSUP H.Adam Malik Medan

pada tahun 2008-2013.

2. Dari rekam medik diambil data sekunder berupa nilai platelet dan

limfosit yang didapatkan dari pemeriksaan darah rutin pre-operatif,

(48)

3.6. Batasan Operasional

No Variabel Defenisi Cara/ Alat Ukur

Kategori Skala Ukur

1. Kanker ovarium epitel Kanker ovarium yang dibuktikan berdasarkan pemeriksaan histopatologi yang dilakukan oleh ahli Patologi Anatomi dan tergolong ke dalam tumor ovarium jenis epitel Pemeriksaan histopatologi

2. Rasio Platelet- Limfosit Jumlah platelet absolut dibagi dengan jumlah limfosit absolut pemeriksaan darah rutin/ jumlah

absolut

platelet dibagi dengan jumlah absolut limfosit

1. <200 2. ≥200

Ordinal

3. Usia Usia pasien saat operasi sejak tahun lahir

1.<50 tahun

2.≥50 tahun

Ordinal

4. Stadium

a.Std awal b.Std lanjut Klasifikasi neoplasma yang menunjukkan seberapa jauh penyebaran penyakit secara anatomis

a. Penyakit masih terfiksir di pelvik tanpa keterlibatan diluar organ ginekologi b. Keterlibatan

organ ekstrapelvik

Laparotomi dan

Histopatologi

a. I-II

b. III-IV

(49)

5. Derajat Sel Suatu deskripsi pada tumor berdasarkan pada seberapa abnormal sel tumor dan jaringan tumor terlihat dibawah mikroskop

Histopatologi 1.Differensia si baik 2.Differensia si sedang 3.Differensia si buruk Ordinal

6. Tipe Histopatolo gi

Gambaran mikroskopis dari suatu sel atau jaringan

Histopatologi 1. Clear cell 2. Non-clear cell (semua tipe adenocarci -noma ovarii selain clear cell)

Nominal

7. Residu Tumor Diameter maksimum dari massa tumor terbesar yang masih ada setelah dilakukan operasi sitoreduktif

Laparotomi 1.Optimal debulking

(residu tumor <1cm)

2.Suboptimal debulking (residu tumor

≥1cm)

Ordinal

8. Kekambu- han penyakit keluaran spesifik berupa kekambuhan penyakit pasien setelah mendapatkan pengobatan lengkap yang dinilai dari pemeriksaan klinis

Follow up pasien dari rekam medik dalam 1 tahun didiagnosa penyakit

1. Kambuh 2. Tidak

kambuh

Ordinal

10. Ketahanan Bebas Penyakit /Disease Free Survival (DFS) Masa/lama seorang pasien bertahan hidup tanpa ada tanda atau gejala penyakit setelah selesai

pengobatan primer

(50)

3.7 Pengolahan dan Analisis Data

Data penelitian dikumpulkan dalam suatu formulir penelitian

yang telah disiapkan kemudian dilakukan entry data secara

komputerisasi. Data dianalisis dengan cara:

- Deskriptif dengan menampilkan tabel distribusi frekuensi

[image:50.595.101.499.308.757.2]

- Analitik dengan menampilkan tabel hasil analisa multivariat dan

gambar kurva kaplan meier

3.8. Alur Penelitian

Data Rekam Medik Pasien

Kanker Ovarium Epitel

Penilaian Rasio Platelet-Limfosit

Residu Tumor Tipe

Histopatologi

Kriteria inklusi

Pengolahan data dan uji hipotesa Stadium

Ketahanan Bebas penyakit 1 tahun

(51)

BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

[image:51.595.143.453.215.602.2]

4.1. Distribusi frekuensi karakteristik sampel penelitian

Tabel 4.1. Distribusi frekuensi karakteristik sampel penelitian Kel_Usia Frekuensi Persentase(%)

≤50 59 70,2

>50 25 29,8

Total 84 100,0

Stadium

I 24 28,6

II 3 3,6

III 57 67,9

IV 0 0

Total 84 100,0

DIFFERENSIASI

Baik 42 50,0

Buruk 18 21,4

Sedang 24 28,6

Total 84 100,0

HISTOPATOLOGI

Adeno Ca,tidak spesifik 37 44,0 Adeno Ca musinosum 22 26,1 Adeno Ca serosum 17 20,2 Clear cell 5 5,9 Endometrioid 3 3,5

Total 84 100,0

RESIDU TUMOR

< 1cm 63 75,0

≥ 1cm 21 25,0

Total 84 100,0

Berdasarkan tabel di atas dapat dilihat bahwa subyek penelitian

menurut kelompok usia sebagian besar berusia ≤50 tahun (70,2%) dan

lainnya adalah berusia >50 tahun (29,8%), hal ini sedikit berbeda dengan

insidensi di Amerika Serikat tahun 2003 dimana penderita kanker ovarium

(52)

Berdasarkan stadium penyakit, sebagian besar subyek penelitian

dengan stadium III (67,9%) dengan stadium I sebanyak 28,6%. Hal

tersebut kemungkinan disebabkan karena banyak pasien yang datang

berobat dalam kondisi stadium sudah lanjut. Sedangkan tidak adanya

ditemukan stadium IV karena tidak ditemukannya pasien yang

mendapatkan kesembuhan setelah pengobatan.

Dari data diatas, didapati tipe adenocarcinoma musinosum

sebanyak 22 orang (26,1%) dan tipe adenocarcinoma serosum sebanyak

17 orang (20,2%) dan clear cell sebanyak 5 orang (5,9%), dengan

differensiasi baik sebanyak 42 orang (50%), differensiasi sedang 24 orang

(28,5%) dan diferensiasi buruk 19 orang (22,6%). Hal ini berbeda dari

beberapa literatur yang menunjukkan frekuensi adenocarcinoma serosum

sebesar 30-70%. Hasil histopatologi yang berbeda ini bisa disebabkan

karena banyaknya jenis adenocarcinoma yang tidak dijelaskan apakah

berasal dari jenis serous ataupun musinosum. Sedangkan jika dilihat dari

differensiasi sel pada penelitian sebelumnya juga menunjukkan mayoritas

adalah tumor dengan derajat yang tinggi (differensiasi sedang atau buruk)

yang mencapai hingga 81,9%.4,12

Jika dilihat dari residu tumor,sebagian besar subjek penelitian

adalah pasien dengan residu tumor < 1cm sebanyak 63 orang (75%). Hal

ini sesuai dengan Raungkaewmanee, et al yang menunjukkan operasi

(53)

4.2. Distribusi frekuensi kekambuhan berdasarkan nilai rasio platelet-limfosit menurut kelompok karakteristik

Tabel 4.2. Distribusi frekuensi kekambuhan berdasarkan nilai rasio platelet-limfosit menurut kelompok karakteristik

Faktor prognostik

kanker ovarium

Rasio Platelet- Limfosit

<200 ≥200

Kambuh Tidak

Kambuh

Kambuh Tidak

kambuh

Usia (tahun)

≤50 0/41 25/41 5/43 29/43

>50 6/41 10/41 3/43 6/43

Total 6/41 35/41 8/43 35/43

Stadium

Awal 0/41 15/41 1/43 11/43

Lanjut 6/41 20/41 7/43 24/43

Total 6/41 35/41 8/43 35/43

DIFFERENSIASI

Baik 0/41 26/41 1/43 15/43

Sedang 1/41 7/41 4/43 12/43

Buruk 5/41 2/41 3/43 8/43

Total 6/41 35/41 8/43 35/43

HISTOPATOLOGI

NON CLEAR CELL 5/41 32/41 8/43 34/43

CLEAR CELL 1/41 3/41 0/43 1/43

Total 6/41 35/41 8/43 35/43

RESIDU TUMOR

<1 cm 2/41 29/41 3/43 29/43

≥ 1 cm 4/41 6/41 5/43 6/43

[image:53.595.106.485.222.697.2]

(54)

Berdasarkan tabel di atas dapat dilihat bahwa kanker ovarium

kelompok usia ≤50 tahun dengan RPL <200 tidak ada yang kambuh dan

RPL ≥200 yang kambuh ada 5 orang. Demikian juga dengan kanker

ovarium pada kelompok usia >50 tahun dengan RPL <200 seluruhnya

kambuh dan kekambuhan pada RPL ≥200 sebanyak 3 orang.

Pada stadium awal dengan RPL <200 seluruhnya tidak ada yang

kambuh dan RPL ≥200 umumnya juga tidak kambuh sebanyak 11 orang.

Demikian juga dengan kanker ovarium pada kelompok stadium lanjut

pada kedua kelompok RPL hampir seluruhnya kambuh dengan RPL <200

seluruhnya kambuh dan RPL ≥200 sebanyak 7 orang kambuh.

Selanjutnya angka kekambuhan kanker ovarium pada tipe yang

non clear cell dengan RPL <200 sebanyak 5 orang dan RPL ≥200

seluruhnya yaitu 8 orang. Sedangkan pada kanker ovarium kelompok

clear cell dengan RPL ≥200 terdapat 1 orang yang kambuh,dan yang

<200 tidak ada yang kambuh.

Angka kekambuhan kanker ovarium pada tipe differensiasi baik

dengan RPL <200 seluruhnya tidak kambuh dan dengan RPL ≥200 hanya

1 orang yang kambuh sekitar Sedangkan pada kanker ovarium kelompok

differensiasi sedang dengan RPL ≥200 ada 4 orang yang kambuh dan

yang <200 hanya 1 orang yang kambuh Untuk kanker ovarium kelompok

differensiasi buruk dengan RPL ≥200 ada 3 orang yang kambuh dan yang

<200 ada 5 orang yang kambuh.

Dari tabel di atas dapat dilihat bahwa angka kekambuhan kanker

(55)

orang dan RPL ≥200 sebanyak 5 orang. Demikian dengan angka

kekambuhan kanker ovarium pada tipe residu tumor ≥1 cm dengan RPL

<200 sebanyak 4 orang dan RPL ≥200 sebanyak 5 orang.

[image:55.595.104.518.306.413.2]

4.3. Analisa bivariat angka ketahanan bebas penyakit berdasarkan faktor prognostik

Tabel 4.3.1. Perbedaan angka ketahanan bebas penyakit berdasarkan usia subyek penelitian

Angka ketahanan bebas penyakit 1 tahun

Rate (%) p-Value

USIA ≤50 tahun

91,5

0,012 >50 tahun 68

Tabel di atas menunjukkan bahwa angka ketahanan bebas

penyakit pada kelompok usia >50 tahun lebih rendah (68%) daripada

kelompok usia ≤50 tahun (91,5%) dan secara statistik dengan uji Log

Rank didapatkan nilai p<0,05 yang menunjukkan ada perbedaan yang

bermakna angka ketahanan bebas penyakit berdasarkan kelompok usia.

Gambaran grafik kurva Kaplan Meier nya dapat dilihat pada gambar

(56)

[image:56.595.123.442.153.408.2]

Gambar 4.3.1 Kurva Kaplan Meier Ketahanan Bebas Penyakit Kanker Ovarium Epitelberdasarkan usia subyek penelitian

Kurva ini menunjukkan kelompok usia >50 tahun menunjukkan

angka ketahanan bebas penyakit yang lebih rendah daripada kelompok

usia ≤50 tahun.

Pada literatur sebelumnya juga menunjukkan bahwa usia pasien

menunjukkan suatu faktor independen untuk memprediksi kekambuhan

dan ketahanan hidup pada pasien kanker ovarium epitel. Angka

ketahanan bebas penyakit yang buruk pada pasien yang lebih tua ini

mungkin berhubungan dengan terdiagnosanya pasien setelah stadium

lanjut, atau mungkin terapi yang kurang agresif yang dilakukan pada

wanita usia tua.4,23 .Namun berbeda dengan penelitian

Raungkaewmanee,et al yang menunjukkan bahwa usia tidak

(57)

ini mungkin disebabkan karena perbedaan pengelompokan usia pada

[image:57.595.102.518.233.340.2]

masing-masing penelitian.5

Tabel 4.3.2. Perbedaan angka ketahanan bebas penyakit berdasarkan stadium penyakit

Angka ketahanan bebas penyakit 1 tahun

Rate (%) p-Value

Stadium

- Stadium Awal 96,3

0,048

- Stadium Lanjut 77,2

Tabel di atas menunjukkan bahwa angka ketahanan bebas

penyakit pada kelompok stadium lanjut (stadium III dan IV) lebih rendah

(77,2%) daripada kelompok stadium awal (stadium I dan II; 96,3%) dan

secara statistik dengan uji Log rank didapatkan nilai p<0,05 yang

menunjukkan ada perbedaan yang bermakna angka ketahanan bebas

penyakit berdasarkan stadium penyakit. Gambaran grafik kurva Kaplan

(58)

[image:58.595.123.442.163.411.2]

Gambar 4.3.2. Kurva Kaplan Meier Ketahanan Bebas PenyakitKanker Ovarium Epitel berdasarkan Stadium Penyakit

Kurva ini menunjukkan stadium lanjut menunjukkan angka

ketahanan bebas penyakit yang lebih rendah daripada stadium awal.

Hampir rata-rata keseluruhan penelitian sebelumnya yang

menunjukkan stadium merupakan faktor prognostik pada kanker ovarium

epitel. Dimana didapatkan angka ketahanan yang buruk dijump