PERBANDINGAN CYSTATIN C SERUM DAN
KREATININ SERUM UNTUK DETEKSI CEDERA
GINJAL AKUT PADA PASIEN SEPSIS DI RUANG
RAWAT INTENSIF RUMAH SAKIT HAJI ADAM MALIK
MEDAN
TESIS
HERU KURNIAWAN
097114011
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK - SPESIALIS
ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIF
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
PERBANDINGAN CYSTATIN C SERUM DAN
KREATININ SERUM UNTUK DETEKSI CEDERA
GINJAL AKUT PADA PASIEN SEPSIS DI RUANG
RAWAT INTENSIF RUMAH SAKIT HAJI ADAM
MALIK MEDAN
TESIS
Untuk memperoleh gelar Magister Kedokteran Klinik di bidang
Anestesiologi dan Terapi Intensif / M.Ked(An) pada Fakultas
Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Heru Kurniawan
097114011
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK / SPESIALIS
ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIF
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
Judul Tesis : PERBANDINGAN CYSTATIN C SERUM DAN
KREATININ SERUM UNTUK DETEKSI CEDERA
GINJAL AKUT PADA PASIEN SEPSIS DI RUANG
RAWAT INTENSIF RUMAH SAKIT HAJI ADAM MALIK
MEDAN
Nama
:
Heru Kurniawan
NIM
:
097114011
Program Magister
:
Magister Kedokteran Klinik
Konsentrasi
:
Anestesiologi dan Terapi Intensif
Menyetujui
Komisi Pembimbing
Dekan Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
Prof.dr.Gontar A.Siregar,SpPD-KGEH Ketua Program Studi
Magister Kedokteran Klinik
Prof.dr.Chairuddin P. Lubis,DTM&H,SpA(K) Pembimbing I
Prof. dr. Achsanuddin Hanafie, SpAn, KIC ,KAO NIP : 195208261981021001
Pembimbing II
Telah diuji pada tanggal : 12 April 2014
PANITIA PENGUJI TESIS
1.
dr. Asmin Lubis, DAF, SpAn, KAP, KMN
...
2.
dr. Hasanul Arifin, SpAn, KIC, KAP
...
KATA PENGANTAR
Assalamua’laikum Wr. Wb.
Segala puji dan syukur kita ucapkan kepada Allah SWT karena rahmat dan karunia-Nya saya dapat mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dan menyusun serta menjalankan penelitian ini sebagai salah satu syarat dalam menyelesaikan pendidikan keahlian di bidang Anestesiologi dan Terapi Intensif.
Pada kesempatan ini saya ingin menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang sebesar-besarnya kepada:
Bapak Rektor Universitas Sumatera Utara, Bapak Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan kesempatan untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I Anestesiologi dan Terapi Intensif di universitas ini. Bapak Direktur RSUP H Adam Malik Medan, Direktur RS Pirngadi Medan, Direktur RS Haji Medan, Direktur Rumkit Kesdam Tingkat II Bukit Barisan dan Direktur RSUD Blangkejeren yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas untuk belajar dan bekerja di lingkungan rumah sakit.
Dengan penuh rasa hormat dan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Prof.dr. Achsanuddin Hanafie, SpAn, KIC, KAO sebagai Kepala Departemen / SMF Anestesiologi dan Terapi Intensif FK USU / RSUP H Adam Malik Medan. Terima kasih sebesar-besarnya juga saya sampaikan kepada dr.Hasanul Arifin, SpAn, KAP, KIC sebagai Ketua Program Studi Anestesiologi dan Terapi Intensif, Dr.dr.Nazaruddin Umar, SpAn, KNA sebagai Sekretaris Departemen, dr.Akhyar H. Nasution, SpAn, KAKV sebagai Sekretaris Program Studi.
membantu dalam penelitian ini khususnya dalam hal metodologi penelitian dan analisa statistik.
Rasa hormat dan terima kasih kepada semua guru-guru kami, dr.A. Sani Parlaungan Nasution, SpAn KIC, dr.Chairul M. Mursin, SpAn, dr. Hasanul Arifin, SpAn, KAP,KIC, dr.Asmin Lubis, DAF, SpAn, KAP, KMN, dr.Akhyar H.Nasution, SpAn KAKV, dr.Yutu Solihat, SpAn, KAKV, dr.Ade Veronika , SpAn KIC, Alm. dr.Nadi Zaini , SpAn, dr.Soejat Harto, SpAn, KAP Alm .dr.Muhammad AR, SpAn, dr.Syamsul Bahri, SpAn, dr.Walman Sitohang, SpAn, dr.Tumbur, SpAn, dr.Ester Manurung SpAn, dr.Susi Sembiring, SpAn, dr.Nugroho K.S, SpAn, dr.Dadik Wahyu Wijaya, SpAn, dr.M.Ihsan, SpAn,KMN, dr.Guido M.Solihin, SpAn, dr Qadri F. Tanjung, SpAn, KAKV, dr.Rommy F.Nadeak, SpAn yang telah banyak memberikan bimbingan baik secara teori dan ketrampilan yang sangat bermanfaat bagi saya dikemudian hari.
Sembah sujud, rasa syukur dan terima kasih yang tidak terhingga kepada kedua orang tua saya tercinta, Ayahanda Drs. Darwinsyah dan Ibunda tercinta Dra. Ernawaty yang dengan segala upaya telah mengasuh, membesarkan dan membimbing dengan penuh kasih sayang semenjak saya kecil hingga saya dewasa. Terima kasih juga kepada adik saya Andina Fitriani yang telah memberikan bantuan moril dan dorongan semangat selama saya menjalani pendidikan ini.
Yang terhormat kedua mertua saya, Alm. dr. Arizal, SpA dan Niza Amita serta adik ipar yang telah memberikan dorongan semangat kepada saya sehingga tesis ini dapat selesai.
Terima kasih kepada istriku tercinta, dr.Nova Yulia Rita dan anakku tersayang Sophia Nadhira Heva atas dukungan, pengorbanan, kesabaran dan kesetiaannya mendampingiku selama pendidikan spesialis dan dalam menyelesaikan tesis ini.
namanya sehingga terjalin persaudaraan yang erat diantara kita. Terima kasih kepada teman-teman residen ilmu bedah, ilmu kebidanan dan kandungan, THT, penyakit mata dan bidang ilmu kedokteran lainnya yang banyak berhubungan dengan bidang Anestesiologi dan Terapi Intensif. Terima kasih kepada rekan-rekan kerja perawat dan peñata Anestesiologi, perawat ICU dan perawat lainnya yang banyak berhubungan dengan kami. Terima kasih juga kepada seluruh pasien dan keluarganya sebagai “guru” kedua kami dalam menempuh pendidikan spesialis ini.
Akhirnya hanya kepada Tuhan Yang Maha Esa, kita berserah diri dan memohon rahmat dan pengampunan. Mudah-mudahan ilmu yang didapat, bermanfaat sebanyak-banyaknya untuk masyarakat, agama, bangsa, dan negara.
Medan, April 2014
DAFTAR ISI
LEMBAR PERSETUJUAN PEMBIMBING ... i
KATA PENGANTAR ... ii
DAFTAR GAMBAR.………...….……….……….. vii DAFTAR TABEL……….………... viii DAFTAR LAMPIRAN ... ix
DAFTAR SINGKATAN ... x
ABSTRAK ... xi
BAB 1 PENDAHULUAN……….………. 1
1.1 Latar Belakang ……….………. 1
1.2 Rumusan Masalah……….………. 5
1.3 Hipotesis……….……….... 5
1.4 Tujuan Penelitian ……….………. 6
1.4.1 Tujuan Umum……….……….………. 6
1.4.2 Tujuan khusus ……….……….………. 6
1.5 Manfaat Penelitian……….……….………. 7
1.5.1 Manfaat Akademis ...7
1.5.2 Manfaat Pelayanan ...7
1.5.3 Manfaat pengembangan penelitian ...7
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA……….………...……. 8
2.1.1 Definisi ...……….………... 8
2.1.2 Epidemiologi………...……….……….…... 12
2.1.3 Patofisiologi
……….………...122.1.4
Azotemia Pra-renal
.……….………...17 2.1.5 Fakor Risiko
dan Penyebab Cedera Ginjal Akut………....…....18
2.2 Penanda Biologis Cedera Ginjal Akut..………….………...…
21
2.2.1 Kreatinin Sebagai Penanda Cedera Ginjal Akut………...….
21
2.2.2 Kemunculan Penanda Biologis Baru Dalam Mendiagnosis
CGA....………...22
2.2.3 Cystatin C ....………...…….………...28
2.3 Mengukur Laju Filtrasi Glomerulus …..…...………...29 2.4 Definisi Sepsis, Sepsis Berat dan Syok Sepsis
...30
2.5 Cedera Ginjal Akut Pada Sepsis ...32
2.6 Kerangka Teori...
...36
2.7 Kerangka Konsep
BAB 3 METODOLOGI PENELITIAN
3.1 Desain Penelitian …...……….………....………....…
38 3.2 Tempat dan
Waktu……...……….……… ...38
3.3 Populasi dan Sampel Penelitian .……….………...………
38 3.4 Kriteria Inklusi, Eksklusi dan Putus
Uji………….………...………....39 3.5 Perkiraan Besar Sampel
…...……….………...39 3.6 Alat dan Bahan
...…...……….…...…………...…...41 3.7 Cara Kerja
..…...……….……...………...…...41 3.8
Kerangka Kerja
...…...……….……..………...43 3.9 Identifikasi
Variabel …...……….……..………...43 3.10 Definisi
Operasional ...……….….………...44 3.11 Rencana
Manajemen dan Analisa Data...……….….………....46 BAB 4 HASIL
4.1 Karakteristik Responden ...
49
4.2 Nilai Diagnostik Cystatin C Serum dan Kreatinin Serum untuk Memprediksi
Cedera Ginjal Akut ...
50
4.2.1 Nilai Diagnostik Cystatin C Serum untuk Memprediksi Cedera Ginjal
A. Menggunakan CoP (Cut off Point) = 1,0 mg/l ...
50
B. Menggunakan Kurva ROC ...
50
4.2.2 Nilai Diagnostik Kreatinin Serum untuk Memprediksi Cedera Ginjal Akut
....52
A. Menggunakan CoP = 1,3 mg/l
...52
B. Menggunakan Kurva ROC ...
...53
BAB 5 PEMBAHASAN
...55
BAB 6 KESIMPULAN DAN SARAN
6.1 Kesimpulan ...
...59
6.2Saran
...59
DAFTAR PUSTAKA...………...…...… ...
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 : Sejarah Cedera Ginjal
Akut...8
Gambar 2.2 : Kriteria
RIFLE...9
Gambar 2.3 : Proses cedera dan perbaikan cedera ginjal
akut...14
Gambar 2.4 : Perubahan morfologi pada tulus
proksimal...15
Gambar 2.5 : Efek vaskular pada cedera ginjal
akut...16
Gambar 2.6 : Anatomi nefron ginjal
...17
Gambar 2.7 : Kidney injury continuum dan penanda biologis
CGA...25
Gambar 4.1 : Kurva ROC dari Cystatin C serum terhadap CGA ...49
Gambar 4.2 : Kurva sensitifitas dan spesifisitas Cystatin C serum terhadap
CGA50
Gambar 4.4 : Kurva sensitifitas dan spesifisitas Kreatinin serum terhadap
CGA..53
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1 : Klasifikasi
AKIN...11
Tabel 2.2 : Stratifikasi risiko cedera ginjal
akut...19
Tabel 2.3 : Penanda biologis CGA pada beberapa situasi
klinis...24
Tabel 2.4 : Definisi Sepsis, Sepsis Berat dan Syok
Sepsis...30
Tabel 4.1 : Karakteristik Responden Penelitian
...48
Tabel 4.2 : Sensitivitas, spesifisitas, nilai prediksi positif (NPP), nilai prediksi
negatif (NPN), rasio kemungkinan positif (RKP) dan rasio
kemungkinan negatif (RKN)dari Cystatin C serum (COP 1,0 mg/l)
terhadap CGA
...49
Tabel 4.3 : Sensitivitas, spesifisitas, nilai prediksi positif (NPP), nilai prediksi
negatif (NPN), rasio kemungkinan positif (RKP) dan rasio
kemungkinan negatif (RKN)dari Cystatin C serum (COP 1,03 mg/l)
terhadap CGA
Tabel 4.4 : Sensitivitas, spesifisitas, nilai prediksi positif (NPP), nilai prediksi
negatif (NPN), rasio kemungkinan positif (RKP) dan rasio
kemungkinan negatif (RKN)dari Kreatinin serum (COP 1,3 mg/dl)
terhadap CGA
...51
Tabel 4.5 : Sensitivitas, spesifisitas, nilai prediksi positif (NPP), nilai prediksi
negatif (NPN), rasio kemungkinan positif (RKP) dan rasio
kemungkinan negatif (RKN)dari Kreatinin serum (COP 1,0 mg/dl)
terhadap CGA
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1 : Riwayat Hidup Peneliti
...67
Lampiran 2 : Jadwal Tahapan Penelitian
...68
Lampiran 3 : Lembar Penjelasan Mengenai
Penelitian...69
Lampiran 4 : Lembar Persetujuan Setelah
Penjelasan...72
Lampiran 5 : Lembar Observasi
Pasien...74
Lampiran 6 : Rencana Anggaran
DAFTAR SINGKATAN
AUC : Area under the curve
ADQI : The Acute Dialysis Quality Initiative
AKIN : Acute Kidney Injury Network
BSA : Body surface area
CGA : Cedera ginjal akut
CrCl : Creatinin clearance
IL-18 : Interleukin-18
KIM-1 : Kidney injury molecule-1
LFG : Laju filtrasi glomerulus
NPP : Nilai prediksi positif
NPN : Nilai prediksi negatif
NGAL : NeutrophilGelatinase-AssociatedLipocalin
RBF : Renal blood flow
RKP : Rasio kemungkinan positif
RKN : Rasio kemungkinan negatif
ROC : Receiver operating characteristic
RRI : Ruang rawat intensif
SIRS : Systemic inflammatory response syndrome
SD : Standar deviasi
ABSTRAK
Latar belakang : Sepsis merupakan penyebab tersering dari cedera ginjal akut (CGA) pada pasien sakit kritis. Perubahan mendadak pada laju filtrasi glomerulus (LFG) pada pasien sakit kritis tidak diikuti secara paralel dengan perubahan kreatinin serum. Tujuan dari penelitian ini adalah membandingkan kegunaan dari cystatin C serum dan kreatinin serum sebagai penanda biologis fungsi ginjal pada pasien sakit kritis di ruang rawat intensif.
Metode : Sebuah studi cross-sectional dilakukan pada pasien dewasa usia 18-65 tahun di ruang rawat intensif RSUP Haji Adam Malik. Kreatinin serum, cystatin C serum dan creatinin clearance (CrCl) 24 jam urin diobservasi pada 24 pasien sakit kritis dengan sepsis. CrCl 24 jam urin yang disesuaikan dengan luas permukaan tubuh (BSA) digunakan sebagai “baku emas” untuk menentukan LFG.
Hasil : kreatinin serum, cystatin C serum dan CrCl 24 jam urin (nilai rerata ± standar deviasi [range]) adalah 1,53 ± 1,13 mg/dl (0,3-4,2 mg/dl), 1,71 ± 1,1 mg/L (0,6-4,48 mg/L), dan 66,33 ± 37,77 ml/min/1,73 m2 (4-137 ml/min/1,73 m2). 17 dari total 24 pasien mengalami CGA. Cystatin C serum memilki nilai sensitivitas, spesifisitas, nilai duga positif dan nilai duga negatif sebesar 82,4%, 85,7%, 93,33% dan 66,67%. Sedangkan kreatinin serum memiliki nilai sensitivitas, spesifisitas, nilai duga positif dan nilai duga negatif sebesar 52,9%, 85,7%, 90% dan 42,9%. Cystatin C secara diagnostik lebih superior dibandingkan kreatinin serum dengan
area under the curve (AUC) 0,874 untuk cystatin C serum dan 0,785 untuk kreatinin serum. Cystatin C serum dengan nilai cutt-off 1,03 mg/L dan kreatinin serum dengan cutt-off 1,0 mg/dl memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang sama yaitu 82,4% dan 85,7%.
Kesimpulan : Cystatin C adalah penanda biologis yang akurat dalam mendeteksi perubahan akut pada LFG, dan terbukti lebih superior dibandingkan kreatinin serum dalam mendiagnosa CGA pada pasien sakit kritis.
ABSTRACT
Background : Sepsis is the most common cause of acute kidney injury in critically ill patients. Sudden changes in glomerular filtration rate (GFR) critically ill patients are not instantly followed by parallel changes in serum creatinine. The aim of the present study was to compare the utility of serum cystatin C and serum creatinin as a marker of renal function in these patients.
Methods : A cross-sectional study was conducted in adult patients among 18-65 years in the intensive care unit Haji Adam Malik hospital. Serum creatinine, serum cystatin C and 24-hour creatinine clearance (CrCl) were observed in 24 critically ill patients with sepsis. Twenty-four-hour body surface adjusted CrCl was used as a control because it is the 'gold standard' for determining GFR.
Results : Serum creatinine, serum cystatin C and CrCl (mean ± standard deviation [range]) were 1.53 ± 1.13 mg/dl (0.3–4.2 mg/dl), 1.71 ± 1.1 mg/l (0.6–4.8 mg/l), and 66.33 ± 37.77 ml/min per 1.73 m2 (4–137 ml/min per 1.73 m2), respectively. Of the total 24 patients, 17 patients had acute kidney injury. Serum cystatin C has a sensitivity, spesificity, positive predictive value and negative predictive value of 82,4%, 85,7%, 93,33% and 66,67%, respectively. Serum creatinin has a sensitivity, spesificity, positive predictive value and negative predictive value of 52,9%, 85,7%, 90% dan 42,9%, respectively. Cystatin C was diagnostically superior to creatinine (area under the curve [AUC] for cystatin C 0.874 and for creatinine 0,785. Serum cystatin C with cutt-off value 1,03 mg/L and serum creatinin with cutt-off value 1,0 mg/dl has the same sensitivity and spesificity of 82,4% and 85,7%, respectively.
Conclusion Cystatin C is an accurate marker of subtle changes in GFR, and it may be superior to creatinine when assessing this parameter in clinical practice in critically ill patients.
ABSTRAK
Latar belakang : Sepsis merupakan penyebab tersering dari cedera ginjal akut (CGA) pada pasien sakit kritis. Perubahan mendadak pada laju filtrasi glomerulus (LFG) pada pasien sakit kritis tidak diikuti secara paralel dengan perubahan kreatinin serum. Tujuan dari penelitian ini adalah membandingkan kegunaan dari cystatin C serum dan kreatinin serum sebagai penanda biologis fungsi ginjal pada pasien sakit kritis di ruang rawat intensif.
Metode : Sebuah studi cross-sectional dilakukan pada pasien dewasa usia 18-65 tahun di ruang rawat intensif RSUP Haji Adam Malik. Kreatinin serum, cystatin C serum dan creatinin clearance (CrCl) 24 jam urin diobservasi pada 24 pasien sakit kritis dengan sepsis. CrCl 24 jam urin yang disesuaikan dengan luas permukaan tubuh (BSA) digunakan sebagai “baku emas” untuk menentukan LFG.
Hasil : kreatinin serum, cystatin C serum dan CrCl 24 jam urin (nilai rerata ± standar deviasi [range]) adalah 1,53 ± 1,13 mg/dl (0,3-4,2 mg/dl), 1,71 ± 1,1 mg/L (0,6-4,48 mg/L), dan 66,33 ± 37,77 ml/min/1,73 m2 (4-137 ml/min/1,73 m2). 17 dari total 24 pasien mengalami CGA. Cystatin C serum memilki nilai sensitivitas, spesifisitas, nilai duga positif dan nilai duga negatif sebesar 82,4%, 85,7%, 93,33% dan 66,67%. Sedangkan kreatinin serum memiliki nilai sensitivitas, spesifisitas, nilai duga positif dan nilai duga negatif sebesar 52,9%, 85,7%, 90% dan 42,9%. Cystatin C secara diagnostik lebih superior dibandingkan kreatinin serum dengan
area under the curve (AUC) 0,874 untuk cystatin C serum dan 0,785 untuk kreatinin serum. Cystatin C serum dengan nilai cutt-off 1,03 mg/L dan kreatinin serum dengan cutt-off 1,0 mg/dl memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang sama yaitu 82,4% dan 85,7%.
Kesimpulan : Cystatin C adalah penanda biologis yang akurat dalam mendeteksi perubahan akut pada LFG, dan terbukti lebih superior dibandingkan kreatinin serum dalam mendiagnosa CGA pada pasien sakit kritis.
ABSTRACT
Background : Sepsis is the most common cause of acute kidney injury in critically ill patients. Sudden changes in glomerular filtration rate (GFR) critically ill patients are not instantly followed by parallel changes in serum creatinine. The aim of the present study was to compare the utility of serum cystatin C and serum creatinin as a marker of renal function in these patients.
Methods : A cross-sectional study was conducted in adult patients among 18-65 years in the intensive care unit Haji Adam Malik hospital. Serum creatinine, serum cystatin C and 24-hour creatinine clearance (CrCl) were observed in 24 critically ill patients with sepsis. Twenty-four-hour body surface adjusted CrCl was used as a control because it is the 'gold standard' for determining GFR.
Results : Serum creatinine, serum cystatin C and CrCl (mean ± standard deviation [range]) were 1.53 ± 1.13 mg/dl (0.3–4.2 mg/dl), 1.71 ± 1.1 mg/l (0.6–4.8 mg/l), and 66.33 ± 37.77 ml/min per 1.73 m2 (4–137 ml/min per 1.73 m2), respectively. Of the total 24 patients, 17 patients had acute kidney injury. Serum cystatin C has a sensitivity, spesificity, positive predictive value and negative predictive value of 82,4%, 85,7%, 93,33% and 66,67%, respectively. Serum creatinin has a sensitivity, spesificity, positive predictive value and negative predictive value of 52,9%, 85,7%, 90% dan 42,9%, respectively. Cystatin C was diagnostically superior to creatinine (area under the curve [AUC] for cystatin C 0.874 and for creatinine 0,785. Serum cystatin C with cutt-off value 1,03 mg/L and serum creatinin with cutt-off value 1,0 mg/dl has the same sensitivity and spesificity of 82,4% and 85,7%, respectively.
Conclusion Cystatin C is an accurate marker of subtle changes in GFR, and it may be superior to creatinine when assessing this parameter in clinical practice in critically ill patients.
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Cedera ginjal akut (CGA)diruang rawat intensif (RRI)sering dijumpai
dan insidennya akhir-akhir ini meningkat dan berhubungan
denganpeningkatan yang substansial dalammorbiditasdan mortalitas.
CGAterjadi pada sekitar7% dari seluruhpasien rawat inapdan
sekitar36% sampai67% padapasien kritistergantung padadefinisi yang
digunakan. Berdasarkan studi pada lebih dari 75.000orang
dewasadengan sakit kritis, CGA yanglebih parahterjadi pada4% sampai
25% dari seluruh pasien yang masukRRI, dengan sepsis sebagai
penyebab utama.1
Pada penelitian multisenter di beberapa RRI yang melibatkan
hampir 30 ribu pasien menyebutkan bahwa CGA yang berhubungan
dengan sepsis dan presentasinya yang lebih parah yaitu sepsis berat dan
syok sepsis, memberikan kontribusi 50% dari total kasus CGA di
RRI.2Berdasarkansurveiyang dilakukan di Italia melalui pengumpulan data webbased, hampir duapertiga darikasusCGAdidiagnosisdalam
waktu 24jam masukRRI, dan sekitar5% sampai 6%
daripasienRRIdenganCGA memerlukan terapipengganti ginjal(TPG).
Pada penelitin lain disebutkan bahwa sekitar 12%
daripasienCGA mengalamipemulihanfungsi ginjal lengkap, 13,5%
mengalami pemulihanginjalparsial, sementara sekitar30% tidak
mengalamipemulihan fungsiginjalpada saatkematian atau saat
keluarRRI setelah pengobatan.3
Sampai dengan saat ini dijumpai lebih dari35definisiCGAyang
terdapatdalam berbagai literatur. KelompokThe Acute Dialysis Quality
Initiative (ADQI)mengembangkan sistemuntuk diagnosisdan
klasifikasidariberbagaigangguanakutfungsi ginjalyang dirangkumdalam
akronimRIFLE yang merupakansingkatanuntukmenggambarkan
tingkatkeparahan :Risk,Injury, Failure, Lossdan End-Stage Renal
Disease(ESRD).Tingkatkeparahandidefinisikanatas
dasarperubahandalam serum kreatinin atau produksi
urin.Klasifikasiyang lebih baruuntukCGAberdasarkansistemRIFLEtelah
diusulkanolehAcute Kidney Injury Network (AKIN). Sistempenentuan
stadiumbaru ini berbeda dariklasifikasiRIFLEdalam
halmengurangikebutuhan untukkreatininawal dan membagi tingkat
keparahan dalam 3 bagian.4,5
Kedua klasifikasi CGA yang masih secara luas digunakan oleh
klinisi tersebut masih menggunakan kriteria kreatinin dan output urin
untuk menggambarkan ringan beratnya disfungsi ginjal. Sayangnya,
kreatininmerupakan indikatoryang kurang dapat diandalkanselama
perubahanakut padafungsi ginjal. Pertama,
darifungsi ginjaltelahhilang. Kedua, kreatininserumtidakakurat
menggambarkanfungsi ginjalsampaikeadaanstabiltelah tercapai, yang
mungkin memerlukanbeberapa hari.Penggunaankreatinin serumuntuk
memperkirakanlaju filtrasi glomerulus (LFG) sangatterbatas, hal ini
dikarenakanminimnya kondisisteady statepada pasiensakit kritis.Saat ini
terdapat beberapa penanda biologis yang telah digunakan untuk deteksi
awal CGA seperti cystatin C, NGAL, KIM-1, IL-18, dan lainnya.
Penanda biologis ini memiliki kelebihan dan kekurangan
masing-masing.6
Mishra dkk, dalam penelitian prospektifnyadengan
mengambilsampel urin danserum serial dari71anakyang menjalani
cardiopulmonary bypass (CPB)untuk koreksibedahpenyakitjantung
bawaan. Dua puluhanakberkembang menjadiCGA, didefinisikan
sebagai peningkatan50% kreatinin serum.Kadar NGALurinpada2jam
menjalani CPBhampir secara sempurnamemprediksipasien
akanberkembang menjadiCGA.7Liangos dkk, melakukan penelitian pada103orang dewasayang menjalanicardiopulmonary bypass,
CGAberkembang pada31% pada merekayang kadarKIM-1 urinnya
meningkat sekitar40% 2jamsetelah operasidan100% pada waktujam
ke-24.8Dengan demikian, KIM-1 merupakankandidat yang
menjanjikanuntuk dimasukkan dalampenanda biologis CGAurin.
Penelitian lain menunjukkan bahwa IL-18 urinsecara signifikan
serumpada pasien dengansindromgangguan pernapasan akutyang
berkembang menjadiCGA.9
CystatinCadalah anggotasuperfamilicystatin
dariinhibitorproteasesistein. Pada kebanyakan studi yang dilakukan
menunjukkancystatin Cmenjadiprediktor laju filtrasi glomerulus yang
lebih baikdibandingkankreatinin.10Rosental dkk, pada tahun 2004 melakukan penelitian pada85pasienyang berisikotinggi untuk
berkembang menjadiCGAmenggunakan kriteriaRIFLE. Penelitian ini
menunjukkan cystatin C serum merupakan penanda biologis yang
bermanfaat pada CGA, dan dapat mendeteksi CGA 1-2 hari lebih cepat
dari kreatinin serum.11Mi Yeon Chung dkk, melakukan penelitian pada 53 pasien sirosis hepatis yang bertujuan mengetahui peran cystatin C
serum sebagai faktor prognostik untuk CGA. Di akhir penelitian
diperoleh bahwa cystatin C serum dan kreatinin serum merupakan
faktor prediktif untuk CGA dengan akurasi diagnostik 0,735 untuk
cystatin C serum dan 0,698 untuk kreatinin serum. Pada kesimpulan
didapati bahwa akurasi dalam memprediksi CGA dan mortalitas jangka
pendek adalah lebih tinggi pada kadar cystatin C serum>1,23 mg/l
daripada kreatinin serum pada pasien sirosis hepatis.12
Patricia Villa dkk, melakukan penelitian pada 50 pasien di RRI
yang memiliki risiko tinggi berkembang menjadi CGA. Pada akhir
penelitian diperoleh bahwa cystatin C serum secara diagnostik lebih
0,694 dengan 95% CI berbanding AUC untuk cystatin C serum 0,927
dengan 95% CI). 13 Hasil penelitian yang berbeda ditunjukkan oleh penelitian Royakkers dkk pada 151 pasien di RRI, dimana disebutkan
bahwa baik serum maupun cystatin C urin merupakan penanda biologis
yang buruk untuk prediksi CGA dan kebutuhan akan TPG.14Spahillari dkk, dalam penelitiannya pada 1150 pasien pasca operasi jantung,
menyebutkan bahwa kadar cystatin C serum lebih kurang sensitif
daripada kadar kreatinin serum dalam mendeteksi CGA pasca operasi
jantung.15Penelitian yang dilakukan Pauline R. Slort dkk (2012) pada 24 pasien yang menjalani transplantasi ginjal pada anak memberikan
kesimpulan penelitian bahwa cystatin C serum tidak lebih superior
dibanding kreatinin serum untuk deteksi disfungsi allograft akut.16
Masih sangat sedikit penelitian yang membandingkan marker
cystatin C serum dan kreatinin serum dalam mendeteksi CGA yang
disebabkan sepsis, mengingat penelitian-penelitian sebelumnya lebih
banyak pada pasien dengan penyebab CGA lainnya seperti pasca
operasi jantung, obat dan zat kontras penyebab CGA, pasca
transplantasi ginjal, sirosis hepatis, dll. Selain itu, keadaan sepsis dapat
menyebabkan terjadinya penurunan produksi kreatinin sehingga
membuat interpretasi kreatinin semakin terbatas penggunaannya dalam
deteksi dini CGA.17 Maka itu peneliti tertarik untuk melakukan penelitian membandingkan sensitivitas dan spesifisitas cystatin C serum
sepsis, sepsis berat dan syok sepsis di RRI RS Haji Adam Malik
(RSHAM) Medan.
1.2 Rumusan Masalah
Apakah cystatin C serum memiliki nilai diagnostik yang lebih baik
dibanding kreatinin serum dalam mendiagnosa cedera ginjal akut pada
pasien sepsis yang dirawat di ruang rawat intensif?
1.3 Hipotesis
Cystatin C serum memiliki nilai diagnostik yang lebih baik dibanding
kreatinin serum dalam mendiagnosa cedera ginjal akut pada pasien
sepsis yang dirawat di ruang rawat intensif.
1.4 Tujuan Penelitian
1.4.1 Tujuan umum
Untuk memperoleh alternatif penanda biologis yang lebih baik untuk
mendiagnosa cedera ginjal akut pada pasien sepsis yang dirawat di
ruang rawat intensif.
1.4.2 Tujuan khusus
a) Untuk mengetahui sensitivitas dan spesifisitas cystatin C serum dan
kreatinin serum dalam mendiagnosa cedera ginjal akut pada pasien
b) Untuk menentukanpositive predictive value dan negative predictive
value daricystatin C serum dan kreatinin serum dalam mendiagnosa
cedera ginjal akut pada pasien sepsis yang dirawat di ruang rawat
intensif.
c) Untuk menentukancut off point dari cystatin C serum dan kreatinin
serum dalam mendiagnosa cedera ginjal akut pada pasien sepsis yang
dirawat di ruang rawat intensif.
d) Untukmenentukan luas area under the curve (AUC) menggunakan
prosedur Receiver Operating Characteristic (ROC)daricystatin C serum
dan kreatinin serum dalam mendiagnosa cedera ginjal akut pada pasien
sepsis yang dirawat di ruang rawat intensif.
e)
1.5 ManfaatPenelitian
1.5.1 Manfaat akademis
Hasil penelitian ini diharapkan dapat menjadi tambahan rujukan dan
khasanah pengetahuan kepada klinisi tentang penanda biologis yang
baik untuk deteksi cedear ginjal akut pada pasien sepsis yang dirawat di
ruang rawat intensif.
1.5.2 Manfaat pelayanan
Hasil dari penelitian ini diharapkan dapat menjadi landasan
mendiagnosa cedera ginjal akut pada pasien sepsis yang dirawat di
ruang rawat intensif dengan menggunakan penanda biologis yang
1.5.3 Manfaat pengembangan penelitian
Hasil penelitian ini diharapkan dapat digunakan sebagai sumber rujukan
tambahan dalam penelitian lanjutan tentang penanda biologis dalam
mendiagnosa cedera ginjal akutpada pasien sepsis yang dirawat di ruang
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Cedera Ginjal Akut (CGA)
2.1.1 Definisi
Istilahcedera ginjalakut (CGA)dalam literatur dikenal sebagai acute
kidney injury (AKI), diciptakanoleh sebuah panelbesarpakar
internasionaluntuk menggantikan istilah sebelumnya"gagal ginjal akut"
(GGA). IstilahCGAtidak sama denganGGA. Istilahgagal ginjaldiberikan
padapasien yangtelah kehilanganfungsi ginjal sampai titikdimana
hidupnyatidak dapatdipertahankantanpa intervensi. Sedangkan
CGAdigunakan untukmenggambarkanbentuk ringan
beratnyadisfungsiginjal. Perubahan definisi yang terjadi dalam cedera
Gambar 2.1 Sejarah Cedera Ginjal Akut.18
Saat ini terdapat puluhandefinisiCGAdalam berbagai literatur.
KelompokThe Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI)mengembangkan
sistemuntuk diagnosisdan klasifikasidariberbagaigangguanakutfungsi
ginjalmelaluikonsensus daripara ahli. Karakteristikdarisistem
inidirangkumdalam Gambar2. AkronimRIFLE
merupakansingkatanuntukmenggambarkan tingkatkeparahan :Risk,
injury, dan Failure, dan duahasil luaran, Lossdan End-Stage Renal
Disease(ESRD).Ketigatingkatkeparahandidefinisikanatas
dasarperubahandalam kreatinin serumatau produksi urin. Dari 2 hal
tersebut (kreatinin serumatau produksi urin), yang terburukyang akan
digunakan. Keduakriteria hasil luaran, lossdanESRD,
didefinisikanberdasarkan berapalamahilangnya fungsiginjal.4
Galen Empty bladder Morgagni, 1760 Ischuria renals Bright, 1888 Acute Bright”s Disease Davies, 1917 War nephritis Bywaters and Beall, 1941 Crush syndrome Smith , 1951 ARF AD QI, 2004 AKI Greek, Roman 18th century 19th century 20th century before World War 20th century, after World War II
Gambar 2.2 Kriteria RIFLE
Beberapa studitelah menunjukkanbahwa kriteriaRIFLEmemiliki
relevansi klinisuntuk diagnosisCGA, mengklasifikasikantingkat
keparahanCGAdanuntuk memantauperkembanganCGA, serta
memilikikemampuanprediktif untukmortalitas padapasien rawat
inapsecara umum, dan pasiendalamRRIpada khususnya. Klasifikasiyang
lebih baruuntukCGAberdasarkansistemRIFLEtelah diusulkanolehAcute
Kidney Injury Network (AKIN). Sistempenentuan stadiumbaru ini
berbeda dariklasifikasiRIFLEdalam hal mengurangikebutuhan
untukkreatininawal tetapi memerlukansetidaknyadua
nilaikreatinindalam waktu 48jam, CGAdidefinisikan sebagaipenurunan
fungsi ginjal secara tiba-tiba(dalam waktu 48 jam), saat ini didefinisikan
26,4ìmol/l), persentase kenaikankreatininserum≥50% (1,5 kali lipatdari
awal), ataupenurunanproduksi urin(oliguria<0,5 ml/kg/jam
untuk>6jam), yang pada klasifikasi RIFLE dimasukkan dalam Risk
menjadistadium1 pada AKIN, dan juga
mempertimbangkanpeningkatankreatininserum≥0,3mg/dl(≥ 26,4ìmol/l),
klasifikasi RIFLE Injury menjadi stadium 2 dan Failure menjadi
stadium 3, termasukpasien yangmemerlukan TPGterlepas
daristadiummereka beradapada saatTPG. Dua kelashasil luaran
yaitulossdan ESRD dihapus pada klasifikasi AKIN.5
Tabel 2.1 Klasifikasi AKIN5
Padaawal 2010, lebih dari setengah jutapasientelah
dipelajariuntuk mengevaluasikriteriaRIFLEsebagai
saranamengelompokkanpasien denganCGA. Serangkaian besar
negaradari Amerika Serikat, Eropa, dan Australia, masing-masing terdiri
daribeberapa ribupasien, telahmemberikan gambaranyang konsisten.
signifikan angka kelangsungan hidup (survival)dan selanjutnya,
meningkatnyakeparahanCGA yangdidefinisikan
berdasarkanRIFLEmenyebabkanpeningkatan risikokematian. Ada
peningkatan yanghampir linier antaramortalitasrumah sakit dengan
meningkatnyakelasRIFLE, denganpasien diRmemiliki tingkat mortalitas
lebihdari tigakali lebih besardibandingkanpasien tanpaCGA. Pasien
kelas Imemiliki tingkat mortalitasdua kali lebih besardaripada
kelasRdan pasienkelasFmemilikitingkat mortalitas 10kali lebih
besardari pasien rawat inaptanpaCGA.19
2.1.2 Epidemiologi
Cedera Ginjal Akut (CGA)diRRIsering dijumpai dan insidennya
akhir-akhir ini meningkat yang berhubungan denganpeningkatan yang
substansial dalammorbiditasdan mortalitas. CGAterjadi pada sekitar7%
dari seluruhpasien rawat inapdan sampai dengan36% - 67% daripasien
kritistergantung padadefinisi yang digunakan.1
Penyakit iniadalah komplikasi umumpada pasiensakit kritis,
terjadi pada 25% dari penerimaan pasien diRRIdengan angka kematian
yangtinggisekitar40-50%. CGA bisa berdiri sendiri atau merupakan
bagiandarigagal organmultiple, dansering
dihubungkandenganetiologisepsis.Pasien dengan sepsis,sepsis berat
dansyok septikberada pada risiko tinggi akan berkembang menjadi
CGAserta memilikitingkat kematian lebih tinggidibandingkan
pasientanpa infeksi.20Dataepidemiologibaru didapat dariPicard
denganCGA yangdirawat diRRI pada5pusat akademikdi seluruh
Amerika Serikat, bahwa dari 618 pasien yang diobservasi, didapati 64%
membutuhkan TPG, tingkat mortalitas atau nonrecovery of renal
fucntion mencapai 50%, nilai median dari lama rawat di rumah sakit
mencapai 25 hari.21
2.1.3 Patofisiologi
Patogenesis CGA adalah kompleks danbervariasiberdasarkanfaktor
penyebabnya. Inflamasimemberikan kontribusi
untukpatofisiologiinidalam berbagaikonteks.
Inflamasidapatmenyebabkanpenurunanaliran darahlokal
kemedulabagian luar dengankonsekuensi yang merugikanpada
fungsitubulus. Homeostasis tubuh sangat bergantung pada kemampuan
ginjal berfungsi normal. Ada banyak penyebab dari CGA, beberapa di
antaranya berhubungan dengan ketidaksesuaian antara kebutuhan
oksigen dan pengiriman nutrisi ke nefron dengan kebutuhan energi dari
nefron. Penyebab lainnya berhubungan dengan efek toksik langsung
suatu zat pada epitel. Proses cedera dan perbaikan pada epitel ginjal
digambarkan secara skematis dalam gambar 2.3. Cedera mengakibatkan
dengan cepat hilangnya integritas cytoskeletal dan polaritas sel.
dijumpai pelepasan dari brush border tubulus proksimal, hilangnya
lainnya seperti Na+K+ATPase dan β-integrin, serta apoptosis dan nekrosis.
Dengan cedera yang parah, sel hidup dan sel mati mengalami
deskuamasi meninggalkan daerah di mana dasar membran tetap sebagai
satu-satunya penghalang antara filtrat dan interstitium peritubular. Hal
ini memungkinkan untuk terdapatnya kebocoran dari filtrat, terutama
dalam keadaan di mana tekanan dalam tubulus meningkat karena
obstruksi intratubuler akibat puing-puing seluler (cellular debris) di
lumen berinteraksi dengan protein seperti fibronektin yang memasuki
lumen.22 Cedera ini pada epitel merupakan hasil dari mediator inflamasi dan vasoaktif, yang dapat bertindak pada pembuluh darah memperburuk
vasokonstriksi dan peradangan. Jadi peradangan memberikan kontribusi
yang penting untuk patofisiologi CGA. Beda halnya pada jantung atau
otak, ginjal dapat pulih dari iskemik atau toksin yang menyebabkan
kematian sel, meskipun semakin diakui bahwa terdapat efek jangka
panjang yang merugikan pada periode singkat iskemia.23 Sel yang masih hidup tetap menjalani perbaikan dengan potensi untuk memulihkan
fungsi ginjal menuju normal. Ginjal akan pulih dari cedera akut
bergantung pada urutan peristiwa yang meliputi penyebaran sel epitel
dan migrasi untuk menutupi daerah yang terkena dari dasar membran,
dediferensiasi dan proliferasi sel untuk mengembalikan jumlah sel,
diikuti oleh diferensiasi yang menghasilkan pemulihan fungsi integritas
Gambar 2.3 Proses cedera dan perbaikan cedera ginjal akut1
Dengan perkataan lain, hal-hal dibawah ini berkontribusi dalam
patofisiologi CGA, yaitu(a)
gangguanperfusiginjalyangmembahayakanautoregulasi-ginjal dan
menyebabkanvasokonstriksiginjal, (b) disfungsi tubulardankematian
selakibatapoptosisdannekrosis,(c) deskuamasi selyang memberikan
kontribusi untuk obstruksiintra-tubular, (d) gangguanmetabolismeyang
menyebabkangangguantransportasi, sehinggamengganggukeseimbangan
tubular-glomerulus, dan(e) produksimediatorinflamasilokal
yangmenyebabkan peradanganinterstisialdan kongestivaskular.
Kerusakan epitelitulah yangmenginduksisekresimediatorinflamasi
Gambar 2.4 Perubahan morfologi pada tulus proksimal26
Pada vaskular renal juga terdapat abnormalitas yang menyumbang
peran dalam patogenesis CGA. Hilangnya autoregulasi dan
meningkatnya vasokonstriksi ginjal berkontribusi dalam peran
meningkatnya kalsium sitosolikdan mitokondrial. Cedera iskemik akut
dapat menyebabkan hilangnya autoregulasi. Selain itu vasokonstriksi
ginjal juga terjadi pada ginjal yang iskemik sebagai akibat menurunnya
tekanan perfusi ginjal. Respon vasokonstriksi terhadap norepinefrin dan
endotelin eksogen juga ikut meningkat pada iskemik ginjal akut.
Abnormalitas vaskular tersebut mungkin berhubungan dengan
meningkatnya konsentrasi kalsium sitosolik pada arteriol afferent
autoregulasi dan meningkatkan sensitivitas terhadap stimulasi syaraf
ginjal. Iskemik ginjal akut juga telah terbukti berhubungan dengan
kerusakan endotel yang disebabkan meningkatnya cedera oksidan.
Cedera oksidan dapat memicu menurunnya eNOS dan vasodilator
prostaglandin dan juga meningkatkan endotelin yang hal-hal tersebut
[image:38.595.152.495.269.507.2]memperbesar terjadinya vasokontriksi vakular ginjal.26
Gambar 2.5 Efek vaskular pada cedera ginjal akut.26
Sebagai tambahan, tekanan filtrasi glomerulus normalnya sekitar
60% dari tekanan arteri rerata. Tonus arteriol afferent dan efferent
memiliki peran yang sanagat penting dalam menjaga tekanan filtrasi
glomerulus, dimana tekanan filtrasi secara proporsional berbanding
lurus dengan tonus arteriol efferent dan berbanding terbalik dengan
Gambar 2.6 Anatomi nefron ginjal
2.1.4 Azotemia Pra-renal.
Istilahazotemiarenal (atau kadang disebut 'gagal ginjal
pra-renal')sering digunakan dalambuku-buku pelajarandandalam
literaturuntuk menunjukkansindromakutditandai
denganadanyapeningkatankonsentrasiproduklimbahnitrogen dalam
darah(urea dankreatinin). Sindrom inidianggapdisebabkanhilangnyalaju
filtrasi glomerulustetapi tidakberhubungandengan
cederaginjalhistopatologi. Dengan demikian, istilah inidigunakanuntuk
membedakan CGA'fungsional' dari 'struktural', di mana istilahcedera
ginjalstrukturaldiambil untukmenunjukkan
adanyanekrosistubularakut(NTA).18CGA pra-renal atau
responfisiologisuntukmengurangi volume"efektif" ekstraseluler, yang
diartikan sebagaimenurunnya stimulasireseptorvolumedan
meningkatnya aktivitasadrenergik, danbisamenyertaihilangnyavolume
aktual, gagal jantungkongestif, sirosis, nefrosis, atausepsis. Pertahanan
utama terhadappenurunanvolume efektifterjadipada tingkat
reabsorpsitubular. Kompensasiawal inimelibatkan peningkatan aktifitas
adrenergik danangiotensinIIsertameningkatnya
pengaruhaldosteronpadatubulus, sehingga hasilnya terjadi
peningkatanreabsorpsitubularproksimaldandistal.
PenurunanberikutnyapadaLFG, muncul ketikapertahanan utamatidak
adekuatdandimediasisebagian besaroleh aktivasilebih lanjut
darisistemneurohumoralyang samayang memodulasireabsorpsitubular.
Penurunansekunder padaLFG dapat dianggap sebagai
tahapdekompensasiginjal.27
2.1.5 Faktor risiko dan penyebab cedera ginjal akut
Ginjaladalah organ yangcukup kuatyang dapat
mentolerirpaparanbeberapa faktor yang dapat menyebabkan CGA tanpa
menderita perubahanstruktural atau fungsional yang signifikan.
RisikountukCGAmeningkatoleh paparanterhadap faktoryang
menyebabkanCGAatau adanyafaktor yang meningkatkankerentanan
terhadapCGA. Faktor-faktor yangmenentukankerentanancedera
ginjaltermasuk dehidrasi, karakteristik demografik tertentu
interaksi antarakerentanandengan jenisdan tingkatpaparan faktor
penyebab CGAyangmenentukanrisikoterjadinyaCGA.Pada pasiensakit
kritis, telah diidentifikasi beberapa faktor risikountuk
berkembangnyaCGA. Faktor risiko klinisyang telah diidentifikasiuntuk
berkembangnyaCGAadalah diabetes, sirosis/gagal hati, gagal jantung
kongestif, deplesi volume, sepsis, waktucardiopulmonary bypass, dan
paparannefrotoksin.28
The 2011 Kidney Disease: Improving Global Outcomes
(KDIGO)Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury (AKI)
merekomendasikan klinisi agar melakukan stratifikasi risiko CGA
berdasarkan paparan terhadap faktor penyebab CGA dan kerentanannya
terhadap CGA.29Namun,peluang
berkembangnyaCGAsetelahpaparanfaktor-faktor penyebab CGAyang
sama, berbeda antaraindividu yang berbeda. Hal inidisebabkansejumlah
faktorkerentananyang bervariasiluasdari individu ke individu yang
[image:41.595.100.518.559.730.2]dijelaskan pada tabel berikut.
Tabel 2.2 Stratifikasi risiko cedera ginjal akut.29
Exposures Susceptibilities
Sepsis Dehydration or volume
depletion
Circulatory shock Female gender
Burns Black race
Cardiac surgey (especially
with CPB)
Dibetes mellitus
Nephrotoxic drugs Cancer
Radiocontrast agents Anemia
Poisonous plants and animal
PenyebabCGAdiRRIumumnya"multi-faktorial" dan
seringberkembang darikombinasihipovolemia, sepsis, obat-obatan,
dangangguanhemodinamik. Sering kita kesulitan
untukmengisolasipenyebab tunggal, sehingga
lebihrumitmencariintervensi yang efektifdalam prosespenyakit
kompleks. PatofisiologiCGAbervariasi sesuai denganetiologiyang
mendasari. Sepsisadalah penyebabpaling seringdariCGAdiRRI,
terhitunghingga50% kasus.2 CGAsering terjadisetelah operasijantung, terjadi pada sampai dengan42% daripasientanpa penyakit ginjal
sebelumnya, dan peningkatankreatinin serumsekecil0,3mg/dL
berhubungandengan peningkatan morbiditasdan mortalitas.30
Suatutekanan intraabdominalberkelanjutan >20mmHgdalam
hubungan dengandisfungsiorganbaru akandikaitkan denganCGA
pada>30% kasus.31MekanismeobatmenyebabkanCGAadalah bervariasidan termasuknefritisinterstitialakut,
toksisitastubularlangsung(misalnya, aminoglikosida),
dangangguanhemodinamik(misalnya, agen antiinflamasi nonsteroidal,
Nefritisinterstisialakutkemungkinan sering merupakan etiologi CGA
yang disebabkan obat-obatan yang jarang dikenalidi RRIkarena
kurangnyatemuan klinis di RRI.31
2.2 Penanda Biologis Cedera Ginjal Akut
2.2.1 Kreatinin sebagai penanda cedera ginjal akut
Kreatinin adalahturunan
asamaminodenganmolekulmassa113Dyangdisaring secara bebas
olehglomerulus. Banyak
penelitianmendukungkesamaanbersihankreatininuntukLFGdantimbal
balikhubungan dengan levelkreatinin serum.32Kreatinindisekresikan olehsel tubulusproksimalsertadisaring olehglomerulus, dengan
demikian, bersihan kreatininmelebihiLFG. Sekresi kreatinin
tubularbervariasiantaraindividu, terutama pada
merekadenganpengurangan LFG ringan sampaimoderat.Beberapa obat,
termasuktrimetoprimdancimetidine, menghambatsekresikreatinin,
sehingga mengurangi bersihankreatinin
danpeningkatantingkatkreatininserumtanpa
mempengaruhiLFG.33Kadarkreatininditentukanterutama olehmassa ototdan asupan makanan, yang menyumbang kemungkinanuntukvariasi
dalamtingkatkreatinin serum yangdiamati antarausia,geografis, etnis,
padatingkatLFG yang rendah, peningkatan initerutamaterkaitterhadap
degradasikreatininoleh bakteri ususdandapat dipengaruhi
olehpenggunaan
antibiotik.32Penggunaandariberbagaireferensiuntukkreatinin
serum,untuk membedakan antaraLFGnormal danabnormaldapat
menyesatkan.
Ginjal manusia memiliki cadangan fungsi glomerulus yang
penting, dan disfungsi menjadi jelas hanya ketika lebih dari 50% dari
massa ginjal terganggu. Klasifikasi CGA yang terbaru menyatakan
bahwa perubahan sedikit saja pada kreatinin serum dikaitkan dengan
hasil luaran pasien yang lebih buruk. Hal ini, bagaimanapun, tetap
merupakan kriteria fungsional untuk CGA dan menyiratkan bahwa
perubahan LFG mungkin merupakan fenomena yang terlambat dari
sindrom CGA. Dalampraktek klinissaat ini,
CGAbiasanyadidiagnosisdengan mengukurkreatininserum. Sayangnya,
kreatininmerupakan indikatoryang kurang dapat diandalkanselama
perubahanakut padafungsi ginjal.Kenaikan kreatinin serum merupakan
tanda dari perubahan filtrasi glomerulus yang telah berlangsung selama
berjam-jam atau hari.Beberapa alasan yang telah dikemukakan
sebelumnya di latar belakang mengenai kekurangan kreatinin serum
untuk mengevaluasi atau menggambarkan fungsi ginjal seperti
minimnya keadaan steady state pada kondisi penyakit kritis dan
beberapa keadaan yang dapat menyebabkan peningkatan semu kreatinin
memiliki sensitivitasyang rendah dan kurang
menggambarkantingkatdisfungsiginjaldalampasiensakit kritis.
2.2.2 Kemunculan penanda biologis baru dalam mendiagnosis CGA
Seperti yang telah disebutkan diatas kreatinin serum memiliki banyak
keterbatasan dalam mendiagnosa CGA, terutama dalam ruang lingkup
unit perawatan intensif sehingga kurang sensitif untuk menggambarkan
tingkat disfungsi ginjal pada pasien sakit kritis. Munculnya penanda
biologis baru dalam lingkup CGA sangat membantu para klinisi untuk
dapat mendiagnosa CGA dengan sensitivitas dan spesifisitas yang
tinggi. KurangnyabiomarkerawalCGApada manusiahingga saat ini
telahmengurangikemampuan kita untukmemulaiterapiyang potensial
efektifpada waktu yang tepat. Memang, penyelidikanmanusiakini
telahjelasmenetapkan bahwaintervensi lebih
awalmeningkatkankemungkinanperbaikandisfungsiginjal.35
Penanda biologisCGAdapat merupakankomponen dariserum
atauurin. Penanda biologisurinecukupmenjanjikanuntuk
mendeteksiCGAawal, maka dapatdiperkirakanlebih awal, karena itu,
bisa bergunauntuk diagnosis dini, identifikasigangguanmekanisme,
danpenentuanlokasi dankeparahandisfungsi.25Istilah penanda
biologispertama kali dijelaskanpada tahun 1989, yang
berartiindikatorterukuruntuk kondisibiologistertentu danuntuk
prosespenyakit tertentu. Selain itu, badan pengawasan obat dan
biologisuntuk menggambarkan setiapindikatordiagnostik
yangdapatdiukur dandigunakanuntuk menilairisikoatau penyakit.
Penanda biologis yang idealuntukCGAharus terjangkau, cepatdan
mudahuntuk mengukur, tepat danakurat, dandapatmenentukantingkat
keparahandisfungsi, khusus untukginjal, meningkat
ditahapawaldisfungsi, dengan sensitivitas dan spesifisitas yang
tinggi.36Dari sekian banyak penanda biologis baru yang tersedia, terdapat 4 penanda biologis yang saat ini secara luas digunakan para
klinisi di seluruh dunia untuk mendeteksi CGA, antara lain
NeutrophilGelatinase-AssociatedLipocalin(NGAL), cystatin C, KIM-1
[image:46.595.148.535.439.676.2]dan interleukin-18.32
Gambar 2.7 Kidney injury continuum dan penanda biologis CGA.25
Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin
NeutrophilGelatinase-AssociatedLipocalin(NGAL) manusia
diidentifikasisebagaiprotein25-kDa gelatinase yang terikat secara
kovalendarineutrofil. NGALbiasanyadihasilkan pada tingkatyang sangat
rendahdalamjaringan manusia, termasuk ginjal, paru-paru, lambung, dan
usus besar. SintesisNGAL secara nyata diinduksi dalamepitel
yangcedera. Sebagai contoh,
denganinfeksibakteri akut, dahakdarisubyek denganasma ataupenyakit
paruobstruktif kronik, dan
cairanbronkialdariparu-paruemphysematous.10Dalamsebuah studicross-sectional, manusia dewasadi unit perawatanintensif dengancedera ginjal akutsekunder yang
disebabkansepsis, iskemia, ataunephrotoksinmenghasilkanpeningkatan
yang lebih besardari 10kali lipatdalam plasmaNGALdan lebih
daripeningkatan100kali lipat dalamNGALurinmelalui Western
blottingbila dibandingkan dengankontrol normal.37
KadarNGALdalam urindan serumberkorelasidengan
kadarkreatininserum danpeningkatan kadar NGALmendahului
peningkatan kadar kreatininserum. Parikhdkk. mempelajariNGALurin
pada53pasien yangmenjalanitransplantasiginjaldonorhidup
ataumeninggal. KadarNGAL(dinormalisasi untukkonsentrasikreatinin
urin) secara signifikan lebih tinggipada penerimadonor
meninggaldengan delayed graft function (DGF) (n = 10,
median3.306ng/mgkreatinin) dibandingkan prompt graft function (n =
20, median756ng/mgkreatinin).
Nilaicutoffkreatinin1.000ng/mgmemilikisensitivitas90% dan
spesifisitas83% untukidentifikasiDGF, AUCROCadalah0,90.38
NGAL plasmadisaringdiglomerulus, danmengalamireabsorpsi
olehtubularproksimal, karena itu, ekskresi NGALdalam urinhanyaterjadi
ketikaada
kerusakantubularproksimalyangmengganggureabsorpsiNGALatau
Kidney Injury Molecule-1
Kidney Injury Molecule-1 atau KIM-1 adalahglikoproteinmembran
seltipe 1yang berisi6-sistein menyerupai imunoglobulin. KIM-1
mRNAmeningkatlebih tinggi darigen lainmenyusuldisfungsiginjal.
Ekspresi gentersebutmeningkatdalam 24-48jam setelahkejadian
iskemikpada tikus. KIM-1 gendan ekspresiproteinyangtidakterdeteksidi
ginjalnormal. Fungsi KIM-1 padaginjaladalah untuk membuatsel
epitelmengenali dan memfagositsel-sel matidi ginjalkarenaiskemiadan
menyebabkanobstruksilumenyang menyebabkanCGA. Dengan
demikian,selepiteldenganKIM-1 bekerja sebagaifagosit semi
profesional. KIM-1 sangat spesifikdansensitifdalam
mengidentifikasizatberacunditubulusproksimal. Darispesimenbiopsi
ginjalpada6pasien denganakuttubular, kadarurin KIM-1meningkat
dalam12jam setelahdisfungsiginjal, mendahuluipembentukansilinder.25 Dalamsebuah penelitian kecil cross-sectional pada manusia,
KIM-1 ditemukansecaranyatadiinduksidalamtubulusproksimaldi
biopsiginjaldari pasien denganCGA(terutama iskemik), danKIM-1 urin
membedakan CGAiskemik daripra-renal azotemiadan
penyakitginjalkronis.39 Pasien denganCGA yangdisebabkan
olehkontrastidak mengalami peningkatanurinKIM-1.
Interleukin(IL)-18adalahsitokinproinflamasiyangdiinduksi
ditubulusproksimal, dan kemudiandengan
mudahdideteksidalamurinsetelahCGAiskemikpada hewan model.
Dalamsebuah studicross-sectional, kadar urinIL-18 dengannyata
meningkatpada pasien denganCGA, tetapi tidakpada subyek
denganinfeksi salurankemih, penyakit ginjalkronis, sindromnefritik, atau
gagal ginjal prarenal.Studipada manusiamenunjukkan bahwa
konsentrasiIL-18 meningkatdalam 24-48jam sebelumCGAberdasarkan
kriteriaRIFLE.40 Kadar IL-18 urinberkorelasi dengan
tingkatkeparahanCGAdan hal ini adalahprediktor untukCGAdan
kematiandalam kelompokheterogenanak-anak denganpenyakit kritis.9
2.2.3 Cystatin C
CystatinCadalahanggotadari superfamilicystatinsisteinprotease inhibitor
dengan berat molekul rendah13,3 kDayangdisintesis olehsemua
selberintipada tingkatproduksiyang konstan. Cystatin Csecara
bebasdisaringdi glomerulusdantidak direabsorpsi serta dikatabolisme
oleh sel epitel tubulus, sehingga hanya dalam jumlah yang sangat kecil
dapat dijumpai dalam urin. Kadar cystatin C serum tidak dipengarui
oleh massa otot, diet, umur dan gender seperti halnya yang terjadi pada
kreatinin.10 Ada beberapa hal yang dapat mempengaruhi nilai pengukuran cystatin C yaitu pasien dalam terapi kortikosteroid dan
pasien dengan penyakit tiroid. Nilai cystatin C dilaporkan akan menurun
hipertiroidisme.41Nilai cystatin C juga akan meningkat pada pasien yang di terapi dengan kortikosteroid.42Banyak studi menunjukkancystatin Cmenjadiprediktor laju filtrasi glomerulus yang lebih
baikdibandingkankreatinin.
Beberapa penelitian yang dilakukan oleh Rosental S dkk, Mi
Yeon Chung dkk, dan Patricia Villa dkkmenunjukkan bahwa cystatin C
serum mendiagnosa CGA lebih cepat dan lebih baik daripada kreatinin
serum.11-13Hasil penelitian yang berbeda ditunjukkan oleh beberapa penelitian yang dilakukan oleh Royakkers dkk, Spahillari dkk dan
Pauline R. Slort dkk, dimana hasil penelitiannya menunjukkan cystatin
C seum tidak lebih baik dari kreatinin serum dalam mendiagnosa
CGA.15-17
2.3 Mengukur laju filtrasi glomerulus
Laju filtrasi glomerulus(LFG) adalahukuran standar fungsiginjaldan
sangat pentinguntuk diagnosisdan manajemenpenyakitginjal.
LFGditerimasebagai ukuranterbaik untuk menilaifungsi ginjal. Nilai
normalnya, berhubungan denganusia, jenis kelamin, danukuran tubuh,
kira-kira130ml/menit/1,73m2pada pria mudadan
120ml/menit/1,73m2pada wanita muda. Dan nilainyamenurunseiring bertambahnya usia.LFG yang paling baik dengan sensitivitas dan
spesifisitas paling tinggidiukur melalui bersihankemihatau plasma dari
suatupenandafiltrasiyang idealsepertiinulinataupenandaeksogenalternatif
MengukurLFGdenganpenggunaan penandaeksogenadalah
kompleks,mahal,dansulit untuk dilakukandalam praktek klinis.43
Oleh karena itu pengukuran LFG dengan penanda endogen masih
digunakan secara luas saat ini oleh para klinisi dikarenakan kemudahan
dan secara biaya jauh lebih murah dibandingkan penanda eksogen.
Penanda endogen yang paling sering digunakan untuk mengukur LFG
dewasa ini adalah kreatinin. Terdapat banyak formula saat ini yang
dapat mengestimasi laju filtrasi glomerulus melalui pengunaan penanda
endogen kreatinin. Beberapa formula tersebut adalah43
• Bersihan kreatinin urin 24 jam
( volume urin × kreatinin urin)/(kreatinine serum × 1440)
• Formula Cock-Croftgault
(140-umur) x berat badan / kreatinin serum x 72
Catatan : untuk wanita, hasilnya dikalikan 0,85
• Formula Modification of Diet in RenalDisease (MDRD)
175 × (Scr)-1.154 × (Age)-0.203 × (0.742 if female) × (1.212 if African
American)
Perkiraanlaju filtrasi glomerulus, sepertiestimasi LFGyang
diperkirakan olehrumusModification of Diet in Renal Disease
(MDRD)ataubersihan kreatinin yangdiperkirakan dengan formula
cock-croftgault, menunjukkan hasil yang kurang memuaskandalam populasi
bersihan kreatinin menggunakan pengumpulanurin 24
jamdianjurkanpada pasien yang didugamengalami disfungsi ginjal.44
2.4 Definisi Sepsis, Sepsis Berat dan Syok Sepsis
[image:53.595.101.512.473.730.2]Definisi sepsis diambil darisurviving sepsis campaign 2012.
Tabel 2.4 Defenisi Sepsis, Sepsis Berat dan Syok Sepsis.45
Systemic
inflammatory
response
syndrome
Dua atau lebih :
• Suhu tubuh > 38.3°C atau < 36.0°C
• Laju nadi > 90 kali per menit
• Laju nafas > 20 kali per menit atau PaCO2 <
32 mmHg atau membutuhkan ventilasi
mekanik
• Jumlah sel darah putih > 12000/mm3 atau
4000/mm3 atau bentuk immature> 10%
Sepsis Systemic inflammatory response syndrome
dan ada infeksi (kultur atau gram stain of
blood, sputum, urin atau cairan tubuh yang
normalnya steril positif terhadap
mikroorganisme patogen ; atau fokus infeksi
diidentifikasi dengan penglihatan spt:
ruptured bowel dengan free air atau bowel
contents didapati pada abdomen saat
discharge)
Sepsis Berat Sepsis dengan minimal satu tanda dari
hipoperfusi atau disfungsi organ :
• Sepsis-induced hypotension
• Laktat > 2mmol/L
• Acute Lung Injury (PaO2/FiO2 < 250) dengan
tidak dijumpainya pneumonia sebagai sumber
infeksi
• Acute Lung Injury (PaO2/FiO2 < 200) dengan
dijumpainya pneumonia sebagai sumber
infeksi
• Urin output< 0.5mL/kg dalam 2 jam
• Peningkatan creatinin > 2,0 mg/ dl
• Abnormalitas sistem pembekuan (INR> 1,5).
• Hiperbilirubinemia (bilirubin total plasma > 2
mg/ dl atau 34,2 µmol/L).
• Jumlah trombosit < 100000/mL
Syok Sepsis Sepsis berat dan :
• Systemic mean arterial blood pressure <
60mmHg, tekanan darah sistolik (TDS) <
90mmHg, atau penurunan TDS > 40mmHg,
meskipun telah mendapat resusitasi cairan
2.5Cedera Ginjal Akut Pada Sepsis
Sepsis, sepsis berat dan syok septikadalah penyebab utamaCGAdi RRI,
dan memberikan kontribusi hingga setengah dari kasus CGA.Kematian
akibatsepsistetap tinggi, terutamabila dikaitkandengan
disfungsiorgansepertiCGA(dengan tingkat kematian 20-35%)
ataudengan adanya perubahanhemodinamik(rata-ratamortalitas60%).
PatofisiologiCGApadasepsissangat kompleks dan multi-faktorial yang
mencakup disfungsi mitokondrial, disfungsi endotel, trombosis
intraglomerular, apoptosis sel tubular, gangguan tonus vaskular dan
kebocoran kapiler.46Bukti-bukti yang berkembang saat ini menunjukkanbahwasepsis yang menyebabkan aktifnya respon
imunmelibatkanaktivasi mekanisme baikpro
maupunanti-inflamasi.Setelahinteraksi awal dari tuan rumah (host) dan mikroba,ada
aktivasi yangluas darirespon imun bawaan, yang
mengkoordinasiresponpertahananyang melibatkankedua
komponenhumoraldan seluler.47 Hal inipada gilirannya
menyebabkansekresiberbagaisitokin, yang paling pentingIL-1, TNF-α,
danIL-6, yang dapat berkembang menjadi situasi atau keadaanbadai
sitokin, ketidakstabilan hemodinamik, dan akhirnyaorgandisfungsidan
Fase pro-inflamasi ini diikuti oleh kompensasi respon imun
anti-inflamasi, suatu keadaan imunosupresif yang ditandai oleh produksi
sitokin dan presentasi antigen oleh monosit, menurunnya proliferasi
limfosit, dan peningkatan apoptosis. Harus dicatat bahwa tahap ini dapat
terjadi secara tumpang tindih.48 Beberapa sitokin pro–inflamasi berkontribusi terhadap perkembangan sepsis. Selanjutnya, antibodi
monoklonal anti–TNF memiliki efek yang menguntungkan pada
beberapa hewan model sepsis. Meskipun demikian, eksperimen atau
upaya untuk memblok sitokin-sitokin ini belum konklusif dan
menjumpai kegagalan dalam uji klinisnya.48
Vasodilatasi arteri yang berhubungan dengan penurunan resistensi
pembuluh darah sistemik (SVR) adalah ciri dasar dari sepsis, dan sampai
saat ini, pada umumnya kita percaya CGA karena sepsis terutama
disebabkan hipoperfusi dari ginjal. Jika benar, ini akan berimplikasi
pada sarana utama renoproteksi pada sepsis adalah restorasi dari aliran
darah ginjal (RBF) dan hipoperfusi.49 Sebagian besar pemahaman tentang aliran darah ginjal selama sepsis bergantung pada model
binatang. Pada banyak penelitian yang melibatkan hewan, pengamatan
terhadap perubahan aliran darah ginjal menunjukkan hasil yang
bervariasi dari tidak berubah, berkurang, dan meningkat tajam, hal ini
menerjemahkan ketidakpastian tentang penerapan hasil penelitian
tersebut pada manusia.49 Pola karakteristik aliran darah ginjal pada manusia dengan sepsis, sebagian besar tidak diketahui karena aliran
bahkan pengukuran intermitennya membutuhkan metode invasif tingkat
tinggi.49,50 Namun, sekelompok kecil penelitian dimana aliran darah ginjal diukur pada pasien dengan sepsis melaporkan bahwa aliran darah
ginjal menunjukkan nilai normal atau meningkat.
Dalam studi lain, peneliti mempelajari sebuah percutaneously
placed thermodilution RBF catheter pada delapan pasien sakit kritis
dengan CGA. Pengamatan utama mereka mengungkapkan bahwa CGA
akibat sepsis terjadi meskipun aliran darah ginjal dalam batas normal.51 Temuan ini dan fakta bahwa pasien sepsis biasanya menunjukkan
cardiac output yang meningkat dan sirkulasi hiperdinamik menyiratkan
bahwa pengamatan dalam model binatang dengan sepsis jauh lebih
relevan terhadap syok sepsis pada manusia. Ada sebuah penelitian
dimana penulis mempelajari efek bakteremia dan sepsis pada aliran
darah ginjal, konduktansi vaskuler ginjal, dan fungsi ginjal pada Domba
Merino. mereka menunjukkan bahwa selain terjadinya vasodilatasi
perifer dengan peningkatan cardiac output dan menurunnya tekanan
arteri rerata, terjadi vasodilatasi ginjal disertai dengan peningkatan
aliran darah ginjal. Meskipun terjadi peningkatan aliran darah ginjal,
bersihan kreatinin menurun secara signifikan, dan kreatinin serum
meningkat sekitar empat kali lipat.52 Melalui pemantauan terhadap tahap pemulihan dan perubahan hemodinamik, kelompok peneliti yang sama
menggunakan konsep ini satu langkah lebih jauh. Dalam studi
komprehensif, sembilan domba diinstrumentasi untuk terus dilakukan
hiperdinamik dan normotensi yang diinduksi oleh bakteri (Escherichia
Coli) dan pemberian cairan dijumpai terjadinya vasodilatasi ginjal yang
signifikan dan meningkatnya aliran darah ginjal. Meskipun perfusi
ginjal dipertahankan dengan baik, LFG memburuk. Identik
denganarteriolsistemikyang berkontribusi sekitardua-pertiga dari total
resistensi perifer, arteriol aferendaneferenmerupakanregulator yang
sangat penting padaperfusiginjal. Pelebarankeduaarteriol secara serentak
(dengan vasodilatasi yang lebih besar pada arteriol efferen daripada
arteriol afferen) dapat menyebabkanpenurunan tekanan kapiler
glomerulardan berikutnyapenurunanfiltrasi.53
Selain dari hal yang dipaparkan diatas, belakangan ini para ahli
menemukan buktiyang cukupuntukmendukung bahwa apoptosis
berperan lebih menonjoldaripadanekrosismurni
dalampatofisiologisepsis. Namun, dalam mendukung teori ini masih
dijumpai kendala mengingat studi histopatologiyang masihlangka.
Biopsi ginjal yang dilakukan pada19pasienyang meninggal karena syok
sepsisdibandingkan denganbiopsipost-mortem yangdiambil dari8
pasientraumadan9pasien denganCGA non sepsis.
Apoptosistubularakutditunjukkan dalamCGA dengan sepsis,
sedangkanhampir tidak adaapoptosisterdeteksidalampasienCGA non
Kerangka Teori
Sepsis
Anti-inflamasi
• Meningkatnya IL-10
• Fagositosis tidak efektif • Gangguan fungsi imun • Terganggunya kemotaksis • Limfosit Apoptosis Pro-inflamasi
• Aktivasi jalur koagulasi dan komplemen
• Aktivasi protease
• Pembentukan free radikal • Sekresi sitokin (IL-1, IL-6,
PAF, TNF-α) • Keterlibatan selular
(neutrofil, makrofag,dll)
• Disfungsi mitokondrial • Apoptosis dan nekrosis • Disfungsi endotelial • Kebocoran kapiler
• Trombosis
• Oliguria
Kerangka Konsep
SerumKreatinin
↓ LFG
Cedera Ginjal Akut Serum Cystatin C
Mortalitas
Sepsis Pasien di RRI
Cystatin C Kreatinin
= yang diteliti dalam penelitian
BAB 3
METODOLOGI PENELITIAN
3.1 Desain Penelitian
Penelitian ini merupakan jenis penelitian uji diagnostik yang
menggunakan desain potong lintang (cross sectional) untuk
membandingkan nilai diagnostik antara cystatin C serum dan kreatinin
serum dalam mendiagnosa cedera ginjal akut pada pasien sepsisyang
dirawat di ruang rawat intensif.
3.2 Tempat dan Waktu
3.2.1 Tempat
Penelitian ini dikerjakan di ruang rawat intensifRSHAM.
3.2.2 Waktu
Februari sampai dengan Maret 2014.
3.3 Populasi dan Sampel
Populasi dalam penelitian ini adalah seluruh pasien dewasadengan
sepsis, sepsis berat dan syok sepsis di ruang rawat intensif.
3.3.2 Sampel
Seluruh populasi yang memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi.
3.4 Kriteria inklusi, eksklusi dan putus uji
3.4.1 Kriteria inklusi
1. Bersedia ikut dalam penelitian.
2. Berumur 18 - 65 tahun.
3.4.2 Kriteria eksklusi
1. Pasien dengan penyakit tiroid
2. Pasien yang sedang dalam terapi kortikosteroid
3. Pasien yang mendapatkan terapi zat-zat nefrotoksik
4. Pasien yang mendapatkan obat cimetidin dan trimetoprim.
5. Pasca operasi jantung
6. Pasien dengan penyakit sirosis hepatis
3.4.3 Kriteria putus uji
1. Pasien dirawat di ruang rawat intensif meninggal kurang dari 24 jam
sejak dimulai pemeriksaan
Untuk menentukan besar sampel dilakukan perhitungan sesuai dengan
penelitian diagnostik dengan keluaran AUC.
�
=
�
Z
α√
2
�
1 + Z
β√
V1 + V2
θ
1
− θ
2
�
2
�
=
�
1,96
√
2 . 0,038 + 0,842
√
0,038 + 0,39
0,233
�
2
�
= 21
Zα
=
1,96 (adalah deviat baku pada 0,05 )Zβ = 0,842 (adalah deviat baku pada 20% )
Θ1 = 0,927 (AUC Cystatin C)
Θ2 = 0,624 (AUC Kreatinin)
Q11 = Θ1 : (2-Θ1) = 0,864
Q21 = 2Θ12: (1+Θ1) = 0,892
Q12 = Θ2 : (2-Θ2) = 0,531
Q22 = 2Θ22 : (1+Θ2) = 0,819
V1 = Q11 + Q21– 2 Θ12= 0,038
Dari hasil perhitungan di atas, maka diperoleh besar sampel 21 orang.
Dengan kemungkinan jumlah keluar (putus uji) sebesar 10%, maka
besar sampel minimal adalah 24 orang.
3.6 Alat dan bahan
3.6.1 Alat
1. Jerigen penampung urin
2. Jarum suntik 3 cc
3. Kasa steril
4. Handscoon steril
5. Lembar observasi pasien
6. Alat tulis
3.6.2 Bahan
1) Alkohol 70%
3.7 Cara kerja
1. Penelitian ini dilakukan setelah disetujui oleh komisi etik penelitian
bidang kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
2. Setelah mendapat persetujuan komite etik penelitian bidang kesehatan
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, peneliti meminta
3. Penelitian ini dilakukan dengan mengumpulkan data pasi
