Sintesis Prekursor 1,3-Diketon untuk 7-Hidroksiflavon dari Resorsinol

(1)

ABSTRAK

LILIK ARYANI. Sintesis Prekursor 1,3-Diketon untuk 7-Hidroksiflavon dari

Resorsinol. Dibimbing oleh PURWANTININGSIH SUGITA dan BUDI ARIFIN.

Flavonoid merupakan kelompok senyawa polifenolik terbesar yang ditemukan di

alam dengan kerangka karbon C6-C3-C6. Salah satu kelompok flavonoid yang telah

dilaporkan memiliki bioaktivitas yang luas ialah flavon, antara lain sebagai

antikanker. Salah satu rute sintesis flavon yang penting dan digunakan secara luas

ialah siklisasi oksidatif 1,3-diketon dengan katalis asam. Dalam penelitian ini, zat

antara 1,3-diketon untuk 7-hidroksiflavon telah berhasil disintesis dalam 3 tahap dari

bahan awal resorsinol. Pada tahap pertama, resorsinol diasetilasi dengan AcOH/ZnCl

2

menghasilkan

resasetofenon

dengan

rendemen

mencapai56.7%.Benzoilasi

resasetofenon dengan BzCl/K

2

CO

3

selanjutnya menghasilkan senyawa dibenzoil

resasetofenon

dengan rendemen

mencapai

64.2%. Penataan ulang

Baker-Venkataraman produk ester tersebut dengan KOH dalam piridina menghasilkan

1,3-diketon target dengan rendemen 11.8%. Semua produk sintesis dalam penelitian ini

telah dicirikan secara spektroskopi.

ABSTRACT

LILIK ARYANI. Synthesis of 1,3-Diketone Precursor for 7-Hydroxyflavone from

Resorcinol. Supervised by PURWANTININGSIH SUGITA and BUDI ARIFIN.

Flavonoid is the most abundant naturally-occurring polyphenolic compound with

C6-C3-C6 carbon skeleton. Flavones is a group of flavonoid having a broad

bioactivity spectrum, including anticancer. One of the important and widely

applicable flavones synthetic route is through 1,3-diketone acid-catalyzed oxidative

cyclization. In this research, 1,diketone had been successfully synthesized via

3-steps from resorcinol. In the first step, resorcinol was acetylated with AcOH/ZnCl

2

with up to 56.7% yield. Subsequently, resacetophenone was converted with

BzCl/K

2

CO

3

producingdibenzoyl resacetophenone with up to 64.2% yield.

(2)

PENDAHULUAN

Flavonoid merupakan kelompok senyawa polifenolik terbesar yang ditemukan di alam, dengan kerangka karbon berupa 2 cincin fenil dihubungkan oleh rantai alifatik 3 karbon. Beberapa bioaktivitas flavonoid antara lain sebagai pencitra β-amiloid, antitumor, antihepatitis, antioksidan, dan inhibitor aktivitas lipooksigenase. Aneka bioaktivitas flavonoid ini menarik minat para peneliti untuk dikaji lebih lanjut. Senyawa flavonoid lazim diisolasi dari tumbuhan, tetapi kandungannya yang terbatas di alam menjadi salah satu kendala utama. Oleh karena itu, upaya-upaya untuk menyintesis senyawa tersebut terus dilakukan.

Salah satu kelompok senyawa flavonoid yang telah dilaporkan memiliki bioaktivitas sebagai antikanker ialah flavon atau 2-fenilkromon (Drosset al. 2003, Liu 2004, Fang

et al.2005). Flavon tersebar luas pada tumbuhan berpembuluh. Bioaktivitas flavon lainnya yang telah dilaporkan ialah sebagai bahan pencegah aterosklerosis (Keevil et al. 2000), stimulan penambah densitas mineral pada tulang (Meiet al.2001), inhibitor akumulasi biofilm

Streptococcus mutans (Koo et al 2003), dan sebagai fitoestrogen (Kuiperet al.1998).

Beberapa pendekatan yang lazim digunakan dalam menyintesis flavon melibatkan senyawa antara 1,3-diketon, kalkon, atau alkuna ujung (Lee et al. 2004). Setiap metode memiliki kelebihan dan kelemahan. Metode Baker-Venkataraman (BV) pertama kali dikemukakan oleh Baker (1933) serta Mahal & Venkataraman (1934). Dalam pendekatan ini, flavon disintesis dengan penataan ulang 1,3-diketon melalui kondensasi Claisen intramolekul. Metode ini paling lazim digunakan dalam sintesis flavon hingga saat ini. Penggunaan metode BV dalam sintesis flavon antara lain dilaporkan oleh Cushman dan Nagarathnam (1990), Ares et al.

(1993), Dekermendjian et al. (1999), Fougerousse et al. (2000), Ono et al. (2005), Romanelli et al. (2010), dan Liu et al. (2010). Metode ini pula yang digunakan dalam penelitian ini untuk menyintesis prekursor β -diketon dari 7-hidroksiflavon.

Penataan-ulang BV merupakan modifikasi dari sintesis Allan-Robinson yang melibatkan kondensasi asetofenon dengan anhidrida asam benzoat (Allan & Robinson 1924). Metode ini memiliki kelebihan dibandingkan dengan reaksi

lainnya, antara lain metodenya relatif mudah serta pereaksi yang mudah didapat.Tahap pertama reaksi ini adalah pembentukan ester benzoil. Kondensasi Claisen intramolekul ester tersebut dengan katalis basa kuat selanjutnya menghasilkan 1,3-diketon. Berbagai macam basa dapat digunakan antara lain KOH (Marder

et al. 1997), K2CO3 (Bois et al. 1999), NaOH

(Hauteville et al. 1996), KOtBu, NaH (Kalinin

et al. 1998), LiN(i-Pr)2, LiH, dan LiHMDS

(Krohnet al.1996), LiN(i-Pr)2(Leeet al.2004).

Siklisasi senyawa 1,3-diketon dengan bantuan asam asetat dan katalis asam sulfat pekat akan menghasilkan 7-hidroksiflavon (Marder et al.

1998). Chenet al.(2004) juga telah melaporkan siklisasi 1,3-diketon dengan penambahan garam K2CO3dengan asam asetat dan pemanasan.

Gambar 1 menampilkan skema analisis retrosintesis 7-hidroksiflavon (1). Senyawa 1

dapat dihasilkan melalui siklisasi zat antara 1,3-diketon (2) dalam suasana asam. Senyawa 2

yang menjadi target penelitian ini diperoleh dari penataan-ulang BV dibenzoil resasetofenon (3) menggunakan KOH dalam pelarut piridina. Senyawa 3 dihasilkan dari benzoilasi resasetofenon (4) dengan benzoil klorida (5) komersial. Senyawa 4 diperoleh dari asetilasi resorsinol (6). Diagram alir penelitian ini dapat dilihat di Lampiran 1.

(3)

BAHAN DAN METODE

Bahan dan Alat

Digunakan pereaksi untuk analisis (p.a) sepertiresorsinol, ZnCl2 98%, natrium asetat,

metanol, asam asetat glasial, anhidrida asetat, benzoil klorida, aseton, piridina, dan KOH 85% (Merck®), dan BF3-eter (Sigma-Aldrich®).Selain

itu, digunakan juga K2CO3, NaHCO3,HCl, dan

Na2SO4teknis. Pelarut teknis didistilasi 2 kali

sebelum digunakan, meliputi metilena klorida,

n-heksana, etil asetat, aseton, dan metanol. Kromatografi lapis tipis (TLC) preparatif menggunakan pelat aluminium berlapis gel silika 60G untuk TLC preparatif. Kromatografi kolom tekan (VCC) menggunakan silika 60 G untuk kromatografi kolom.

Titik leleh ditetapkan dengan radas Mel-Temp Model 1202D Barnstead®(tanpa koreksi) Spektrum UV-Vis diukur dengan spektrometer Varian Cary 100 Con. Spektrum NMR diukur dengan spektrometer JEOL ECA 500 yang bekerja pada frekuensi 500 MHz (1H) dan 125 MHz (13C) di Pusat Penelitian Kimia LIPI, Puspiptek Serpong. Alat lain yang digunakan ialah radas refluks dan alat-alat kaca yang lazim di laboratorium.

Lingkup Penelitian

Penelitian ini diawali dengan sintesis resasetofenon dari resorsinol dan asam asetat atau anhidridaasetat. Resasetofenon lalu diesterifikasi menjadi dibenzoil resasetofenon, yang selanjutnya direaksikan dengan KOH dalam piridina sehingga terjadi migrasi asil (penataan-ulang BV) membentuk 1,3-diketon. Produk-produk yang diperoleh dicirikan melalui pengukuran spektroskopi dengan spektrometer UV-Vis serta1H dan13C-NMR.

Sintesis Resasetofenon

Sintesis resasetofenon dilakukan dengan 2 metode. Metode pertama merupakan modifikasi dari Cooper (1955). Sebanyak 12 mmol ZnCl298% dilarutkan dalam 27 mmol asam

asetat glasial dengan pemanasan hingga larut sempurna. Ke dalam larutan panas (120–140 °C) ditambahkan 10 mmol resorsinol sedikit demi sedikit. Larutan lalu dipanaskan hingga 140–150 °C. Pemanasan dihentikan, dan reaksi

dibiarkan berlangsung selama 1 jam. Larutan yang telah berubah warna menjadi merah kemudian dimasukkan ke dalam campuran 5 mL HCl dengan akuades (1:3) untuk mengendapkan resasetofenon kasar yang berwarna merah. Pemurnian endapan dilakukan dengan proses rekristalisasi menggunakan pelarut HCl-akuades (1:11) mengikuti metode Cooper (1955); VCC dengan eluen MTC dan etil asetat; dan TLC preparatif menggunakan eluen MTC. TLC preparatif memberikan hasil pemurnian terbaik..

Metode kedua yang digunakan untuk sintesis resasetofenon adalah modifikasi Peruchon (2004). Sejumlah 18.16 mmol resorsinol dilarutkan dengan 6 mL pereaksi asetilasi. Ada 3 pereaksi yang dicobakan, yakni asam asetat, anhidrida asam asetat, dan campuran keduanya Larutan dimasukkan ke dalam penangas es dengan suhu 0 °C kemudian ditambahkan 18.16 mmol kompleks BF3-eter. Larutan dikeluarkan

dari penangas es dan dipanaskan hingga mencapai suhu 70–90 °C selama 1 jam kemudian didinginkan. Endapan resasetofenon kasar yang terbentuk disaring dan selanjutnya dimurnikan dengan TLC preparatif dengan eluen MTC.

Sintesis Dibenzoil Resasetofenon

Sintesis dibenzoil resasetofenon dilakukan dengan 2 metode. Metode pertama adalah adaptasi dari Marderet al.(1998). Sebanyak 0.2 mmol resasetofenon ditambahkan ke dalam 2.4 mmol benzoil klorida dalam 4.5 mL piridina dengan pengadukan dalam penangas es selama 1 jam. Campuran diaduk selama semalampada suhu kamar lalu dimasukkan ke dalam larutan HCl 3% dalam air es. Endapan yang dihasilkan disaring dan dibilas dengan akuades, kemudian dimurnikan dengan TLC preparatif menggunakan eluen heksana-etil asetat (9:1).

Metode kedua mengadaptasi prosedur Tang

et al. (2005). Sebanyak 2.5 mmol resasetofenon dilarutkan dengan 30 mL aseton dan ditambahkan 2.5 g K2CO3. Larutan diaduk

selama 10 menit pada suhu kamar kemudian ditambahkan 1 mL benzoil klorida tetes demi tetes. Saat penambahan, warna larutan berubah menjadi putih. Larutan diaduk kembali selama 30 menit pada suhu kamar selanjutnya direfluks selama 24 jam dengan suhu 45–56 °C. Filtrat didekantasi untuk memisahkan produk dari basa K2CO3, lalu dimurnikan dengan TLC preparatif

(4)

3

Sintesis 1,3-Diketon

Kira-kira 1 mmol dibenzoil resasetofenon dilarutkan dengan 4 mL piridina lalu dipanaskan hingga mencapai suhu 50 °C. Sementara itu, sekitar 3 mmol KOH 85% digerus dalam mortar yang sebelumnya telah dipanaskan dalam oven 105 °C selama sedikitnya 1 jam. KOH segera ditambahkan panas-panas ke dalam larutan, lalu campuran diaduk selama 15 menit. Selama pengadukan, larutan menjadi berwarna jingga dan mengental hingga membentuk bubur. Setelah dibiarkan mendingin ke suhu kamar, larutan diasamkan dengan 20 mL asam asetat 10% tetes demi tetes. Produk 1,3-diketon kasar akan memisah sebagai endapan cokelat, yang kemudian disaring dengan kaca masir G3, dikering-udarakan, dan ditimbang.

HASIL

Resasetofenon

Resasetofenon diperoleh sebagai endapan merah-cokelat (Lampiran 2a) dengan Rf ~ 0.62

pada eluen MTC (Gambar 2). Metode Cooperet al.(1955) menghasilkan rendemen 44.0–56.7% (Tabel 1), lebih tinggi dibandingkan dengan metode Peruchon (2004) yang hanya memberikan rendemen paling tinggi 37.8% dengan asam asetat sebagai pereaksi asetilasi (Tabel 2). Pereaksi anhidrida asetat, yang diharapkan lebih reaktif daripada asam asetat, menghasilkan rendemen sebesar 20.1% saja, sedangkan campuran Ac2O/AcOH praktis tidak

menghasilkan resasetofenon (hanya 0.8%).

Gambar 2 Kromatogram filtrat resasetofenon (kiri), endapan resasetofenon (tengah), dan resorsinol (kanan) (eluen: MTC).

Tabel 1 Rendemen sintesis resasetofenon metode Cooper et al.(1955) Ulangan Resorsinol (mmol) Resasetofenon (mmol) Rendemen (%)

1 10.28 5.83 56.7

2 10.14 4.46 44.0

3 10.09 5.02 49.8

Tabel 2 Rendemen sintesis resasetofenon metode Peruchon (2004) dengan pereaksi asam asetat

Ulangan Resorsinol(mmol) Resasetofenon(mmol) Rendemen(%)

1 18.25 5.79 31.7

2 18.17 6.87 37.8

Produk resasetofenon dicirikan dengan spektroskopi UV-Vis dan NMR. Seperti ditunjukkan pada Lampiran 3a, spektrum UV-Vis resasetofenon menunjukkan puncak serapan pada 276 dan 311 nm dengan efek batokromik teramati pada penambahan NaOH dan AlCl3.

Spektrum 1H-NMR resasetofenon (Lampiran 3b) menunjukkan 1 sinyal singlet di daerah 2.56 ppm, 1 sinyal singlet di 12.69 ppm, serta 3 sinyal aromatik (6.37, 6.39, dan 7.63 ppm). Spektrum 13C-NMR (Lampiran 3c) menunjukkan 1 sinyal karbon-sp3(26.4 ppm), 6 sinyal karbon-sp2aromatik (103.6, 107.8, 114.5, 133.2, 162.7, dan 165.3 ppm), dan 1 sinyal karbon-sp2keton (202.8 ppm).

Dibenzoil Resasetofenon

Hasil sintesis dengan metode Marder et al.

(1998) berupa endapan kuning (Lampiran 2b). Pencirian dengan spektroskopi UV-Vis (Lampiran 4a) tidak menunjukkan pergeseran puncak serapan dengan penambahan NaOH. Namun, spektrum NMR (Lampiran 4b dan 4c) tidak menunjukkan sinyal metil singlet dari gugus asetil. Senyawa yang didapat bukan dibenzoil resasetofenon, melainkan resorsinil dibenzoat.

Dibenzoil resasetofenon diperoleh dengan menggunakan modifikasi prosedur Tang et al. (2005). Rendemen yang didapatkan adalah 46.1 dan 64.2% untuk 2 ulangan (Tabel 3). Nilai Rf

(5)

3

Sintesis 1,3-Diketon

HASIL

Resasetofenon

1 10.28 5.83 56.7

2 10.14 4.46 44.0

3 10.09 5.02 49.8

Ulangan Resorsinol(mmol) Resasetofenon(mmol) Rendemen(%)

1 18.25 5.79 31.7

2 18.17 6.87 37.8

Dibenzoil Resasetofenon

(6)

4

memunculkan puncak serapan baru pada272 nm.Spektrum 1H-NMR dibenzoil resasetofenon (Lampiran 5b) menunjukkan 1 sinyal singlet di daerah 2.56 ppm, dan8 sinyal aromatik (7.23, 7.29, 7.51, 7.52, 7.65, 7.97, 8.18, dan 8.21 ppm). Spektrum 13C-NMR (Lampiran 5c) menunjukkan 1 sinyal karbon-sp3(29.9 ppm), 9 sinyal karbon-sp2aromatik (117.8, 119.6, 128.8, 129.0, 130.4, 131.6, 134.1, 150.5, dan 154.4 ppm), 2 sinyal karbon-sp2 oksiaril (164.3 dan 164.9 ppm), dan 1 sinyal karbon-sp2 keton (196.4 ppm).

Tabel 3 Rendemen sintesis dibenzoil resaseto-fenon metode Tanget al. (2005)

Ulangan Resasetofenon (mmol) Dibenzoil Resasetofenon (mmol) Rendemen (%)

1 2.56 1.18 46.1

2 2.52 1.61 64.2

Gambar 3 Kromatogram dibenzoil resaseto-fenon (eluen: MTC).

1,3-Diketon

Senyawa 1,3-diketon diperoleh dengan menggunakan metode Wheeler (1963). Rendemen yang didapatkan adalah 11.8% (Tabel 4). Nilai Rf-nya 0.3 dengan eluen MTC

(Gambar 4). Pada suhu kamar, 1,3-diketon berupa padatan berwarna kuning jingga (Lampiran 2d). Spektrum UV-Vis produk ini (Lampiran 6a) menunjukkan puncak serapan pada daerah tampak (366 nm) dan mengalami pergesaran batokromik pada penambahan NaOH dan AlCl3.Spektrum 1H-NMR 1,3-diketon

(Lampiran 6b) menunjukkan 2 sinyal singlet di daerah 12.58 dan 15.34 ppm,8 sinyal aromatik (6.70, 7.48, 7.53, 7.62, 7.68, dan 7.91 ppm), dan 1 sinyal singlet hidrogen vinilik (6.41 ppm). Spektrum 13C-NMR (Lampiran 6c) menunjukkan 1 sinyal karbon-sp2vinilik (92.1 ppm), 8 sinyal karbon-sp2 aromatik (104.2,

108.3, 113.1, 126.8, 128.9, 129.0, 131.0, dan 132.3 ppm),2 sinyal karbon-sp2oksiaril (162.7 dan 165.2 ppm), 1 sinyal karbon-sp2 oksivinil (176.3 ppm), dan 1 sinyal karbon-sp2 keton terkonjugasi (194.7 ppm).

Tabel 4 Rendemen sintesis 1,3-diketon metode Wheeler (1963) Ulangan Dibenzoil Resasetofenon (mmol) 1,3-Diketon (mmol) Rendemen (%)

1* 0.96 -

-2 1.61 0.19 11.8

* Tidak terbentuk 1,3-diketon berdasarkan analisis spektroskopi UV-Vis (Lampiran 6b).

Gambar 4 Kromatogram dibenzoil resaseto-fenon (kiri), filtrat (tengah) dan endapan (kanan) hasil sintesis diketon. Noda produk 1,3-diketon (Rf~ 0.3) ditandai (eluen:

MTC).

PEMBAHASAN

Resasetofenon

Resasetofenon disintesis melalui asetilasi resorsinol pada atom karbon yang berada di posisi orto terhadap salah satu gugus hidroksil fenolik. Asetilasi terjadi di posisi tersebut karena gugus hidroksil merupakan pengarah

orto-para. Substitusi tidak terjadi di posisi orto

(7)

5

akan memiliki geseran kimia jauh di medan-bawah (downfield).

Asetilasi resorsinol lazim dilakukan dengan pereaksi asam asetat menggunakan katalis asam seperti ZnCl2 (Cooper 1955),zirkonium

tersulfasi (Yadav dan Joshi 2002), BF3(Peruchon 2004), dan FeCl3 (Naeimi dan

Meradi 2007). Cooper (1955) telah melaporkan penggunaan ZnCl2 sebagai katalis dalam

asetilasi resorsinol pada suhu tinggi, dengan rendemen 61–65%. Sementara Peruchon (2004) melaporkan sintesis resasetofenon dengan rendemen mencapai 92% dengan katalis BF3

-eter. Kedua katalis ini digunakan pada penelitian. Reaksi yang terjadi ditunjukkan pada Gambar 5.Dugaan mekanisme asilasi resorsiol ditunjukkan pada Lampiran 7.

Gambar 5 Skema sintesis resasetofenon.

Rendemen tertinggi sintesis dengan metode Cooper (1955) dalam penelitian ini adalah 56.7%. Pada prosedur asli, Cooper (1955) menyintesis resasetofenon dalam skala besar (dari 1 mol resorsinol) dan dimurnikan dengan cara direkristalisasi menggunakan HCl-akuades (1:11). Dalam penelitian ini, reaksi dilakukan dalam skala kecil (10 mmol resorsinol) dan proses rekristalisasi didapati sangat menurunkan rendemen. Produk resasetofenon kasar diperoleh sebesar 63%. Namun, setelah direkristalisasi, rendemen resasetofenon yang diperoleh hanya 20.1%.

Pemurnian dengan metode VCC kemudian dicobakan dengan eluen MTC dan etil asetat, namun belum dapat memisahkan resasetofenon dari pengotor. Pemurnian dengan TLC preparatif menggunakan eluen MTC didapati sebagai yang menghasilkan rendemen paling tinggi dengan keterulangan yang cukup baik (Tabel 1). Rendemen yang diperoleh ini jauh lebih tinggi dibandingkan dengan yang dilaporkan oleh Daniel (2008) dan Firmansyah (2009). Keduanya melakukan sintesis dengan metode Cooper (1955) dengan rendemen berturut-turut hanya 38.3 dan 17.6%.

Kromatogram lapis tipis resasetofenon kasar sebelum di-TLC preparatif menunjukkan 2 noda selain noda resasetofenon (Rf ~ 0.625). Noda

pertama diidentifikasi sebagai sisa resorsinol denganRfsebesar 0.375. Noda kedua denganRf

~ 0.825 tidak dianalisis lebih lanjut. Produk samping ini lebih nonpolar daripada resasetofenon, maka diduga merupakan produk asetilasi pada atom oksigen resorsinol (esterifikasi).

Pencirian noda dengan Rf ~ 0.625 sebagai

resasetofenon dilakukan dengan analisis spektroskopi UV-Vis serta 1H- dan 13C-NMR. Spektrum UV-Vis (Lampiran 3a) menunjukkan 2 puncak serapan pada panjang gelombang 276 dan 311 nm. Penambahan 3 tetes NaOH menggeser puncak di 276 ke 330 nm. Pergeseran ini menunjukkan keberadaan gugus hidroksil fenolik. Basa kuat mendeprotonasi gugus tersebut sehingga delokalisasi elektron ke dalam cincin aromatik lebih lancar, dan terjadi efek batokromik. Penambahan AlCl3 juga

menggeser puncak serapan di 276 ke 358 nm, dan tidak dapat dikembalikan ke panjang gelombang semula dengan penambahan HCl. Hasil ini mengindikasikan bahwa gugus hidroksil fenolik tadi berposisi orto terhadap gugus asil dan membentuk ikatan hidrogen intramolekul (Markham 1988).

Keberadaan gugus hidroksil fenolik dan gugus asil yang salingortojuga dibuktikan oleh kemunculan sinyal 1H-NMR singlet yang posisinya sangat khas di 12.69 ppm (Lampiran 3b). Spektrum tersebut lebih lanjut juga menunjukkan sinyal proton asetil di 2.56 ppm serta 3 sinyal proton aromatik di daerah 6.3–7.7 ppm. Sinyal doblet di 6.37 ppm memiliki nilai tetapan kopling (J) 2.1 Hz yang khas untuk kopling proton-proton meta. Sinyal tersebut berasal dari proton yang berposisiortoterhadap kedua hidroksil. Efek resonans dorongan-elektron dari 2 gugus hidroksil sangat memerisai proton ini sehingga posisi sinyalnya bergeser jauh ke medan bawah dari nilai khas geseran kimia proton aromatik di 7.2–7.4 ppm. Pergeseran serupa terjadi pada sinyal proton di 6.39 ppm. Pola pembelahannya doblet dari doblet, cocok dengan proton yang berposisiorto

terhadap salah satu hidroksil, dengan Jorto= 9.1

Hz dan Jmeta = 2.6 Hz. Sinyal proton aromatik

ketiga berada di 7.63 ppm. Pergeseran jauh ke medan atas (upfield) terjadi karena efek resonans tarikan elektron dari gugus asetil. Nilai tetapan koplingnya 8.4 Hz, khas untuk kopling proton-proton orto. Proton hidroksil di posisi

(8)

6

Spektrum 13C-NMR (Lampiran 3c) menunjukkan 8 sinyal karbon yang mendukung analisis spektrum 1H-NMR. Satu sinyal di 26.4 ppm berasal dari karbon-sp3metil dan 1 sinyal di 202.8 ppm dihasilkan oleh karbon karbonil keton terkonjugasi. Seperti halnya sinyal proton aromatik, sinyal karbon aromatikortodanpara

terhadap OH bergeser ke medan atas karena efek resonans pendorong-elektron, berturut-turut ke 103.6 dan 107.8 ppm. Sementara karbon aromatik meta terhadap OH tidak mengalami pergeseran tersebut (114.5 ppm). Sinyal 162.7 dan 165.3 ppm yang sangat ke medan bawah berasal dari karbon-karbon yang mengikat OH dan karena itu, mengalami tarikan-elektron secara langsung dan kuat. Namun, untuk memastikan posisi masing-masing sinyal karbon oksiaril ini, diperlukan analisis spektrum 2-dimensi yang tidak dilakukan dalam penelitian. Tarikan-elektron gugus asil tidak sekuat gugus hidroksil, maka karbon yang mengikat gugus asil memunculkan sinyal di 132 ppm, lebih ke medan atas daripada sinyal karbon oksiaril.

Spektrum NMR telah membuktikan terbentuknya produk resasetofenon. Tabel 5 meringkaskan analisis spektrum yang dilakukan. Namun, masih terdapat beberapa puncak pengotor pada spektrum 1H-NMR (Lampiran 3b) yang menunjukkan bahwa produk tersebut belum betul-betul murni. Pemurnian lebih lanjut tidak dilakukan dalam penelitian ini.

Tabel 5 Posisi sinyal-sinyalNMR resaseto-fenon dalam pelarut CDCl3

δH500 MHz (ppm) (multiplisitas,Jdalam Hz,

jumlah H)

δ_C_{125 MHz} (ppm)

1 – 202.8

2 2.56 (s,3H) 26.4

1’ – 133.2

2’/4’ – 165.3

3’ 6.37 (d, 2.1, 1H) 103.6

2’/4’ – 162.7

5’ 6.39 (dd, 9.1, 2.6, 1H) 107.8

6’ 7.63 (d,8.4, 1H) 114.5

OH 12.69 (s,1H)

-Untuk menaikkan rendemen resasetofenon, diujikan penggunaan katalis BF3 dan anhidrida

asetat sebagai pereaksi asetilasi, mengikuti prosedur Peruchon (2004). Menurut Peruchon (2004), BF3sebagai kompleks dalam dietil eter

merupakan katalis terbaik untuk reaksi Friedel-Crafts senyawaan fenolik. Sistem anhidrida karboksilat dan/atau asam asetat glasial dipilih karena membentuk sistem asilasi Friedel-Crafts yang lembut dengan BF3. Anhidrida asetat lebih

reaktif daripada asam asetat, maka diharapkan akan lebih aktif mengasetilasi resorsinol. Daya polarisasi BF3 juga lebih kuat dibandingkan

dengan ZnCl2 (Sykes 1986) sehingga lebih

memudahkan pembentukan kation asilium. Baik ZnCl2maupun BF3merupakan asam Lewis yang

dapat membentuk kompleks dengan atom oksigen karbonil dari asam asetat atau turunannya. Tarikan-elektron yang ditimbulkan akan meningkatkan polarisasi muatan positif parsial pada atom karbon karbonil sehingga lebih mudah diserang oleh tapak nukleofilik dari resorsinol. Bekassy (2000) melaporkan mekanisme asilasi yang dapat dilalui oleh suatu difenol. Ada 2 mekanisme yang dapat dijalani, yakni mekanisme langsung (asilasi Friedel-Crafts) atau melalui penataan ulang Fries (Gambar 6). Mekanisme asilasi Friedel-Crafts diduga terjadi pada metode Cooperet al.(1955) (Lampiran 7).

Gambar 6 Skema mekanisme reaksi asetilasi resorsinol.

Peruchon (2004) melaporkan bahwa reaksi fenol, resorsinol, hidrokuinon, pirogalol, floroglusinol, dan sesamol dalam asam asetat dan/atau anhidrida asetat, yang dijenuhkan dengan BF3, memberikan produk asetofenon

(9)

7

mengendap dalam campuran reaksi. Rekristalisasi dalam metanol terhadap kompleks tersebut akan memutus ikatan antara oksigen dan boron sehingga meregenerasi senyawa fenolik yang terkait.

Dalam penelitian ini, keberhasilan sintesis dengan metode Peruchon (2004) tersebut tidak terulang. Rendemen tertinggi yang diperoleh hanya 37.8% dengan pereaksi asam asetat (Tabel 2). Pereaksi anhidrida asetat justru menghasilkan rendemen yang lebih rendah, yaitu 20.1%. Sistem anhidrida asetat/asam asetat bahkan hampir tidak menghasilkan produk resasetofenon (rendemen hanya sekitar 0.8%). Karena itu, penelitian ini menunjukkan bahwa metode Cooper (1955) lebih efektif untuk digunakan dalam sintesis resasetofenon daripada metode Peruchon (2004).

Dibenzoil Resasetofenon

Prosedur sintesis dibenzoil resasetofenon diadaptasi dari Marderet al.(1998) dan Tanget al. (2005). Metode Marder et al. (1998) menghasilkan endapan kuning muda dengan titik leleh 85–89 °C. Spektrum UV-Vis senyawa ini (Lampiran 4a) menunjukkan puncak serapan di 233 nm. Tidak terjadi pergeseran pada penambahan basa maupun asam. Hasil ini menunjukkan bahwa senyawa yang dihasilkan tidak mengandung atom hidroksil fenolik, maka diduga merupakan dibenzoil resasetofenon. Namun, spektrum NMR (Lampiran 4b) tidak memperlihatkan keberadaan sinyal CH3 dari

gugus asetil. Analisis menunjukkan bahwa endapan kuning tersebut merupakan resorsinil dibenzoat. Hilangnya gugus asil ini belum dapat dipahami dengan baik.

Metode kedua yang diujikan adalah adaptasi dari Tang et al. (2005), yang melaporkan sintesis satu-wadah 3-aroil-7-hidroksi-6-nitro-flavon dari 2’,4’-dihidroksi-5’-nitroasetofenon dan benzoil klorida, dengan katalis K2CO3

dalam aseton. Daniel (2008) pernah melaporkan penggunaan metode ini pada resasetofenon dan menghasilkan produk 1,3-diketon terbenzoilasi dari 7-hidroksiflavon.Lampiran 8 menggambarkan dugaan mekanisme reaksi benzoilasi resasetofenon yang terjadi. Pada penelitian ini, produk yang diperoleh dengan metode tersebut adalah dibenzoil resasetofenon (Rf~ 0.75; eluen: MTC), sebagaimana

dibuktikan oleh spektrum UV-Vis dan NMR pada Lampiran 4. Noda lemah di bawahnya (Rf~

0.08) kemungkinan berasal dari monobenzoil resasetofenon, yang lebih polar. Spektrum UV-Vis dibenzoil resasetofenon (Lampiran 5a) menunjukkan puncak serapan pada 238 nm. Penambahan NaOH tidak menyebabkan pergeseran batokromik yang signifikan, tetapi memunculkan puncak serapan baru pada panjang gelombang 322 nm. Hal tersebut membuktikan tidak adanya gugus hidroksil pada senyawa ini. Pemunculan puncak baru dapat terjadi karena adanya penambahan sistem konjugasi dari 2 cincin aromatik gugus benzoil. Hasil ini memunculkan dugaan bahwa senyawa yang didapat merupakan dibenzoil resasetofenon.Karena itu, selanjutnya dilakukan analisis spektrum NMR.

Spektrum 1H-NMR dibenzoil resasetofenon (Lampiran 5b) menghasilkan 9 sinyal yang terbedakan, sementara spektrum 13C-NMR (Lampiran 5c) menghasilkan 13 sinyal. Analisis sinyal-sinyal tersebut dapat dilihat pada Tabel 6. Keberadaan gugus asetil ditunjukkan olehsinyal proton singlet di 2.56 ppm dari proton metil, dan sinyal karbon di 196.4 ppm dari gugus keton terkonjugasi. Dua sinyal karbon di 164.3 dan 164.9 ppm berasal dari gugus ester. Untuk memastikan kedua sinyal ini, diperlukan analisis spektrum 2-dimensi yang tidak dilakukan dalam penelitian ini.

Tabel 6 Posisi sinyal-sinyal NMR dibenzoil resasetofenon dalam pelarut CDCl3

δH500 MHz (ppm) (multiplisitas,Jdalam Hz,

jumlah H)

δ_C_{125 MHz} (ppm)

1 – 196.4

2 2.56 (s, 1H) 29.9

3 – 164.3/164.9

1’ – 129.0

2’ – 154.4

3’ 7.23 (d, J= 1.9, 1H) 117.8

4’ – 150.5

5’ 7.29 (dd, J =8.8, 2.6, 1H) 119.6

6’ 7.97 (d, J = 8.4, 1H) 131.6

1” – 129.0

2” 8.21 (d, J =7.1, 2H ); 8.18 (d, J= 8.4, 2H)

130.4

3” 7.51 (t, J =7.8,2H); 7.52 (t, J= 7.7, 2H)

128.8

(10)

8

Posisi sinyal-sinyal proton dan karbon aromatik pada kerangka resasetofenon (1’–6’) dapat dijelaskan seperti pada senyawa asalnya (Tabel 5). Namun, efek resonans pendorong-elektron dari pasangan pendorong-elektron bebas atom oksigen menurun, karena benzoilasi menyebab-kan kompetisi resonans dengan atom karbon karbonil ester. Akibatnya, efek geseran ke medan atas yang ditimbulkan lebih kecil. Gugus asetil menyebabkan lingkungan kimia dari kedua gugus benzoil tidak betul-betul ekuivalen. Proton 2” dan 3” di masing-masing cincin memunculkan 2 buah sinyal proton yang hampir berimpit walaupun sinyal karbonnya tunggal. Sementara proton 4” menghasilkan 1 sinyal proton maupun karbon. Tarikan-elektron dari gugus karbonil ester membuat geseran kimia proton 2” dan 4” (terutama 2”) berada lebih ke medan bawah daripada proton 3”. Tinggi integrasi dan tetapan kopling yang didapat sesuai dengan posisi proton orto, meta, dan

para.

1,3-diketon

Dibenzoil resasetofenon selanjutnya diubah menjadi prekursor 1,3-diketon dari 7-hidroksiflavon melalui penataan-ulang BV dengan KOH dalam piridina. Reaksi diduga berlangsung melalui mekanisme reaksi seperti ditunjukkan pada Lampiran 9. Produk sintesis memperlihatkan 2 noda dengan Rf ~ 0.15 dan

0.3 dengan eluen MTC seperti ditunjukkan pada Gambar 4. Spektrum UV-Vis dari noda utama (Rf~ 0.3) (Lampiran 6a) menunjukkan puncak

pada 366 nm yang mengalami pergeseran batokromik sebanyak 24 nm dengan penambahan NaOH. Selanjutnya penambahan AlCl3menggeser puncak tersebut sejauh 19 nm

dan pergeseran ini tidak dapat dikembalikan dengan penambahan HCl. Dengan demikian dapat disimpulkan bahwa senyawa ini memiliki hidroksil dengan posisi orto terhadap asil sehingga dapat mengalami ikatan hidrogen kuat secara intramolekul.

Spektrum 1H-NMR 1,3-diketon (Lampiran 6b) menunjukkan 2 sinyal proton yang sangat ke medan bawah, yakni di 12.58 dan 15.34 ppm. Sinyal di 12.58 ppm berasal dari proton fenolik yang berikatan hidrogen dengan atom oksigen karbonil di posisiorto.Sinyal kedua khas untuk proton enolik dalam bentuk enol dari 1,3-diketon. Ikatan hidrogen intramolekul dalam

bentuk enol ini sangat kuat sehingga proton enolik lebih terawaperisai daripada proton pertama. Tidak tampak sinyal CH2 keto dalam

spektrum tersebut, yang apabila ada letaknya di 3.0–4.0 ppm. Hal ini menunjukkan bahwa kesetimbangan 1,3-diketon sangat mengarah ke bentuk enol. Dua cincin fenil pada struktur 1,3-diketon membuat bentuk enol ini sangat terkonjugasi dan terstabilkan. Posisi sinyal-sinyal NMR selengkapnya ditunjukkan pada Tabel 7.

Tabel 7 Posisi sinyal-sinyal NMR tautomer enol dari senyawa 1,3-diketon dalam pelarut CDCl3

Sinyal di 6.41 ppm merupakan sinyal proton vinilik dari 1,3-diketon yang lebih ke medan bawah dibandingkan dengan kelaziman sinyal proton ini di 5.0–6.0 ppm. Hal ini diakibatkan tarikanelektron yang sangat kuat dari gugus-gugus di sekitarnya. Sinyal dengan tinggi integrasi 3.12 di 7.46–7.54 ppm diidentifikasi sebagai tumpang tindih 2 sinyal proton aromatik dari 2 cincin fenil yang berbeda. Begitu juga sinyal di 7.62–7.69 ppm dengan tinggi integrasi 2.1. Sinyal di 7.68 ppm dihasilkan oleh 1 proton

Posisi δH 500MHz (ppm)

(multiplisitas, J dalam Hz, Jumlah H)

δC 125 MHz (ppm)

1 - 194.7

2 6.41 (s,1H) 92.1

3 - 176.3

1’ - 113.1

2’ - 165.2

3’ 6.70 (s, 1H) 104.2

4’ - 162.7

5’ 7.53 (d, J =7.1, 1H) 108.3

6’ 7.62 (d, J =7.8, 1H) 129.0

1” - 132.3

2” 7.91 (d, J =7.8, 2H) 128.9

3” 7.48 (t, J =7.5, 2H) 126.8

4” 7.68 (t, J =7.8, 1H) 131.0

Fenolik 12.58 (s,1H)

(11)

-9

yang berposisi para terhadap substituen enol. Proton tersebut mengalami tarikan dari substituen enol sehingga cenderung ke medan bawah. Sinyal di 7.48 ppm dengan multiplisitas triplet berasal dari 2H ekuivalen yang berposisi

meta terhadap substituen enol. Sinyal 2H ekuivalen lainnya dengan posisi orto terhadap substituen enol, bergeser ke medan bawah (7.91 ppm) akibat adanya tarikan elektron dari substituen tersebut. Cincin yang tertrisubstitusi oleh 2 gugus hidroksil dan karbonil menghasilkan 3 sinyal proton yang berbeda. Proton dengan posisiortoterhadap kedua gugus hidroksil terstabilkan efek resonans dari substituen tersebut sehingga bergeser ke medan atas di 6.70 ppm. Begitu juga sinyal di 7.53 ppm yang mengalami efek resonans karena adanya substituen hidroksil pada posisi orto dan para. Sementara gugus karbonil menyumbang tarikan elektron pada proton dengan posisi orto

sehingga proton tersebut bergeser ke medan bawah (7.62 ppm).

Spektrum 13C-NMR 1,3-diketon (Lampiran 6c) juga memperlihatkan ciri-ciri tautomer enol. Puncak di 194.7 ppm berasal dari karbon keton terkonjugasi (180–200 ppm). Karbon enol menghasilkan sinyal yang lebih ke medan bawah (176.3 ppm) dibandingkan dengan karbon oksiaril akibat tarikan elektron yang lebih kuat dari ikatan hidrogen intramolekul. Dua karbon oksiaril pada diketon diperlihatkan oleh sinyal di 162.7 dan 165.2 ppm. Muatan negatif akibat resonans pada karbon-α dari sistem keton takjenuh-α,β menggeser sinyal karbon tersebut jauh ke medan atas (92.1 ppm). Atom-atom karbon-sp2 cincin benzena ditunjukkan oleh 8 sinyal lainnya.

Dua karbon kuaterner diperlihatkan oleh sinyal berintensitas rendah di 113.1 dan 132.3 ppm. Sinyal di 113.1 ppm berasal dari C-kuaterner yang berposisi orto terhadap substituen hidroksil, karena letaknya lebih ke medan atas. Dengan demikian, sinyal di 132.3 ppm berasal dari C-kuaterner cincin benzena monosubstitusi. Sinyal di 126.8 dan 128.9 ppm memiliki intensitas 2 kali lebih tinggi karena masing-masing berasal dari 2 C metina yang ekuivalen. Pemerisaian elektron valensi akan semakin besar seiring dengan semakin jauhnya posisi suatu atom dari gugus penarik elektron. Berdasarkan fakta tersebut, sinyal di 128.9 ppm berasal dari karbonortodan sinyal di 126.8 ppm dari karbonmeta.

Kedua substituen hidroksil menyumbang efek resonans pada karbon dengan posisi orto

danpara.Oleh karena itu, sinyal karbon-karbon tersebut bergeser ke medan atas. Sinyal di 104.2 ppm merupakan sinyal karbon berposisi orto

terhadap kedua hidroksil, sedangkan sinyal di 108.3 ppm merupakan sinyal karbon dengan posisi orto dan para terhadap kedua substiuen hidroksil. Sebaliknya, gugus asil menyumbang tarikan elektron terhadap karbon dengan posisi

orto dan para. Oleh sebab itu, karbon-karbon tersebut bergeser ke medan bawah. Sinyal di 129.0 ppm diduga merupakan sinyal karbon dengan posisiortoterhadap gugus asil danmeta

terhadap hidroksil. Sementara sinyal di 131.0 ppm diduga adalah sinyal dengan posisi para

terhadap substituen enol. Untuk memastikan posisi kedua sinyal terakhir ini, diperlukan analisis spektrum 2-dimensi.

SIMPULAN DAN SARAN

Simpulan

Senyawa 1,3-diketon telah dapat disintesis sebagai zat antara untuk menyintesis flavon. Reaksi dilakukan dalam 3-tahap dari bahan awal resorsinol dengan rendemen asetilasi resorsinol 56.7%, benzoilasi resasetofenon 64.2%, dan penataan ulang Baker-Venkataraman 11.8%. Secara keseluruhan, rendemen 3-tahap reaksi ini ialah 4.3%.

Saran

(12)

9