Model Regresi Cox dengan Hazard Tak Proporsional dan Aplikasinya pada Waktu Ketahanan Pengguna Narkoba

MODEL REGRESI COX DENGAN HAZARD TAK PROPORSIONAL

DAN APLIKASINYA PADA WAKTU KETAHANAN

PENGGUNA NARKOBA

NUR LASMINI

DEPARTEMEN MATEMATIKA

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM INSTITUT PERTANIAN BOGOR

PERNYATAAN MENGENAI SKRIPSI DAN

SUMBER INFORMASI

Dengan ini saya menyatakan bahwa skripsi berjudul Model Regresi Cox dengan Hazard Tak Proporsional dan Aplikasinya pada Waktu Ketahanan Pengguna Narkoba adalah benar karya saya dengan arahan dari komisi pembimbing dan belum diajukan dalam bentuk apa pun kepada perguruan tinggi mana pun. Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan maupun tidak diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam teks dan dicantumkan dalam Daftar Pustaka di bagian akhir skripsi ini.

Dengan ini saya melimpahkan hak cipta dari karya tulis saya kepada Institut Pertanian Bogor.

ABSTRAK

NUR LASMINI. Model Regresi Cox dengan Hazard Tak Proporsional dan Aplikasinya pada Waktu Ketahanan Pengguna Narkoba. Dibimbing oleh I WAYAN MANGKU dan HADI SUMARNO.

Model Cox proportional hazard merupakan regresi semiparametrik dalam analisis ketahanan untuk mengetahui kovariat yang berpengaruh nyata terhadap waktu ketahanan sebagai peubah respons. Model tersebut mengasumsikan bahwa hazard ratio bernilai konstan. Dalam beberapa kasus, asumsi tersebut tidak terpenuhi. Salah satunya kasus durasi waktu sampai individu kembali menggunakan narkoba. Pelanggaran terhadap asumsi disebabkan kovariat yang nilainya bergantung terhadap waktu. Maka dari itu, digunakan model Cox extended. Untuk mengevaluasi model, digunakan Akaike’s Information Criterion (AIC). Berdasarkan kriteria tersebut, model terbaik adalah model yang memiliki nilai AIC terkecil. Kovariat yang berpengaruh nyata terhadap waktu ketahanan menggunakan model Cox proportional hazard adalah peubah Age, Ivhx3, Ndrugtx, Race, Site, dan Los, dengan nilai AIC sebesar 4809.405. Sedangkan jika menggunakan model Cox extended, peubah Ivhx3 tidak berpengaruh nyata dan Los merupakan peubah yang bergantung terhadap waktu dengan nilai AIC sebesar 4565.573. Oleh karena itu model Cox extended lebih baik daripada model Cox proportional hazard.

Kata kunci: Akaike’s Information Criterion (AIC), hazard ratio, model Cox extended, model Cox proportional hazard.

ABSTRACT

NUR LASMINI. Cox Regression Model with Non-Proportional Hazard and It’s Application on Survival Time’s Drug User . Supervised by I WAYAN MANGKU and HADI SUMARNO.

Cox proportional hazard model is a semiparametric model of survival analysis for studying covariates which have effect on survival time as a dependent variable. This model assumes that hazard ratio is constant. In some cases, this assumption is not hold. One of them is in the case of survival time until someone return to consume drug. Violation of this assumption is caused by the time dependent variables on covariates. Due to this reason, Cox extended model is used. To evaluate the model, Akaike’s Information Criterion (AIC) is used. Based on this criterion, the best model is the one which has the smallest value of AIC. Covariates which have effects on survival time when Cox proportional hazard model is used are Age, Ivhx3, Ndrugtx, Race, Site, and Los variables with AIC’s value is 4809.405. When Cox extended model is used, Ivhx3 variable is not significant and Los variable is time dependent variable, and the AIC’s value of this model is 4565.573. Therefore Cox extended model is better than Cox proportional hazard model.

Skripsi

sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Sarjana Sains

pada

Departemen Matematika

MODEL REGRESI COX DENGAN HAZARD TAK PROPORSIONAL

DAN APLIKASINYA PADA WAKTU KETAHANAN

PENGGUNA NARKOBA

NUR LASMINI

DEPARTEMEN MATEMATIKA

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM INSTITUT PERTANIAN BOGOR

Judul Skripsi: Model Regresi Cox dengan Hazard Tak Proporsional dan Aplikasinya pada Waktu Ketahanan Pengguna Narkoba

Nama : Nur Lasmini NIM : G54090075

Disetujui oleh

Prof Dr Ir I Wayan Mangku, MSc Pembimbing I

Dr Ir Hadi Sumarno, MS Pembimbing II

Diketahui oleh

Dr Toni Bakhtiar, MSc Ketua Departemen

PRAKATA

Alhamdulillaahirobbil’aalamiinn, puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Alloh SWT atas segala karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan karya ilmiah yang berjudul Model Regresi Cox dengan Hazard Tak Proporsional dan Aplikasinya pada Waktu Ketahanan Pengguna Narkoba.

Terima kasih banyak penulis ucapkan kepada Bapak Prof Dr Ir I Wayan Mangku, MSc dan Bapak Dr Ir Hadi Sumarno, MS selaku dosen pembimbing yang telah memberikan bimbingan serta motivasi dalam menyelesaikan tugas akhir ini dan mohon maaf jika selama ini penulis banyak melakukan kesalahan, serta Ibu Dr Ir Endar Hasafah Nugrahani, MS selaku dosen penguji yang telah memberikan masukan dalam perbaikan tugas akhir.

Penulis juga mengucapkan terima kasih banyak kepada Bapak, Mamah, mang Ndy, serta keluarga tercinta atas segala do’a, pengorbanan, dan kepercayaan terhadap penulis. Semoga Alloh SWT membalas dengan segala keberkahan hidup. Ungkapan terima kasih juga disampaikan kepada Ustadz Ece Hidayat, Ustadz Abdurrahman, Ustad Dudi Supandi, dan keluarga besar PPM Al Ihya Dramaga atas segala pelajaran hidup. Di samping itu, penghargaan penulis sampaikan kepada seluruh Dosen, Staf Departemen Matematika IPB, Yayasan Karya Salemba Empat dan teman-teman Matematika IPB atas segala ilmu, bantuan dan dukungannya.

Semoga karya ilmiah ini bermanfaat dalam kebaikan.

DAFTAR ISI

DAFTAR TABEL viii

DAFTAR GAMBAR viii

PENDAHULUAN 1

Latar Belakang 1

Tujuan 1

TINJAUAN PUSTAKA 2

Analisis Ketahanan 2

Fungsi Ketahanan 2

Metode Kaplan-Meier (Product Limit) 4

HASIL DAN PEMBAHASAN 4

Model Cox Proportional Hazard 4

Pendugaan Koefisien Kovariat (Parameter) 5

Pengujian Keberartian Koefisien Kovariat (Parameter) 7

Hazard Ratio 7

Menaksir Asumsi Hazard Proporsional 8

Model Cox Extended 10

Pendugaan Koefisien Kovariat (Parameter) 12

Pengujian Keberartian Koefisien Kovariat (Parameter) 12

Hazard Ratio 12

Akaike's Information Criterion (AIC) 13

APLIKASI PADA WAKTU KETAHANAN PENGGUNA NARKOBA 14

Model Cox Proportional Hazard 14

Interpretasi Hazard Ratio 15

Menaksir Asumsi Hazard Proporsional 15

Model Cox Extended 16

Interpretasi Hazard Ratio 18

SIMPULAN DAN SARAN 18

Simpulan 18

Saran 19

DAFTAR PUSTAKA 19

DAFTAR TABEL

1 Hazard ratio 11

2 Penduga parameter, uji Wald, nilai-p, dan hazard ratio 14

3 Korelasi dan nilai-p peubah penjelas 15

4 Nilai AIC model 17

5 Penduga parameter, uji Wald, nilai-p, dan hazard ratio 17

DAFTAR GAMBAR

PENDAHULUAN

Latar Belakang

Dalam kehidupan sehari-hari terdapat banyak masalah yang responsnya berupa waktu ketahanan (survival time) atau sering juga disebut waktu kesintasan. Misalnya waktu yang diperlukan oleh pasien untuk sembuh dari penyakitnya, waktu sampai timbulnya reaksi atas suatu perlakuan, dan waktu yang diperlukan oleh mahasiswa untuk memperoleh pekerjaan pertama setelah lulus. Waktu ketahanan juga dapat berupa suatu hal negatif yaitu waktu kegagalan (failure), misalnya durasi waktu rusaknya alat elektronik atau durasi waktu pasien penyakit tertentu dapat bertahan hidup. Lee (1992) menyatakan bahwa waktu ketahanan didefinisikan sebagai waktu sampai terjadinya suatu peristiwa. Data pengamatan waktu ketahanan disebut data ketahanan. Umumnya data ketahanan tidak lengkap, artinya waktu ketahanan tidak diketahui secara tepat karena terbatasnya waktu penelitian dan lain-lain. Hal inilah yang menyebabkan distribusi dari waktu ketahanan menjadi tidak normal melainkan condong ke kanan (positively skewed) sehingga diperlukan suatu metode yang memfasilitasi ketidaknormalan data ketahanan yaitu analisis ketahanan (survival analysis).

Waktu ketahanan sering dipengaruhi oleh beberapa faktor sehingga menjadi daya tarik untuk mengetahui hubungan peubah-peubah penjelas yang disebut kovariat terhadap waktu ketahanan sebagai peubah respons. Dalam memodelkannya tidak dapat digunakan regresi klasik karena data tidak menyebar normal sehingga digunakan regresi Cox proportional hazard, sekalipun distribusi dari waktu ketahanan tidak dapat diketahui. Dalam beberapa kasus, asumsi proporsional pada Cox proportional hazard, yaitu hazard ratio (risiko mengalami peristiwa) kovariat bernilai konstan dari waktu ke waktu atau hazard individu proporsional terhadap hazard individu lain, tidak terpenuhi. Pada kasus ini digunakan perluasan model Cox yang memperhatikan pelanggaran terhadap asumsi pada Cox proportional hazard yaitu Cox stratified dan Cox extended. Ketidakproporsionalan tersebut disebabkan terdapatnya kovariat yang nilainya bergantung terhadap waktu (time dependent variable). Sari (2010) telah menggunakan model Cox extended dengan fungsi terhadap waktu ketahanan berupa fungsi linier dalam memodelkan loyalitas pengguna kartu gsm prabayar. Pada karya ilmiah ini penulis mencoba untuk mengkaji model Cox proportional hazard dan Cox extended dengan fungsi terhadap waktu ketahanan berupa one step function, fungsi linier, dan fungsi logaritma dalam memodelkan kasus durasi waktu sampai individu kembali menggunakan narkoba, UMARU Impact Study dalam http://www.ats.ucla.edu/stat/sas/examples/asa/uis.sas7bdat (UCLA IDRE c2013) kemudian membandingkan semua model yang dianalisis untuk memperoleh model terbaik berdasarkan nilai Akaike’s Information Criterion.

Tujuan

Tujuan penulisan karya ilmiah ini adalah:

1 mengkaji model Cox proportional hazard dan Cox extended,

2

function, fungsi linier, dan fungsi logaritma pada kasus durasi waktu sampai individu kembali menggunakan narkoba (UMARU Impact Study), dan

3 menentukan model terbaik pada kasus di atas berdasarkan nilai Akaike’s Information Criterion (AIC).

TINJAUAN PUSTAKA

Analisis Ketahanan

Analisis ketahanan (survival analysis) merupakan serangkaian proses statistika untuk menganalisis data berupa respons yang diamati adalah waktu sampai terjadinya suatu peristiwa atau durasi. Waktu bisa berarti tahun, bulan, minggu, atau hari dimulainya pengamatan sampai terjadinya suatu peristiwa atau usia individu ketika terjadinya peristiwa. Peristiwa tersebut bisa merupakan berkembangnya suatu penyakit, respons terhadap suatu pengobatan, kambuh/ keadaan sakit kembali setelah sembuh, juga kematian atau sesuatu lain yang menarik dari suatu individu (Kleinbaum dan Klein 2012). Ada beberapa hal yang harus diperhatikan dalam menentukan waktu ketahanan yaitu waktu awal (time origin) harus didefinisikan dengan jelas, tidak ambigu begitupun dengan skala pengukuran dari waktu ketahanan dan pengertian peristiwa yang dimaksud.

Salah satu karakteristik dari data ketahanan adalah sangat memungkinkan bahwa beberapa individu tidak bisa diamati sampai terjadinya peristiwa yang dikenal sebagai data tersensor. Kleinbaum dan Klein (2012) menyebutkan bahwa terdapat tiga alasan yang menyebabkan terjadinya sensor, yaitu:

1 objek tidak mengalami peristiwa sampai penelitian berakhir,

2 objek hilang/ tidak mengontak lagi (lost to follow-up) ketika masa penelitian, 3 objek dikeluarkan dari penelitian karena kematian (jika kematian bukan

peristiwa yang diamati) atau karena alasan lainnya.

Sensor terdiri dari sensor kanan, sensor kiri, dan sensor interval. Pada sensor kanan, waktu ketahanan individu lebih lama daripada waktu sensor sedangkan sensor kiri, peristiwa yang diamati sudah terjadi sebelum individu tersebut diteliti, artinya waktu ketahanan individu yang sebenarnya kurang dari atau sama dengan waktu ketahanan individu saat diteliti dan pada sensor interval, peristiwa terjadi pada suatu interval karena biasanya pengamatan dilakukan secara periodik.

Fungsi Ketahanan

Misalkan merupakan peubah acak nonnegatif yang menyatakan waktu ketahanan individu dalam suatu populasi, juga misalkan bahwa adalah kontinu. Distribusi waktu ketahanan dijelaskan dalam tiga fungsi berikut, yaitu fungsi ketahanan, fungsi kepekatan peluang, dan fungsi hazard. Jika salah satu fungsi diketahui maka kedua fungsi lainnya dapat diturunkan.

1. Fungsi Ketahanan

3

(1) Fungsi merupakan fungsi tak naik dengan nilai dan . Fungsi juga biasa disebut cumulative survival rate. Selain itu terdapat kurva ketahanan yang digunakan untuk menentukan median atau persentil lainnya dari waktu ketahanan, juga untuk membandingkan distribusi ketahanan dari dua kelompok atau lebih. Dalam menduga untuk data tersensor dan distribusi data tidak diketahui digunakan metode nonparametrik yaitu metode Kaplan-Meier. 2. Fungsi Kepekatan Peluang

Fungsi kepekatan peluang didefinisikan sebagai limit dari peluang individu mengalami kejadian dalam interval sampai .

Fungsi hazard merupakan peluang individu mengalami kejadian dalam selang waktu yang singkat yaitu sampai jika diketahui individu telah

4

ln

exp[ ] (6) Berdasarkan persamaan (5) maka

exp[ ] (7) (Lee 1992).

Metode Kaplan-Meier (Product Limit)

Metode Kaplan-Meier merupakan salah satu metode nonparametrik untuk menduga fungsi ketahanan dari sekumpulan data yang mengandung data tersensor. Metode ini dikembangkan oleh Kaplan dan Meier. Misalkan terdapat individu dengan waktu ketahanan . Susun waktu ketahanan dengan urutan yang meningkat seperti , maka

̂ ∏

(8)

dengan bilangan bulat positif yang memenuhi dan pengamatan yang tak tersensor (Lee 1992).

HASIL DAN PEMBAHASAN

Model Cox Proportional Hazard

Model Cox proportional hazard diperkenalkan oleh seorang statistikawan Inggris, David Cox. Model tersebut merupakan regresi semiparametrik dalam analisis ketahanan untuk mengetahui peubah penjelas/ kovariat yang berpengaruh secara signifikan terhadap waktu ketahanan, dengan asumsi bahwa hazard individu terhadap individu lainnya bernilai konstan dari waktu ke waktu. Untuk membangun model Cox proportional hazard, misalkan risiko kematian individu ke- pada saat yaitu bergantung pada nilai dari kovariat . Kovariat itu sendiri terbagi ke dalam dua macam, yaitu variat dan faktor. Variat merupakan peubah yang bernilai numerik/ kontinu seperti umur sedangkan faktor ialah peubah yang mempunyai level/ tipe seperti jenis kelamin (Collet 2003). Himpunan nilai kovariat direpresentasikan dalam vektor dengan dan yang disebut fungsi baseline hazard, merupakan fungsi hazard untuk individu dengan nilai kovariat adalah 0. Fungsi hazard untuk individu ke- adalah

5 dari kovariat dalam model, sehingga bentuk umum dari model Cox proportional hazard adalah:

( ). (10)

Model Cox proportional hazard dapat dipandang sebagai model linier logaritma dari hazard ratio yaitu:

log (11) Besaran exp mengandung kovariat yang bebas terhadap waktu, artinya bahwa nilai peubah tersebut tidak berubah dari waktu ke waktu (selama penelitian) serta adalah koefisien kovariat yang merepresentasikan pengaruh dari masing-masing kovariat secara langsung terhadap log hazard. Hazard yang lebih besar secara langsung berkaitan dengan waktu ketahanan yang lebih singkat (khususnya jika kejadian berupa kematian) (Collet 2003).

Pendugaan Koefisien Kovariat (Parameter)

Dalam menduga parameter Cox menggunakan prosedur maximum likelihood estimation (penduga kemungkinan maksimum) dengan hanya mempertimbangkan peluang individu yang mengalami kejadian saja yang disebut partial likelihood (Kleinbaum dan Klein 2012). Pendugaan menggunakan partial likelihood yaitu memaksimumkan fungsi partial likelihood. Fungsi partial likelihood merupakan fungsi peluang bersama dari data ketahanan tak tersensor berupa fungsi dari parameter yang tidak diketahui nilainya. Collet (1994) dalam Sari (2010)menyatakanbahwa pendugaan parameter dapat dibuktikan dengan mengambil kasus individu bertahan hidup sehingga kejadian berupa kematian. Misalkan terdapat individu dengan individu yang mengalami kematian maka ( individu tersensor. Asumsikan bahwa hanya terdapat satu individu yang meninggal pada waktu kematian tertentu (tidak terdapat ties). Misalkan pula merupakan waktu

6

Dengan mensubstitusikan persamaan (10) ke persamaan (13) maka diperoleh _∑

∑ . (14)

Dengan demikian fungsi likelihood dari peluang bersyarat di atas adalah ∏_∑ individu yang tak tersensor. Individu yang tersensor tidak termasuk dalam pembilang tetapi terdapat pada penyebut yaitu penjumlahan untuk setiap anggota .

Misalkan data terdiri dari pengamatan waktu ketahanan yaitu dan adalah indikator kejadian dengan nilai

7 Persamaan (16) tidak dapat digunakan jika terdapat ties yaitu waktu ketahanan bernilai sama untuk beberapa individu kecuali jika ties tersebut terjadi antar waktu ketahanan yang tersensor dengan satu atau lebih waktu ketahanan tersensor. Terdapat alternatif untuk data ketahanan yang mengandung ties, yaitu Breslow’s approximation yang baik digunakan jika data ties relatif sedikit; Efron, dan exact method jika data ties relatif banyak (Allison 2010). Penulis menggunakan exact method untuk menduga parameter dalam model kasus UMARU Impact Study dengan persamaan berikut:

Pengujian keberartian koefisien kovariat bertujuan untuk mengetahui ada atau tidaknya pengaruh dari suatu kovariat terhadap peubah respons. Pengujian keberartian koefisien tersebut terdiri dari dua tahap yaitu pengujian secara serentak (simultan) menggunakan uji nisbah kemungkinan (likelihood ratio test) dan pengujian secara parsial menggunakan uji Wald.

1. Uji Nisbah Kemungkinan

Hipotesis yang diuji adalah lawan minimal ada satu yang tidak sama dengan nol. Statistik uji yang digunakan adalah [ ]. Besaran adalah kemungkinan pada model dasar

dan adalah kemungkinan pada model lengkap. Jika nilai hitung lebih besar dari tabel dengan derajat bebas sebesar dan taraf nyata 0.05 atau nilai-p < 0.05 maka tolak yang berarti minimal ada satu peubah penjelas yang memberikan pengaruh nyata terhadap peubah respons (Kleinbaum dan Klein 2012).

2. Uji Wald

Jika ditolak pada uji nisbah kemungkinan maka dilanjutkan dengan uji Wald untuk mengetahui kovariat apa saja yang berpengaruh terhadap peubah respons, dengan hipotesis lawan serta statistik ujinya

adalah ̂

̂ dengan ̂ adalah galat baku penduga parameter. Tolak

jika nilai lebih besar dari tabel dengan derajat bebas sebesar 1 dan taraf nyata 0.05 atau nilai-p < 0.05 yang berarti kovariat yang diuji berpengaruh nyata terhadap peubah respons (Collet 2003).

Hazard Ratio

Hazard ratio merupakan hazard relatif dari individu ke- dengan kovariat mengalami peristiwa dibandingkan individu ke- dengan

8

model umum Cox proportional hazard diperoleh formula untuk menduga hazard ratio, yaitu:

̂

( )

( )

( ) ( ) (20)

Untuk kovariat yang bersifat kategorik dengan variabel dummy bernilai 1 dan 0 maka hazard ratio dapat diinterpretasikan sebagai ratio dari penduga hazard untuk individu yang bernilai 1 terhadap penduga hazard untuk individu yang bernilai 0. Sedangkan untuk kovariat yang bersifat kuantitatif, lebih bermakna jika hazard ratio dikurangi 1 lalu dikalikan dengan 100% yang menyatakan perubahan persentase hazard penduga untuk penambahan 1 unit peubah tersebut (Allison 2010 ).

Menaksir Asumsi Hazard Proporsional

Terdapat tiga metode yang dapat digunakan untuk menaksir asumsi hazard proporsional yaitu metode grafis (untuk kovariat yang bersifat kategorik), goodness of fit (GOF), dan time dependent variable (model Cox extended).

1. Metode Grafis

Salah satu metode grafis yang sering digunakan adalah membandingkan kurva – ̂ atau log-minus-log survival curve antar kategori dalam suatu faktor. Jika antar kurva sejajar maka asumsi proporsional untuk faktor tersebut terpenuhi. Kuantitas ̂ adalah dugaan peluang individu bertahan sampai waktu tertentu. Nilai ̂ dapat diperoleh dari penduga Kaplan-Meier (tidak didasarkan pada model Cox proportional hazard) atau penduga yang didasarkan pada model Cox proportional hazard dengan mengasumsikan kovariat memenuhi asumsi proporsional kecuali faktor yang akan diperiksa keproporsionalannya, dengan formula:

̂ [ ̂ ] ∑ ̂ (21) Nilai ̂ diantara 0 sampai 1 sehingga ̂ bernilai negatif.

̂ [ ̂ ] ∑ ̂

̂ (∑ ̂

) (22) karena ̂ bernilai negatif, maka ̂ harus dikalikan dengan sebelum dilogaritmakan, sehingga

– ̂ ( ̂ (∑ ̂

))

̂ ∑ ̂

9 Persamaan (26) menunjukkan bahwa jika model Cox proportional hazard digunakan untuk memodelkan waktu ketahanan kemudian memplot kurva – ̂ untuk dua individu pada grafik yang sama maka kedua kurva tersebut akan sejajar yaitu jarak (vertikal) antara kedua kurva adalah konstan. Itulah yang menjadi alasan metode grafis dapat digunakan untuk memeriksa asumsi keproporsionalan suatu faktor. Namun metode ini memiliki beberapa kekurangan di antaranya dalam hal pengelompokan peubah kontinu (variat). Jika terdapat banyak data yang dikelompokan maka dikhawatirkan data untuk masing-masing kelompok menjadi sedikit sehingga sulit untuk menentukan perbedaan antar kurva, dan kategori yang berbeda juga dapat menyebabkan perbedaan kurva. Selain itu cukup subjektif dalam memutuskan apakah kurva tersebut sejajar atau tidak sehingga disarankan untuk tidak menggunakan metode ini sebagai satu-satunya cara yang digunakan untuk memeriksa asumsi keproporsionalan faktor (Kleinbaum dan Klein 2012).

2. Goodness of Fit (GOF)

Metode penaksiran GOF menggunakan uji statistik dalam memeriksa asumsi proporsional suatu peubah sehingga lebih objektif dibandingkan dengan metode grafis. GOF memiliki beberapa macam uji statistik, salah satunya Schoenfeld residuals. Schoenfeld residuals merupakan sekumpulan nilai untuk masing-masing individu pada setiap kovariat dalam model Cox proportional hazard. Schoenfeld residuals dari kovariat ke- , untuk individu ke- adalah

10

Ide yang mendasari adalah jika asumsi proporsional terpenuhi untuk suatu kovariat maka Schoenfeld residuals untuk kovariat tersebut tidak akan berkorelasi dengan peringkat waktu ketahanan. Berikut langkah-langkah pengujian asumsi proporsional menggunakan Schoenfeld residuals:

1 membangun model Cox proportional hazard dan Schoenfeld residuals untuk masing-masing individu pada setiap kovariat,

2 membuat peubah yang menyatakan peringkat dari waktu ketahanan,

3 menguji korelasi antara peubah pada langkah ke-2 dengan Schoenfeld residuals, dengan hipotesis . Tolak jika nilai-p < 0.05 yang berarti asumsi proporsional tidak terpenuhi.

Kleinbaum dan Klein (2012) menyatakan bahwa ukuran yang digunakan untuk mengevaluasi asumsi proporsional adalah nilai-p. Nilai-p tidak signifikan yaitu nilai-p > 0.1 yang menyatakan asumsi proporsional terpenuhi sedangkan nilai-p yang kecil (nilai-p < 0.05) menyatakan bahwa kovariat yang diuji tidak memenuhi asumsi proporsional.

3. Model Cox extended (dijelaskan pada subbab berikutnya).

Model Cox Extended

Model Cox extended merupakan perluasan dari model Cox proportional hazard yaitu mengandung kovariat yang bergantung terhadap waktu (time dependent) atau perkalian dari kovariat tersebut dengan fungsi terhadap waktu. Peubah time dependent didefinisikan sebagai peubah yang nilainya berubah dari waktu ke waktu. Model Cox extended termasuk salah satu pendekatan untuk memeriksa asumsi proporsional dari suatu kovariat selain pendekatan grafis dan goodness of fit test. Selain untuk memeriksa asumsi proporsional dari suatu kovariat, model Cox extended juga dapat sekaligus memodelkan peubah time dependent dan menduga seberapa besar pengaruhnya terhadap waktu ketahanan. Bentuk umum model Cox Extended: dikalikan dengan fungsi eksponensial. Fungsi eksponensial terbagi ke dalam dua bagian yaitu kovariat yang bebas terhadap waktu ( ) dan kovariat yang bergantung terhadap waktu ( ) dengan

: vektor koefisien penduga pengaruh dari kovariat time independent

: vektor koefisien penduga pengaruh dari kovariat time dependent yang berlaku untuk setiap

: banyaknya kovariat yang memenuhi asumsi proporsional : banyaknya kovariat yang tidak memenuhi asumsi proporsional

11 menyediakan satu koefisien untuk setiap peubah time dependent pada model tersebut yang berarti koefisien berlaku untuk setiap dari selama masa penelitian (Kleinbaum dan Klein 2012). Untuk memeriksa asumsi proporsional dari kovariat, model Cox extended menjadi:

( ) ∑

∑

(29) dengan merupakan fungsi terhadap waktu dan penting sekali untuk menentukan bentuk yang tepat dari Berikut kemungkinan fungsi menurut Kleinbaum dan Klein (2012):

i. merupakan bentuk yang paling sederhana sehingga menghasilkan model Cox proportinal hazard.

ii. . Jika hasil pengujian signifikan maka model Cox extended lebih baik daripada Cox proportional hazard sehingga hazard ratio merupakan fungsi terhadap waktu.

iii.

iv. heavyside function. Ketika fungsi ini digunakan maka diperoleh hazard ratio yang konstan untuk interval waktu yang berbeda.

Misalkan C merupakan suatu faktor dengan nilai 1 dan 0, maka hazard ratio untuk keempat persamaan adalah seperti yang tersaji pada Tabel 1.

Tabel 1 Hazard ratio

Fungsi Interval waktu Hazard ratio

̂

̂ ̂

_{̂ ̂}

one step function

{ ̂ ̂ _̂

Selain itu dapat juga digunakan heavyside function lebih dari satu langkah dan dapat dilihat bahwa hazard ratio konstan untuk interval waktu yang berbeda. Persamaan (29) menjadi

( ) [ ( ) ( ) ( )

( )] (30) dan

{ { ₍₃₁₎ merupakan step function. Hazard ratio untuk persamaan (30) adalah ̂ ̂ (Ata dan Sözer

12

Pendugaan Koefisien Kovariat (Parameter)

Seperti halnya pendugaan parameter model Cox proportional hazard, pendugaan parameter model Cox extended juga menggunakan maximum partial likelihood estimation. Berikut persamaan log partial likelihood model Cox

Pengujian keberartian digunakan untuk mengetahui kovariat bebas atau bergantung terhadap waktu, yang terdiri dari dua tahap seperti pengujian parameter model Cox proportional hazard.

1. Uji Nisbah Kemungkinan

Hipotesis yang diuji adalah lawan minimal ada satu yang tidak sama dengan nol. Statistik uji yang digunakan yaitu [ model ext.Cox model] model adalah kemungkinan pada model Cox proportional hazard dan _{ext.Cox model} adalah kemungkinan pada model Cox extended. Jika nilai hitung lebih besar dari tabel dengan derajat bebas dan taraf nyata 0.05 atau nilai-p < 0.05 maka tolak yang berarti minimal ada satu peubah penjelas bergantung terhadap waktu dan memberikan pengaruh nyata terhadap peubah respons.

Tolak jika nilai lebih besar dari tabel dengan derajat bebas sebesar 1 dan taraf nyata 0.05 atau nilai-p < 0.05 yang berarti kovariat yang diuji bergantung terhadap waktu dan berpengaruh nyata terhadap peubah respons (Kleinbaum dan Klein 2012).

Hazard Ratio

13

Akaike’s Information Criterion (AIC)

AIC merupakan salah satu ukuran untuk pemilihan model regresi terbaik yang diperkenalkan oleh Hirotugu Akaike pada tahun 1973. Metode tersebut didasarkan pada maximum likelihood estimation (Fathurahman 2009), dengan persamaan

AIC ̂ (34) dengan ̂ merupakan fungsi likelihood, jumlah parameter , dan konstanta yang ditentukan. Nilai yang sering digunakan yaitu antara 2 dan 6. Menurut metode AIC, model regresi terbaik adalah model yang mempunyai nilai AIC terkecil (Collet 2003).

APLIKASI PADA WAKTU KETAHANAN PENGGUNA

NARKOBA

Data yang digunakan adalah UMARU Impact Study (UIS) oleh Drs. Jane McCusker, Carol Bigelow, dan Anne Stoddard. UIS merupakan proyek penelitian kolaboratif selama 5 tahun dari 1989 sampai 1994 yang terdiri dari percobaan acak dua macam pengobatan terhadap pemakai narkoba secara bersamaan. Tujuan dari penelitian tersebut adalah untuk membandingkan program pengobatan terhadap pemakai narkoba dengan jangka waktu yang berbeda, yaitu program dengan durasi waktu pengobatan selama 3 sampai 6 bulan dan program dengan durasi waktu pengobatan selama 6 sampai 12 bulan. Berikut peubah-peubah yang diukur selama penelitian:

1. ID : nomor identitas (1-628)

2. Age : usia saat pendaftaran keikutsertaan program (dalam tahun) 3. Becktota : beck depression score (0-54)

4. Hercoc : heroin atau kokain yang digunakan selama 3 bulan sebelum pendaftaran (1 = heroin dan kokain, 2 = heroin, 3 = kokain, 4 = bukan heroin maupun kokain)

5. Ivhx : riwayat penggunaan narkoba melalui jarum suntik ke pembuluh darah (intravenous) (1 = tidak pernah, 2 = sebelumnya pernah menggunakan, 3 = baru-baru ini)

6. Ndrugtx : banyaknya pengobatan yang pernah dilakukan sebelumnya (0-40) 7. Race : ras individu (0 = putih, 1 = selainnya)

8. Treat : program pengobatan (0 = jangka pendek, 1 = jangka panjang) 9. Site : tempat pengobatan (0 = A, 1 = B)

10. Los :lamanya pengobatan (dalam hari) terhitung semenjak terdaftar sebagai peserta program pengobatan

11. Time : waktu saat kembali menggunakan narkoba (dalam hari) terhitung semenjak terdaftar sebagai peserta program pengobatan

12. Censor : status kembali atau tidaknya menjadi pengguna narkoba (1 = kembali menjadi pengguna narkoba, 0 = selainnya)

14

Berikut tahapan analisis terhadap data menggunakan software statistika: 1 memodelkan data menggunakan model Cox proportional hazard,

2 memeriksa asumsi proporsional pada masing-masing peubah menggunakan korelasi Schoenfeld residual,

3 memplot peubah yang tidak memenuhi asumsi proporsional, 4 memodelkan data menggunakan model Cox extended, dan 5 membandingkan nilai AIC dari semua model yang dianalisis.

Model Cox Proportional Hazard

Model Cox proportional hazard untuk data yang digunakan adalah: model Cox proportional hazard menggunakan software statistika menghasilkan nilai AIC sebesar 4809.405. Nilai uji nisbah kemungkinan sebesar 193.3425 > 21.026 ( tabel dengan derajat bebas 12) serta nilai-p < 0.0001, yang menunjukkan bahwa minimal ada satu peubah penjelas yang berpengaruh terhadap peubah respons pada taraf nyata 0.05. Untuk mengetahui peubah penjelas apa saja yang berpengaruh nyata digunakan uji Wald seperti yang tertera pada Tabel 2.

Tabel 2 Penduga parameter, uji Wald, nilai-p, dan hazard ratio Peubah

*Berpengaruh pada taraf nyata 0.05 dan tabel dengan derajat bebas 1 adalah 3.841

15

Interpretasi Hazard Ratio

Peubah Age, Ivhx3, Ndrugtx, Race, Site, dan Los merupakan kovariat yang berpengaruh nyata terhadap risiko individu kembali menggunakan narkoba. Setiap penambahan usia sebesar 1 tahun maka akan menurunkan risiko individu kembali menjadi pengguna narkoba sebesar 2.1%. Begitupun setiap penambahan 1 hari untuk mengikuti program pengobatan tersebut maka akan menurunkan risiko individu kembali menggunakan narkoba sebesar 0.9%, juga individu yang ras-nya selain kulit putih memiliki risiko kembali menggunakan narkoba lebih kecil dibandingkan individu yang ras-nya kulit putih yaitu sebesar 0.736 kalinya. Sedangkan untuk individu yang melakukan pengobatan di tempat B memilki risiko kembali menggunakan narkoba sebesar 1.559 kalinya individu yang melakukan pengobatan di tempat A dan setiap penambahan jumlah pengobatan akan menaikkan risiko kembali menjadi pengguna narkoba sebesar 2.7%, serta riwayat penggunaan narkoba melalui jarum suntik baru-baru ini akan menaikan risiko kembali menggunakan narkoba sebesar 1.490 kalinya individu yang tidak pernah menggunakan jarum suntik dalam mengkonsumsi narkoba. Hal tersebut berlaku untuk setiap kovariat lainnya bernilai konstan.

Menaksir Asumsi Hazard Proporsional

Model Cox proportional hazard mengasumsikan hazard ratio kovariat bersifat konstan. Pada karya ilmiah ini, penulis hanya menggunakan metode Schoenfeld residuals untuk memeriksa kovariat yang tidak memenuhi asumsi tersebut. Nilai-p dari korelasi Schoenfeld residuals dengan peringkat waktu sampai individu kembali menggunakan narkoba tertera pada Tabel 3.

Tabel 3 Korelasi dan nilai-p peubah penjelas Peubah penjelas Korelasi Nilai-p

*Tidak memenuhi asumsi proporsional pada taraf nyata 0.05

16

Gambar 1 menunjukkan bahwa kurva cenderung sejajar namun saat Time > 80, kurva treat = 0 cenderung naik begitu juga dengan plot di bawah:

Gambar 2 Plot antara peubah Time dan ̂ peubah Treat

Kurva Treat = 1 berada di atas kurva Treat = 0 yang mengindikasikan bahwa peluang kembali menggunakan narkoba untuk individu yang memperoleh Treat = 1 lebih besar daripada individu dengan Treat = 0 meskipun saat time < 80 memiliki peluang yang tidak jauh berbeda.

Model Cox Extended

Berdasarkan uji statistik korelasi Schoenfeld residuals dengan peubah peringkat waktu sampai individu kembali menggunakan narkoba yang menyatakan bahwa peubah Treat dan peubah Los tidak memenuhi asumsi proporsional sehingga digunakan model Cox extended. Didefinisikan

{ dan ,

17 sehingga model Cox extended:

( ).

Nilai AIC yang diperoleh sebesar 4657.199. Nilai uji nisbah kemungkinan sebesar 156.206 > 5.991 ( tabel dengan derjat bebas 2), sehingga minimal ada satu peubah penjelas yang nilainya bergantung terhadap waktu. Sedangkan jika didefinisikan

{ dan log , model Cox extended menjadi:

( ).

Nilai AIC yang diperoleh sebesar 4565.573. Nilai uji nisbah kemungkinan sebesar 441.175 > 5.991, sehingga minimal ada satu peubah penjelas yang nilainya bergantung terhadap waktu. Nilai AIC model ini lebih kecil dari kedua model sebelumnya sehingga berdasarkan kriteria AIC, model ini lebih baik. Berikut nilai AIC untuk semua model yang dianalisis.

Selanjutnya digunakan uji Wald untuk mengetahui peubah yang berpengaruh nyata terhadap peubah respons dan peubah yang bergantung terhadap waktu seperti yang tertera pada Tabel 5.

Tabel 5 Penduga parameter, uji Wald, nilai-p, dan hazard ratio Peubah

18

Berdasarkan uji Wald pada Tabel 5 peubah yang berpengaruh nyata terhadap risiko individu kembali menggunakan narkoba yaitu Age, Ndrugtx, Race, Site, dan Los. Los merupakan peubah yang nilainya bergantung terhadap waktu.

Interpretasi Hazard Ratio

Pada model Cox extended dengan

{ dan ,

peubah Age, Ndrugtx, Race, Site, dan Los (time dependent variable) merupakan kovariat yang berpengaruh nyata terhadap risiko individu kembali menggunakan narkoba. Interpretasi hazard ratio masing-masing peubah sama halnya dengan interpretasi hazard ratio pada model Cox proportional hazard. Namun berbeda dengan peubah Los, hazard ratio peubah tersebut bergantung terhadap waktu, misalnya pada beberapa waktu berikut. Setiap penambahan 1 hari untuk mengikuti program pengobatan maka akan menurunkan risiko individu kembali menggunakan narkoba pada hari ke-20 sebesar 7.31%, sedangkan risiko individu kembali menggunakan narkoba pada hari ke-80 akan turun sebesar 6.35%, dan risiko individu kembali menggunakan narkoba pada hari ke-250 akan turun sebesar 5.55%. Dengan demikian semakin lama pengobatan maka akan mengurangi risiko individu untuk kembali menggunakan narkoba namun semakin lama individu bertahan untuk tidak menggunakan narkoba maka risiko untuk kembali menggunakan narkoba semakin besar. Hal tersebut berlaku untuk kovariat lainnya bernilai konstan.

SIMPULAN DAN SARAN

Simpulan

Model Cox proportional hazard dapat digunakan untuk memodelkan hubungan antara waktu ketahanan dengan kovariat yang diduga mempengaruhi waktu ketahanan tersebut. Namun dalam beberapa kasus, jika terdapat kovariat yang nilainya bergantung terhadap waktu maka model Cox extended lebih mampu menggambarkan hubungan tersebut karena memiliki nilai AIC yang lebih kecil seperti pada kasus waktu ketahanan pengguna narkoba. Model Cox proportional hazard menghasilkan nilai AIC sebesar 4809.405 dengan peubah yang berpengaruh nyata yaitu Age, Ivhx3, Ndrugtx, Race, Site dan Los sedangkan model Cox extended dengan

{ dan

memiliki nilai AIC sebesar 4565.573 dengan peubah yang berpengaruh nyata yaitu Age, Ndrugtx, Race, Site dan Los (time dependent variable), sehingga berdasarkan kriteria AIC maka model terbaik untuk kasus tersebut adalah model Cox extended dengan fungsi

19

Saran

Dalam memodelkan kasus ketahanan yang bertujuan untuk mengetahui peubah-peubah penjelas yang berpengaruh nyata terhadap peubah respons, perlu diperiksa terlebih dahulu asumsi keproporsionalan masing-masing peubah penjelas karena mungkin akan menghasilkan keputusan yang berbeda.

DAFTAR PUSTAKA

Allison PD. 2010. Survival Analysis Using SAS: A Practical Guide. Ed ke-2. North Carolina (US): SAS Institute Inc.

Ata N, Sözer MT. 2007. Cox regression models with nonproportional hazards applied to lung cancer survival data. Hacettepe Journal of Mathematics and Statistics [Internet]. [diunduh 2013 Maret 13]; 36(2):157-167. Tersedia pada: http//www.mat.hacettepe.edu.tr/hjms/english/issues/vol36-2/full-text/ 157-167.pdf.

Collet D. 2003. Modelling Survival Data in Medical Research. Ed ke-2. [London] (GB): Chapman & Hall/ CRC.

Fathurahman M. 2009. Pemilihan model regresi terbaik menggunakan metode Akaike’s information criterion dan Schwarz information criterion. Jurnal Informatika Mulawarman [Internet]. [diunduh 2013 Juni 1]; 4:37-41. Tersedia pada: http//informatikamulawarman.files.wordpress.com/2010/02/ 09-jurnal-ilkom-unmul-v-4-3.pdf.

Kleinbaum DG, Klein M. 2012. Survival Analysis: A Self-Learning Text. Ed ke-3. Gail M, Krickeberg K, Samet JM, Tsiatis A, Wong W, editor. New York (US): Springer.doi: 10.1007/978-1-4419-6646-9.

Lee ET. 1992. Statistical Methods for Survival Data Analysis. Ed ke-2. New York (US): A Wiley Interscience Publication.

Sari U. 2010. Penggunaan metode hazard dalam menentukan loyalitas pengguna kartu seluler gsm prabayar [tesis]. Bogor (ID): Institut Pertanian Bogor. [UCLA IDRE] University of California, Institute for Digital Research and

Education. c2013. SAS textbook examples: applied survival analysis [Internet]. [diunduh 2013 Juli 22]. Tersedia pada: http//www.ats.ucla.edu/ stat/sas/examples/asa/uis. sas7bdat.

20

RIWAYAT HIDUP

Penulis dilahirkan di Kabupaten Garut pada tanggal 11 Juli 1991. Penulis adalah anak pertama dari pasangan Bapak Amas dan Ibu Adah Jubaedah. Pada tahun 2009, penulis menyelesaikan pendidikan di SMA Negeri 1 Leles dan pada tahun yang sama penulis lulus seleksi masuk Institut Pertanian Bogor (IPB) melalui jalur Seleksi Nasional Masuk Perguruan Tinggi Negeri (SNMPTN). Penulis diterima sebagai mahasiswa Departemen Matematika, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Institut Pertanian Bogor.

Pada masa perkuliahan periode tahun 2009-2010, penulis diamanahi sebagai anggota Program Pembinaan Akademik dan Multibudaya Tingkat Persiapan Bersama (PPAMB-TPB), dan pada tahun 2010-2011 penulis diamanahi sebagai staf divisi Forsmath himpunan profesi Gugus Matematika (GUMATIKA), serta pada tahun 2012 penulis diamanahi sebagai ketua Divisi Konsumsi pada IPB Mathematics Challenge (IMC). Selain itu penulis menjadi asisten dosen mata kuliah Persamaan Differensial Biasa, Program S1 pada semester genap 2011-2012 dan semester ganjil 2012-2013 serta asisten dosen mata kuliah Analisis Model Empirik, Program S1 pada semester ganjil 2013-2014. Penulis juga penerima beasiswa Karya Salemba Empat pada periode 2012-2013. Prestasi yang pernah diraih penulis diantaranya pada tahun 2012 penulis menjadi peserta perwakilan IPB dalam Olimpiade Nasional Perguruan Tinggi (ON-PT) bidang Matematika tingkat wilayah, dan pada tahun yang sama penulis memperoleh juara 1 Kompetisi Statistika Dasar pada The 8th Statistika Ria IPB.