PEMANTAUAN EFEKTIVITAS GENTAMISIN DOSIS
BERGANDA INTRAVENUS TERHADAP PASIEN PNEUMONIA
KOMUNITI (COMMUNITY AQUIRED PNEUMONIA)
DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT H.ADAM MALIK MEDAN
TESIS
Oleh
AMINAH DALIMUNTHE 067014001/FM
SE
K O L A
H
P A
S C
A S A R JA
NA
SEKOLAH PASCASARJANA
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
PEMANTAUAN EFEKTIVITAS GENTAMISIN DOSIS
BERGANDA INTRAVENUS TERHADAP PASIEN PNEUMONIA
KOMUNITI (COMMUNITY AQUIRED PNEUMONIA)
DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT H.ADAM MALIK MEDAN
TESIS
Untuk Memperoleh Gelar Magister Sains dalam Program Studi Farmasi pada Sekolah Pascasarjana Universitas Sumatera Utara
Oleh
AMINAH DALIMUNTHE 067014001/FM
SEKOLAH PASCASARJANA
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
Judul Tesis : PEMANTAUAN EFEKTIVITAS GENTAMISIN DOSIS BERGANDA INTRAVENUS TERHADAP PASIEN PNEUMONIA KOMUNITI (COMMUNITY AQUIRED
PNEUMONIA) DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT H.
ADAM MALIK MEDAN Nama Mahasiswa : Aminah Dalimunthe Nomor Pokok : 067014001
Program Studi : Ilmu Farmasi
Menyetujui, Komisi Pembimbing :
(Prof. Dr. Urip Harahap, Apt.) Ketua
(dr. Zainuddin Amir, Sp.P(K).) (Prof. Dr. Adi Koesoema Aman., SpPK-KH., FISH.)
Anggota Anggota
Ketua Program studi, Direktur,
ABSTRAK
Telah dilakukan studi pemantauan efektivitas gentamisin dosis berganda intravenus terhadap 3 orang pasien pneumonia komuniti (community aquired pneumonia) di rumah sakit H. Adam Malik Medan Departemen Pulmunologi dan Saluran Pernafasan. Gentamisin diberikan secara intravenus bolus dosis 80 mg tiap 12 jam. Pengamatan kadar gentamisin dalam darah dilakukan dengan mengumpulkan cuplikan serum sebanyak 3 kali, yaitu 30 menit setelah injeksi pertama saat steady state untuk menentukan konsentrasi maksimum, 6 jam setelah injeksi untuk menentukan manifestasi klinis dan 5 menit sebelum injeksi berikutnya untuk menentukan konsentrasi minimum. Sebelum dan selama terapi gentamisin, penderita menjalani pemeriksaan darah lengkap, faal ginjal (BUN dan serum kreatinin) dan uji sensitivitas mikroba.
Berdasarkan hasil pengujian konsentrasi gentamisin dalam darah menggunakan Chemistry Autoanalyzer COBAS INTEGRA 400 Roche diperoleh data bahwa pasien DI mempunyai Cmaks = 8,41 mcg/ml, C6jam = 6,83 mcg/ml dan Cmin =
2,41 cmg/ml; pasien RS mempunyai Cmaks = 6,72 mcg/ml, C6jam = 2,0 mcg/ml dan
Cmin = 1,1 mcg/ml; pasien SS mempunyai Cmaks = 4,32 mcg/ml, C6jam = 1,35 mcg/ml
dan Cmin = 0,9 mcg/ml.
Dosis individu ditetapkan berdasarkan metode keadaan mantap dan diperoleh dosis untuk pasien DI adalah 60 mg, RS sebesar 100 mg dan SS sebesar 150 mg sehingga Cmaks berada dalam range terapi sehingga efektif melawan penyebab infeksi
dengan efek samping yang minimal.
Berdasarkan studi ini dapat disimpulkan bahwa pemberian gentamisin dosis 80 mg tiap 12 jam tanpa mempertimbangkan berat badan dan fungsi ginjal akan menyebabkan variabilitas yang besar dalam pencapaian konsentrasi terapetik
ABSTRACT
It has been carried out a monitoring study on the effect of gentamycin multi dose of intravenous toward 3 patients of community aquired pneumonia disease at Pulmonology and Respiratory Department RSUP H. Adam Malik Medan. The Gentamycin is given bolus intravenously dose 80 mg every 12 hours. Concentration in the patient blood by using aliquot serum is done as much as 3 times that is 30 minutes after the first dose in steady state, and called as maximum concentration (Cmax). The second aliquot is taken on 6 hours after injection of the first dose to find
out clinical maniftation, and the third aliquot is taken 5 minutes before injection of the second dose called as minimum concentration (Cmin). Before and during
gentamycin therapeutic, the patient undergo laboratory examination covering complete blood, kidney faal (BUN and serum creatinin) and microba sensitivity culture test.
Based on the examination of gentamycin concentration in blood by using Chemistry Autoanalyzer COBAS INTEGRA 400 Roche, it is found the result that DI, the first patient has Cmax = 8,41 mcg/ml, C6hours = 6,83 mcg/ml and Cmin = 2,41
cmg/ml; RS, the second patient hasCmax = 6,72 mcg/ml, C6hours = 2,0 mcg/ml and Cmin
= 1,1 mcg/ml; SS, the third patient has Cmax = 4,32 mcg/ml, C6hours = 1,35 mcg/ml and
Cmin = 0,9 mcg/ml.
Individual dose is determined based on steady state method and it is found that the dose need by DI patient is 60 mg, RS patient is 100 mg and SS patient is 150 mg so that Cmax is in therapeutic range to be affect to face infection cause with
minimal side effect.
Based on this study, it can be conclude that the giving of gentamycin dose 80 mg every 12 hours without considering the body weight and kidney fuction cause big variability toward the achievement of therapeutic concentration.
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur penulis haturkan ke hadirat Allah SWT, karena atas berkat, rahmat dan karunianya sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis dengan judul “Pemantauan Efektivitas Gentamisin Dosis Berganda Intravenus Terhadap Pasien Pneumonia Komuniti (Community Aquired Pneumonia) di Rumah sakit Umum Pusat H.Adam Malik Medan”.
Penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada :
1. Bapak Rektor USU Prof. Chairuddin P.Lubis, DTM&h, Sp.A(K) yang telah memberikan bantuan moril dan material.
2. Bapak Prof. Dr. Urip Harahap, Apt., Bapak dr. Zainuddin Amir, Sp.P(K). dan Bapak Prof. Dr. Adi Koesoema Aman, SpPK-FISH. selaku ketua dan anggota komisi pembimbing yang telah banyak membantu memberikan saran, koreksi dan bimbingan kepada penulis dalam menyelesaikan tesis ini.
3. Ayahanda Alm.H. Abdul kadir Dalimunthe dan Ibunda Hj. Yusrah Daulay yang telah membesarkan, merawat dan mendidik penulis sejak kecil hingga kini.
4. Kedua mertua, H. Thamrin Lubis dan Hj. Dumora harahap yang telah memberikan semangat dan doa dalam menyelesaikan pendidikan ini.
6. Abangda Abdul Rahman Dalimunthe, SE.Ak, M.Si beserta keluarga, Afifuddin Dalimunthe, SP., MP.beserta keluarga, adinda Alfi Syahrin Dalimunthe, ST., Saibun Hamdi Dalimunthe, S.Psi., Masdalifah Dalimunthe, SE dan Muhammad Nur Dalimunthe, Amd yang telah banyak memberi dorongan, semangat, doa dan masukkan dalam segala hal.
7. Bapak Prof. Dr. Sumadio Hadisahputra, Apt selaku Ketua Program Studi Farmasi dan Bapak Dr. Karsono, Apt yang telah memberikan banyak motivasi dan bimbingan sehingga penulis dapat menyelesaikan pendidikan ini.
8. Bapak dan Ibu staf pengajar Program Studi Farmasi atas bimbingannya selama penulis menjalani pendidikan
9. Bapak Drs. Lian Dalimunthe, M.Ec dan keluarga yang telah memberikan perhatian, semangat dan dorongan untuk terus berjuang mencapai yang terbaik. 10.Direktur RSUP. H. Adam Malik Medan dan seluruh staf yang telah membantu
dalam melaksanakan penelitian.
11.Poppy Anjelisa Z. Hasibuan, S.Si, Apt atas kesabaran, semangat dan dorongan untuk menyelesaikan pendidikan bersama-sama
12.Rekan-rekan SPs Program Studi Farmasi, khususnya stambuk 06 atas kerjasama dan kekompakannya selama pendidikan dan selamanya
14.Semua pihak yang telah membantu penyelesaian tesis ini yang tidak dapat disebutkan satu persatu.
Penulis menyadari bahwa tesis ini masih banyak kekurangan dan perlu mendapatkan masukkan dari berbagai pihak. Oleh karena itu, penulis berharap adanya kritik dan saran membangun demi kesempurnaan tesis ini.
Medan, November 2008 Penulis,
DAFTAR ISI BAB I. PENDAHULUAN ...
1.1 Latar Belakang ...
BAB III. METODOLOGI PENELITIAN ... 3.1 Waktu dan Tempat Penelitian... 3.2 Alat ... Fluorescence Polarization Immuno Assay... 3.5.4 Penetapan Kadar Kreatinin dalam Serum (Metode
BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN... 4.1 Data Karakteristik Fisik Pasien, Pemeriksaan Kreatinin dan Laju Endap Darah... 4.2 Uji Kultur... 4.3 Diagnosis... 4.4 Pengamatan Efek Samping Obat... 4.5 Analisis Dosis Injeksi Gentamisin Intravena Bolus dan Kadar
DAFTAR TABEL
Nomor Judul Halaman 2.1 Pedoman Terapi Empiris menurut PDPI...
2.2 Penggunaan Antibiotik berdasarkan Bakteri Penyebab
Pneumonia... 4.1 Data Karakteristik Fisik pasien... 4.2 Data Pemeriksaan Leukosit... 4.3 Data Pemeriksaan LED... 4.4 Data Pemeriksaan Kreatinin, Ureum, Kreatinin Llirens Dan Blood
Urea Nitrogen Dalam Darah Penderita Sebelum Dan Sesudah Injeksi Gentamisin 80 mg/12 jam... 4.5 Hasil Uji Kultur Penderita... 4.6 Data Efek Samping Setelah Injeksi Gentamisin... 4.7 Data Pemeriksaan Kadar Gentamisin Dalam Darah Setelah Injeksi
Bolus Intravena Gentamisin 80mg/12 jam... 4.8 Data Hasil Perhitungan Penentuan Dosis Regimen Individu
DAFTAR GAMBAR
Nomor Judul Halaman 1.1 Kerangka Konsep Penelitian... 5 2.1 Model Kompartemen Satu Terbuka...
2.2 Model Kompartemen Dua Terbuka... 2.3 Model Kompartemen Tiga Terbuka... 2.4 Kurva Interval Dosis Ganda... 4.1 Grafik Kadar Gentamisin Dalam Darah Terhadap waktu, Dosis 80 mg
Dengan Interval Waktu 12 Jam...
18 19 20 22
DAFTAR LAMPIRAN
Nomor Judul Halaman
1. Penjelasan Kepada Subjek Penelitian ... 50
2. Persetujuan Setelah Penjelasan (’Informed Consent’) ... 52
3. Lembar Pengumpul Data (1) ... 53
4. Uji Sensitivitas dan Resistensi Mikroba ... 54
5. Lembar Pengumpul Data (2)... 58 6. Lembar Pengumpul Data (3) ...
7. Contoh Perhitungan Dosis Regimen Individual Metode Keadaan mantap... 8. Daftar Obat yang Digunakan Pasien Pada Saat injeksi Gentamisin... 9. Perhitungan Kreatinin Klirens Metode Cockraft Gault... 10. Surat Persetujuan Komisi Etik Penelitian... 11. Hasil Pemeriksaan Kadar Gentamisin Dalam Darah... 12. Hasil Pemeriksaan Kadar Kreatinin Dalam Darah...
59
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Sejalan dengan pembangunan kesehatan menuju Indonesia sehat 2010 serta semakin kompleksnya upaya kesehatan terutama berkaitan dengan drug therapy dan paradigma baru pelayanan kefarmasian yang berorientasi kepada pasien untuk meningkatkan quality of life pasien maka sistem farmasi klinis dalam konteks pemantauan terapi obat perlu dilakukan agar efek terapeutik optimal dengan resiko dan biaya minimal serta menghormati pilihan pasien (Aslam, 2003).
Farmasi klinis menurut Clinical Resource and Audit Group (1996) merupakan A discipline concerned with the application of pharmaceutical expertise to help
maximize drug efficacy and minimize drug toxicity in individual patien. Salah satu
aplikasi farmasi klinis adalah pemantauan kadar obat dalam darah dan monitoring efek samping obat (Aslam, 2003).
action (reseptor), sehingga dihasilkan respon terapeutik yang optimal dengan efek
merugikan yang minimal.
Monitoring terapi obat digunakan untuk memantau penggunaan obat yang mempunyai range terapi sempit seperti digoksin, antibiotik aminoglikosida atau obat-obat yang mempunyai parameter farmakokinetik yang bervariasi.
Infeksi saluran nafas bawah merupakan penyakit utama yang melanda masyarakat negara berkembang dan maju. Data SEAMIC Health Statistic 2001 menunjukkan bahwa influenza dan pneumonia merupakan penyebab kematian nomor 6 di Indonesia dan Thailand, nomor 9 di Brunei, nomor 7 di Malaysia, serta nomor 3 di Singapore dan Vietnam. Laporan WHO 1999 menyatakan bahwa penyebab kematian tertinggi di dunia akibat infeksi adalah influenza dan pneumonia (PDPI, 2005).
Pneumonia merupakan penyakit infeksi saluran pernafasan yang disebabkan oleh mikroorganisme (bakteri, virus, jamur dan parasit). Dalam keadaan sehat , tidak terjadi pertumbuhan mikroorganisme di paru disebakan adanya mekanisme pertahanan paru. Jika terjadi ketidakseimbangan antara daya tahan tubuh, mikroorganisme dapat berkembang biak dan menyebabkan infeksi (PDPI, 2005).
Antibiotik merupakan kelompok obat yang digunakan untuk memerangi infeksi. Penggunaan antibiotika secara luas tanpa dosis regimen yang benar akan menimbulkan resistensi kuman terhadap antibiotika atau bahkan terjadi superinfeksi, meningkatnya toksisitas dan efek samping obat, menurunnya efektivitas dan biaya pelayanan kesehatan menjadi tinggi, hal ini tentu merugikan penderita khususnya dan masyarakat pada umumnya (Katzung, 1998).
Efektivitas optimal gentamisin diperoleh apabila kadar puncak dalam serum (peak serum levels) berada dalam rentang 5 – 10 µg/ml. Kadar puncak yang tinggi secara terus menerus (lebih besar atau sama dengan 10 µg/ml) menyebabkan nefrotoksisitas dan ototoksisitas (AHFS, 2005).
Penelitian Pane (2007) menunjukkan bahwa terdapat variabilitas yang cukup besar terhadap tercapainya kadar terapeutik gentamisin pada penggunaannya sebagai terapeutik atau bakterisida pada infeksi pascabedah ortopedi yang mikrobanya telah resisten terhadap antibiotika lainnya. Berdasarkan atas kepentingan pemantauan obat seperti yang tertera pada Keputusan Menteri KesehatanRI tahun 2004 dan Global Alliance For Patient Safety WHO tahun 2004, maka perlu dilakukan penelitian
dengan memantau kadar gentamisin terhadap infeksi pneumonia untuk mendapatkan profil antibiotika sehingga dapat dijadikan pedoman untuk mengoptimalkan penggunaannya di rumah sakit.
1.2 Kerangka Konseptual dan Operasional
individu yang paling menentukan dalam pencapaian kadar tersebut. Pemantauan kadar gentamisin dalam darah dilakukan berdasarkan parameter farmakokinetik dengan cara :
a. mengkumpulkan cuplikan pada kadar lembah dan kadar puncak.
b. mengkumpulkan cuplikan pada waktu pertengahan (6 jam setelah pemberian) untuk mengetahui kecukupan kadar obat dalam darah
c. mengamati efek samping spesifik yang terjadi (gangguan pendengaran, vertigo, nefrotoksisitas) pada penderita selama penelitian berlangsung.
Secara diagramatis, kerangka konsep penelitian ini ditunjukkan pada Gambar 1.1. Variabel bebas Variabel terikat Parameter
1.3 Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang di atas, maka rumusan permasalahan penelitian ini adalah:
a. apakah pemberian gentamisin intravena bolus dosis 80 mg tanpa perhitungan berat badan memberi kadar efektif sebagai pengobatan pada pasien pneumonia? b. apakah penggunaan gentamisin dosis berganda 80 mg menghasilkan kadar serum
dalam rentang terapi yang aman?
c. apakah pada penggunaan gentamisin dalam terapi pneumonia menimbulkan efek samping obat (ESO) yang dapat diamati?
1.4 Hipotesis Penelitian
Berdasarkan rumusan masalah di atas, maka hipotesis penelitian ini adalah: a pemberian dosis lazim gentamisin tanpa mempertimbangkan faktor individu yang
berpengaruh yaitu berat badan dan fungsi ginjal akan menghasilkan variabilitas yang besar terhadap pencapaian kadar terapetik obat.
b terdapat variabilitas individu dengan hubungan kadar gentamisin dalam serum dan respon klinis yang ditimbulkan.
1.5 Tujuan Penelitian
Berdasarkan rumusan masalah dan hipotesis di atas, maka tujuan penelitian ini adalah:
a menentukan besarnya kadar puncak (Cmax) dan lembah (Cmin) gentamisin dalam serum pada pemberian dosis berganda
b mengetahui kecukupan kadar serum gentamisin dosis 80 mg pada pengobatan pasien penderita pneumonia
c mengamati ESO pada penggunaan gentamisin dosis berganda pada pengobatan pasien penderita pneumonia.
1.6 Manfaat Penelitian
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Pneumonia
Pneumonia adalah peradangan parenkim paru yang disebabkan oleh mikroorganisme yaitu bakteri, virus, jamur dan protozoa.
Infeksi paru terjadi karena mikroorganisme sampai dan merusak permukaan epitel saluran pernafasan. Mikroorganisme mencapai permukaan saluran pernafasan dengan cara inokulasi langsung, penyebaran melalui pembuluh darah, inhalasi bahan aerosol atau kolonisasi pada permukaan mukosa. Mikroorganisme yang masuk bersama sekret bronkus ke dalam alveoli menyebabkan reaksi radang berupa edema (PDPI, 2005).
Diagnosis pneumonia menurut American Thoracic Society (ATS) 1996 antara lain batuk, nyeri dada, demam, sulit bernafas, peningkatan produksi sputum, leukositosis, leukopeni dan nampak gambaran infiltrat pada foto dada (Hisyam, 2003).
Secara klinis pneumonia dibagi menjadi :
a. Community acquired pneumonia
Community acquired pneumonia adalah suatu penyakit yang dimulai di luar
yang tidak tinggal dalam fasilitas perawatan selama 14 hari atau lebih (Tierney, 2002).
Etiologi pneumonia komuniti adalah coccus gram positif seperti Pneumococcus dan Staphylococcus, basil gram negative seperti Haemofilus influenza, bakteri aneorob dan virus (Danusantoso, 2000).
Community acquired pneumonia terbagi 2 jenis, yaitu:
i. pneumonia atipik adalah pneumonia disebabkan oleh virus, mycoplasma dan legionella.
ii. pneumonia bakterial disebabkan oleh Stapillococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, dan Stapillococcus aureus.
Berdasarkan patologi anatomi ada 3 stadium pneumonia, yaitu : i. stadium prodromal
Pada stadium prodromal alveolus mulai terisi sekrit akibat infeksi kuman patogen. Setelah 1 minggu, alveolus akan penuh dan padat dengan sel-sel leukosit terutama PNM. Keluhan yang terjadi berupa demam, nyeri otot, hilangnya nafsu makan serta batuk. Berdasarkan pemeriksaan fisik, terdapat ronki basah halus pada paru yang terserang.
ii. stadium hepatisasi
nyeri dada, batuk semakin parah namun dahak sulit dikeluarkan. Kebanyakan penderita meninggal dalam stadium ini jika tidak mendapatkan pengobatan semestinya.
iii. stadium resolusi
Stadium revolusi terjadi pada minggu ketiga dimana isi alveolus melunak dan berubah menjadi dahak. Pada stadium ini, kondisi penderita mulai membaik, demam turun, sesak berkurang (Danusantoso, 2000).
b. Hospital acquired (nosocomial) pneumonia
Hospital acquired (nosocomial) pneumonia terjadi pada pasien yang berada
dalam perawatan rumah sakit lebih dari 48 jam atau 72 jam, yang tidak sedang mengalami inkubasi suatu infeksi saat masuk rumah sakit. Organisme penyebab Hospital acquired (nosocomial) pneumonia antara lain Pseudomonas aeruginosa,
Staphylococcus aeruginosa, enterobakter, Klebsiella pneumoniae dan Escherichia
coli (Tierney, 2002).
c. Pneumonia pada immunocompromised host
Pneumonia ini terjadi pada pasien immunocompromised, disebabkan oleh bakteri, mikobakteria, jamur, protozoa, cacing atau virus. Ada dua tanda klinis untuk diagnosis pneumonia ini, yaitu tingkat imunitas pasien dan penyebab pneumonia (Tierney, 2002).
mencakup semua patogen yang sering terdapat pada sisi infeksi. Bila penyebab patogen telah dipastikan maka terapi defenitif harus dilakukan dengan menggunakan antibiotik yang lebih spesifik. Tujuan pemilihan antibiotik adalah untuk mendapatkan antibiotik yang aktif sesuai dengan patogen, toksisitas kecil serta efek alergi minimal (Hisyam,2003).
Berdasarkan pedoman terapi empiris menurut Persatuan Dokter Paru Indonesia (PDPI) (Table 2.1), maka gentamisin merupakan salah satu antibiotik yang digunakan untuk terapi pneumonia.
Tabel 2.1. Pedoman Terapi Empiris menurut PDPI Rawat jalan • Tanpa faktor modifikasi:
o Golongan -laktam, atau o -laktam + anti -laktamase • Dengan faktor modifikasi:
o Golongan -laktam + anti -laktamase, atau o Fluorokuinolon respirasi (levofloksasin,
moksifloksasin, gatifloksasin)
• Jika dicurigai pneumonia atipik:
o Makrolid baru (roksitromisin, klaritomisin, azitromisin)
Rawat inap • Tanpa faktor modifikasi:
o Golongan laktam atau laktam + anti
-laktamase intravena (iv), atau
o Sefalosporin generasi ke-2, generasi ke-3 iv, atau o Fluorokuinolon respirasi iv
• Dengan faktor modifikasi:
o Sefalosporin generasi ke-2, generasi ke-3 iv, atau o Fluorokuinolon respirasi iv
• Jika dicurigai disertai infeksi bakteri atipik ditambah makrolid baru
Rawat intensif • Tidak ada faktor resiko infeksi pseudomonas:
Lanjutan Tabel 2.1
ditambah makrolid baru atau fluorokuinolon respirasi iv
• Dengan faktor modifikasi:
o Sefalosporin anti Pseudomonas iv atau
karbapenem iv ditambah fluorokuinolon anti pseudomonas (siprofloksasin) iv atau
o aminoglikosida iv
• Bila curiga disertai infeksi bakteri atipik:
o Sefalosporin anti Pseudomonas iv atau karbapenem iv ditambah aminoglikosida iv, ditambah lagi makrolid baru atau fluorokuinolon respirasi iv
Berdasarkan mikroorganisme penyebab, PDPI mengklasifikasikan penggunaan antibiotik sebagai berikut:
Tabel 2.2 Penggunaan antibiotik berdasarkan bakteri penyebab pneumonia
Mikroorganisme Antibiotik Penisilin sensitif Streptococcus pneumonia Golongan Penisilin
TMP-SMZ Makrolida
Penisilin resisten Streptococcus pneumoniae Betalaktam oral dosis tinggi (rawat jalan) Sefotaksim, Seftriakson dosis tinggi Makrolida baru dosis tinggi
Fluorokuinolon Pseudomonas aeroginosa Aminoglikosida
Seftazidim, Sefepim Tikarsilin, Piperasilin
Karbapenem, Meropenem, Imipenem Siprofloksasin, Levofloksasin
Methicilin resistent Staphylococcus aureus Vankomisin Teikoplanin Linezolid Hemophilus influenza TMP-SMZ
Azitromisin
Legionella Makrolida Flourokuinolon Rifampisin Mycoplasma pneumoniae Doksisiklin
Makrolida Flourokuinolon Lanjutan Tabel 2.2
Chlamydia pneumoniae Doksisiklin Makrolida Flourokuinolon
2.2 Tinjauan Umum Antibiotik Golongan Aminoglikosida
2.2. 1 Aminoglikosida
Aminoglikosida adalah golongan antibiotik bakterisid yang aktif melawan bakteri aerobik, gram negatif seperti Pseudomonas, Acinetobacter , Enterobakter dan gram positif. Penggunaannya tidak efektif melawan bakteri
anaerobik, jamur dan virus. Antibiotik golongan ini antara lain amikasin, gentamisin, kanamisin, neomisin, netilmisin, paromomisin, streptomisin tobramisin dan apramisin (www.aminoglycoside-wikipedia.com, 2008)
Pada strukturnya, aminoglikosida mempunyai cincin heksosa, di mana berbagai gula amino dihubungkan oleh ikatan glikosidik. Senyawa ini larut dalam air, stabil dalam larutan, dan lebih aktif pada pH alkali dibandingkan pH asam (Katzung, 2004).
yaitu (a) mengganggu kompleks awal pembentukan peptida, (b) menginduksi salah baca mRNA yang mengakibatkan penggabungan asam amino yang salah ke dalam peptida sehingga menyebabkan terbentuknya protein toksik, (c) menyebabkan terjadinya pemecahan polisom menjadi monosom nonfungsional sehingga mengakibatkan kematian sel (Katzung, 2004).
Aminoglikosida diabsorpsi sangat sedikit pada saluran pencernaan dan terikat pada protein plasma sebesar 10%. Setelah suntikan intramuskular, aminoglikosida diabsorpsi dengan baik dan mencapai konsentrasi puncak dalam darah 30-90 menit (AHFS, 2005).
Aminoglikosida merupakan obat polar, umumnya terdistribusi secara merata pada cairan ekstraseluler, cairan sinyovial, peritonial dan pleural. Konsentrasi tinggi aminoglikosida ditemukan di ginjal terutama pada bagian corteks. Penetrasi golongan ini jelak pada mata dan sistem saraf pusat. Konsentrasi aminoglikosida pada sekresi air liur dan bronkial sangat bervariasi
Aminoglikosida diekskresi dalam keadaan utuh melalui filtrasi glomerular ginjal. 80-90% dosis pemberian terdapat dalam urin dan sedikit diekskresikan melalui saluran empedu. Waktu paruh pada pasien dengan fungsi ginjal normal adalah 2-3 jam (www. aminoglycoside-antibiotics.com, 2008)
mencampur aminoglikosida dan penisilin dalam larutan infus dan sebaiknya diberikan melalui intravena kateter yang terpisah (AHFS, 2005; Stockley,1994).
Antibiotik aminoglikosida digunakan untuk pengobatan pneumonia, infeksi saluran kemih, peritonel, skeletal, dan infeksi pada jaringan lunak (Robinson dkk., 1986). Efek samping yang disebabkan oleh golongan aminoglikosida adalah berupa ototoksisitas dan nefrotoksisitas (AHFS, 2005). Nefrotoksisitas aminoglikosida meningkat jika diberikan bersama diuretik seperti furosemid, asam etakrinat atau antimikroba nefrotoksik lain (vankomisin dan amfoterisin). Manifestasi ototoksisitas berupa kerusakan pendengaran, tinitus dan kerusakan vestibuler seperti vertigo, ataksia dan kehilangan keseimbangan. Nefrotoksisitas menyebabkan peningkatan serum kreatinin dan kreatinin klirens. Blokade neuromuskuler terjadi pada penggunaan aminoglikosida dosis tinggi (AHFS, 2005)
2.2.2 Gentamisin
Gentamisin adalah aminoglikosida yang diisolasi dari Micromonospora purpurea, berbentuk serbuk putih kekuningan, mudah larut dalam air, praktis tidak
larut dalam etanol 95% (AHFS., 2005).
setempat dengan tekanan oksigen yang rendah turut andil memperburuk aktivitas antibakteri ini (Katzung, 2004).
Gentamisin akan berdifusi secara bebas melalui kanal air membran luar bakteri gram negatif, lalu masuk ke ruang periplasmik dan kemudian terikat dengan reseptor pada subunit ribosom 30S dan menghambat sintesis protein (Golan dkk., 2005). Gentamisin terdistribusi secara luas dalam tubuh, dapat memasuki cairan serobrospinal bila selaput otak mengalami inflamasi, dapat menembus plasenta namun tidak terdapat dalam air susu ibu dalam jumlah yang signifikan (AHFS., 2005). Kadar serum tertinggi dicapai dalam 30 menit setelah pemberian intravenus, dengan waktu paruh ± 2 jam (Katzung, 2004).
Konsentrasi serum gentamisin dan fungsi ginjal harus dipantau apabila diberikan lebih dari beberapa hari. Untuk pasien yang menerima pemberian dosis tiap 8 jam, konsentrasi puncak yang diharapkan adalah 5-10 µg/ml dan konsentrasi lembah 1-2 µg/ml. Konsentrasi lembah di atas 2 µg/ml mengindikasikan akumulasi obat dan dikaitkan dengan toksisitas. Dengan demikian, dosis harus dikurangi atau interval diperpanjang (Niazi,1979)
aminoglikosida. Syok anafilaksis pernah terjadi namun sangat jarang (AHFS, 2005: Stockley, 1994).
Nefrotoksisitas menimbulkan kerusakkan pada ginjal biasanya ringan, meskipun nekrosis tubular akut dan interstitial nefritis pernah terjadi. Penurunan laju filtrasi glomerulus (GFR = glomerular filtration rate) terjadi setelah beberapa hari dan terus berlangsung meskipun penggunaanya telah dihentikan. Gangguan elektrolit seperti hipomagnesia, hipokalsemia, dan hipokalemia pernah terjadi. Nefrotoksisitas dapat dilihat dari hasil peningkatan serum kreatinin yang lebih besar atau sama dengan 0,5 mg/ml (jika nilai serum kreatinin awal adalah normal). Faktor-faktor yang mempengaruhi nefrotoksisitas adalah umur, renal insufficiency, kadar lembah yang tinggi, kadar puncak yang tinggi, total dosis perhari, dosis kumulatif adanya obat-obat nefrotoksik yang diberikan secara bersamaan, jenis kelamin, ama pengobatan dan sepsis (AHFS, 2005: Hermsen, 2007).
Penggunaan gentamisin dan diuretika seperti asam etakrinat dan furosemid, amfoterisin B, klindamisin, vankomisin, dan sisplatin meningkatkan ototoksisitas dan nefrotoksisitas. (Stockley, 1994). Secara farmakologis gentamisin mempunyai aktivitas antimikroba yang sinergis dengan penisilin dan vankomisin (Neal, 2005). Gentamisin menyebabkan nefrotoksik dengan cara menghambat sintesis protein pada sel tubuli proksimal ginjal sehingga terjadi nekrosis tubular akut yang mengakibatkan gagal ginjal akut (www.gentamicyn-wikipedia.com, 2008).
Gentamisin tersedia sebagai larutan steril dalam vial atau ampul 60mg/1,5 ml; 80 mg/2 ml; 120 mg/3ml dan 280 mg/2 ml (Ganiswarna, 1995)
2.3 Farmakokinetika Gentamisin Intravenus
2.3.1 Farmakokinetika Gentamisin Intravenus Dosis Tunggal
Jika suatu obat diberikan dalam bentuk bolus intravenus, seluruh dosis obat masuk ke dalam tubuh dengan segera dan kinetika obat diasumsikan berdasarkan kompartemen satu terbuka. Obat akan didistribusikan ke semua jaringan tubuh melalui sistem sirkulasi dan secara cepat mencapai kesetimbangan (Shargel, 1993).
Model kompartemen satu terbuka menggaggap bahwa berbagai perubahan kadar obat dalam plasma mengambarkan perubahan yang sebanding dengan kadar obat dalam jaringan tetapi konsentrasi obat dalam jaringan tidak sama pada berbagai waktu (Kiang, 1990).
dinyatakan dengan Cp, fase distribusi cepat dan tak teramati. Eliminasi obat berlangsung menurut reaksi orde pertama dengan tetapan laju eliminasi (Kel) yang meliputi tetapan kecepatan metabolisme (km) dan tetapan laju ekskresi (Ke) (Shargel,1999).
Secara skematis, model kompartemen satu terbuka ditunjukkan pada Gambar 2.1. iv kel = km+ ke
Dosis Eliminasi
Tubuh Vd.Cp
Sumber : Shargel, (1985)
Gambar 2.1 Model kompartemen Satu Terbuka
Keterangan : Vd = Volume distribusi
Cp = Konsentrasi obat dalam darah kel = konstanta laju eliminasi km = kontanta laju metabolisme ke = konstanta laju ekskresi
Model kompartemen dua mengambarkan terdistribusi obat ke dalam ke dua kompatemen yaitu kompartemen sentral dan kompartemen jaringan (Gambar 2.2) . Model ini menganggap obat dieliminasi oleh kompartemen sentral.
akan berada dalam kesetimbangan dan hilangnya obat dari kompatemen sentral mengikuti reaksi orde ke satu, disebut fase eliminasi (Shargel, 1999).
iv k12
Dosis
k21
k
Kompartemen jaringan Dt,Vt, Ct Kompartemen sentral
Dp, Vp, Cp
Sumber : Shargel, (1985)
Gambar 2.2 Model kompartemen dua Terbuka
Keterangan : Dp = dosis obat pada kompartemen sentral
Vp = volume distribusi obat pada kompatemen sentral Cp = konsentrasi obat pada kompartemen sentral Dt = dosis obat pada kompartemen jaringan
Vt = volume distribusi obat pada kompatemen jaringan Ct = konsentrasi obat pada kompartemen jaringan
kurang cepat pada kompartemen dua dan lambat pada kompartemen tiga (Gambar
Gambar 2.3 Model kompartemen Tiga Terbuka
Keterangan : Ddt = dosis obat pada kompartemen jaringan dalam
Vdt = volume distribusi obat pada kompatemen jaringan dalam Cdt = konsentrasi obat pada kompartemen jaringan dalam
2.3.2 Farmakokinetika Gentamisin Intravenus Dosis Ganda (Multiple Dose) Tujuan pemberian obat dosis berganda adalah untuk memperpanjang aktivitas terapetik, karena kadar obat dalam plasma harus dipertahankan untuk mencapai efektivitas klinis yang optimal. Kadar efektif minimum antibiotik yang diinginkan dapat ditentukan agar berada dalam batasan kadar plasma terapetik minimum dan kadar plasma non-toksik minimum (Shargel, 1999).
untuk mengeliminasi dosis sebelumnya, maka obat tidak akan terakumulasi. Jika dosis yang sama diberikan berulang pada frekwensi konstan, maka akan diperoleh kurva kadar plasma-waktu plateu atau keadaan tunak. Pada keadaan tunak tercapai, Cmax dan Cmin adalah konstan dan tetap tidak berubah dari dosis ke dosis. Konsentrasi maksimum harus selalu berada di bawah kadar toksik minimum sebab Cmax merupakan suatu petunjuk yang baik akumulasi obat. Jika pada keadaan tunak obat menghasilkan Cmax yang sama dengan Cmax setelah pemberian dosis pertama, maka berarti tidak ada akumulasi obat. Jika Cmax lebih besar dari Cmax dosis pertama maka berarti ada akumulasi yang bermakna (Gambar 2.4) (Shargel, 1999; Ritschel, 1992).
Akumulasi: obat tidak seluruhnya dieliminasi selama interval pemberian
Steady state: obat yang masuk sama banyak dengan yang tereliminasi selama interval pemberian
Sumber : Shargel, (1985)
Gambar 2.4 Kurva interval dosis ganda
BAB III
METODOLOGI PENELITIAN
Berdasarkan ruang lingkup penelitian, maka penelitian ini adalah penelitian klinis. Penelitian dilakukan pada pasien yang menderita pneumonia. Jumlah subjek penelitian ditentukan secara consecutive sampling. Consecutive sampling merupakan sampling non-probability, di mana jumlah subjek ditentukan dari subjek yang datang dan memenuhi kriteria inklusi dan eklusi (Sastroasmoro dkk., 2002). Penelitian ini bersifat studi observasi dengan melakukan pengamatan sewaktu (cross sectional).
3.1 Waktu dan Tempat Penelitian
Penelitian ini dilakukan di ruang rawat inap A (Rindu A) Departemen Ilmu Penyakit Paru dan Saluran Pernafasan, RSUP. H. Adam Malik Medan, setelah mendapat persetujuan Komisi Etik Penelitian Kesehatan yang beralamat di Fakultas Kedokteran USU, selama ± 3 bulan.
3.2 Alat
Alat yang digunakan dalam penelitian ini adalah:
a. Chemistry Autoanalyzer COBAS INTEGRA 400 dari Roche Laboratories USA. b. Alat centrifuge (Beckman model Tj-6)
d. Clinipet 100 µl
e. Vortex mixer (Heidoph, type REAXI). f. Tabung venoject
g. Syring 3 ml
3.3 Bahan
Bahan-bahan yang digunakan dalam penelitian ini adalah: a. Injeksi gentamisisn sulfat ampul 80 mg
b. Dapar pengencer (monoclonal antibody dalam dapar pospat) c. Pereaksi TDx gentamisin yang terdiri dari
S : antiserum gentamisin
T : gentamisisn fluorescein tracer
d. Kalibrator gentamisin COBAS-FP terdiri dari 3,5 ml Cat. No. 20717622 system-ID 071762 2
e. Kontrol multianalyte 200 ml cat. No.20720720 system-ID 07 2072 0
3.4 Rancangan Penelitian 3.4.1 Subjek Penelitian
Subjek yang digunakan dalam penelitian penelitian ini memenuhi persyaratan berikut:
i. pria
ii. berusia 20-70 tahun
iii. menyatakan bersedia ikut dalam penelitian ini iv. fungsi ginjal normal
v. tidak mengalami alergi terhadap antibiotik khususnya golongan aminoglikosida vi. memiliki kadar kreatinin, BUN dan SCr yang normal.
b. Kriteria Eklusi
Pasien tidak diperkenankan ikut dalam penelitian ini jika mengalami: i. gangguan pada ginjal dan hati
ii. gangguan pendengaran
iii. penyakit-penyakit lain yang beresiko tinggi menyebabkan terjadinya gangguan ginjal seperti hipertensi, diabetes nefropati, dan jantung koroner.
iv. hamil dan menyusui
3.4.2 Prosedur Penelitian
Pasien yang telah memenuhi persyaratan, mengisi lembaran persetujuan Informed Consent tanda setuju dikutsertakan dalam penelitian ini (Lampiran 2).
ginjal (BUN menggunakan metode Barthelot, SCr menggunakan metode Jaffe’) (Lampiran 3) dan uji sensitivitas mikroba (Lampiran 4).
Pasien diberi injeksi gentamisin 80 mg bolus intravenus berlahan-lahan selama 2-3 menit. Setelah keadaan steady state tercapai, cuplikan darah sebanyak 3 cc diambil dari vena perifer yaitu :
a tigapuluh menit sesudah pemberian gentamisin dosis pertama pada kondisi steady state untuk mengetahui kadar puncak obat (Cmax).
b enam jam sesudah pemberian dosis pertama pada kondisi steady state untuk mengetahui kecukupan kadar gentamisin dalam serum
c lima menit sebelum pemberian gentamisin dosis kedua pada kondisi steady state untuk mengetahui kadar lembah obat (Cmin).
Cuplikan darah didiamkan selama 15 menit dalam tabung tanpa penambahan antikoagulan hingga beku sempurna, serum dipisahkan dengan pemusingan 2500-3000 rpm selama 5-10 menit, serum dimasukkan ke dalam cup sampel dan disimpan dalam lemari pendingin pada temperatur 2-8 C sampai dilakukan penetapan kadar gentamisin dengan Chemistry Autoanalyzer COBAS INTEGRA 400 Roche. Data yang diperoleh dimasukkan kedalam lembar pengumpul data (Lampiran 5). Selama penelitian berlangsung terapi lain tetap diberikan sesuai kebutuhan penderita.
ternyata ada keluhan efek samping obat pada telinga, maka penderita dikonsulkan ke bagian telinga hidung dan tenggorokan (THT).
3.5 Tehnik Analisis
3.5.1 Persiapan Cuplikan
Serum dari subjek penelitian yang telah disimpan dalam lemari pendingin dikeluarkan dan dibiarkan pada temperatur kamar selama 3-5 menit, kemudian dihomogenkan dengan vortex mixer.
3.5.2 Prosedur pemeriksaan
Sebelum penetapan kadar gentamisin dilakukan maka disiapkan: Cuvet : untuk tempat serum yang akan diperiksa
Air : untuk membilas cuvet pada saat rotor beroperasi Cleaner : untuk mencuci cuvet pada saat rotor beroperasi
3.5.3 Penetapan Kadar Gentamisin dalam Serum dengan Metode Fluorescence
Polarization Immuno Assay
Integra systems TDM, 2004). Apabila antigen bertanda terikat dengan antibodi, maka fluorophore tidak bebas berotasi sehingga bila dikenai cahaya akan terjadi polarisasi, dan apabila antigen bertanda bebas, maka rotasi yang terjadi akan lebih besar akibatnya molekul mengalami acak sehingga bila cahaya diemisikan akan terjadi depolarisasi. Jika kadar gentamisin dalam sampel serum rendah maka semakin kecil jumlah antigen bertanda yang terikat sehingga polarisasi yang dihasilkan rendah dan demikian sebaliknya.
Penetapan kadar gentamisin dilakukan dengan tahapan sebagai berikut:
a. diaktifkan tombol power monitor, tombol alat Chemistry Autoanalyzer COBAS INTEGRA 400 dan Central processing unit (CPU).
b. dibiarkan selama 2-3 menit
c. alat akan mencuci jarum sampel dan jarum reagen selama 5-6 menit sambil menyesuaikan temperatur
d. dimasukkan serum pada rak ise dengan posisi dua dan D protein pada posisi delapan., rak ise masukkan ke dalam alat Chemistry Autoanalyzer COBAS INTEGRA 400 - Roche.
e. alat siap untuk dioperasikan
f. untuk kalibrasi pada monitor kursor diarahkan pada posisi order, kalibrasi , parameter yang akan diperiksa, save klik secara berurutan.
h. untuk membaca hasil pemeriksaan klik start dan alat mulai bekerja, kemudian secara berurutan klik result, kalibrasi, parameter dan kontrol. i. dibaca hasil pemeriksaan pada monitor.
3.5.4 Penetapan Kadar Kreatinin dalam serum (Metode Jaffe’)
Serum ditambahkan NaOH lalu ditambahkan reagensia asam pikrat. Pada larutan basa, kreatinin akan membentuk kompleks yang berwarna kuning orange dengan asam pikrat. Intensitas warna yang terbentuk diukur secara kolorimetri.
3.5.5 Penetapan Kadar Ureum dalam Serum (Metode Barthelot)
Serum ditambahkan buffer dan enzim urease maka urea yang terdapat dalam serum akan terhidrolisis membentuk CO2 dan amonia. Lalu amonia akan bereaksi dengan a-ketoglutarat dan NADH dan enzim glutamat dehidrogenase (GLDH) menghasilkan glutamat yang diukur ssecara titrimetri.
3.6 Pengolahan Data
3.6.1 Data fisik dan Pemeriksaan Laboratorium (faal ginjal)
3.6.2 Diagnosis dan Terapi Gentamisin
Data diagnosis, pengamatan efek samping obat berupa keluhan yang dialami penderita berkaitan dengan kemungkinan efek samping obat akibat penggunaan gentamisin diamati pada saat dilakukan penelitian. Data dicatat dalam lembar pengumpul data dan ditabulasi (Lampiran 6).
3.6.3 Pengamatan Kadar Gentamisin dalam Cuplikan Serum
Kadar gentamisin dalam cuplikan serum diamati dengan menggunakan alat Chemistry Autoanalyzer COBAS INTEGRA 400 – Roche yang dilakukan bersamaan
dengan pembuatan kurva kalibrasi. Data yang diperoleh dicatat dalam lembar pengumpul data dan dilakukan tabulasi (Lampiran 5).
3.6.4 Usulan Rekomendasi Dosis Individual
Berdasarkan data kadar gentamisin dalam serum yang diperoleh (Cmax, C6jam, Cmin), dilakukan analisis kecukupan dosis pemberian gentamisin dikaitkan
dengan efektifitas dan keamanannya. Dari data ini dapat dibuat suatu rekomendasi dosis individu dengan cara menghitung.
BAB IV
HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN
Berdasarkan penelitian terhadap 3 subjek yang dirawat inap dan menjalani terapi gentamisin di RSUP H. Adam Malik bagian Paru dan Saluran Pernafasan, diperoleh hasil sebagaimana dipaparkan selanjutnya.
4.1 Data Karakteristik Fisik Pasien, Pemeriksaan Kreatinin dan Laju Endap Darah
Jumlah subjek yang sedang dirawat inap di RSUP H. Adam Malik Medan bagian Paru dan Saluran Pernafasan yang terinfeksi mikroba adalah sebanyak 3 orang. Ketiga penderita adalah laki-laki dengan rata-rata usia 49 tahun, berat badan 52 kg dan tinggi badan 163 cm (Tabel 4.1)
Tabel 4.1 Data karakteristik fisik pasien
No Nama Jenis Kelamin Usia (Thn) BB (kg) BB Ideal Brocca (kg) TB (cm)
1 DI Laki-laki 27 60 65,7 173
2 RS Laki-laki 66 54 54 160
3 SS Laki-laki 54 41 49,5 155
Rata rata 49 52 55,7 163
Keterangan : BB = berat badan TB = tinggi badan
Pneumonia merupakan peradangan parenkhim paru yang disebabkan oleh mikroorganisme (bakteri, virus atau jamur). Timbulnya gejala konstitusional seperti demam, mengigil, dan nyeri kepala merupakan tanda adanya infeksi. Pemeriksaan laboratorium digunakan untuk menentukan benar-tidaknya infeksi dan penyebabnya (Sacher, 2004).
Karakteristik pertama pasien yang perlu diketahui adalah leukositosis. Hasil pemeriksaan leukosit penderita ditunjukan pada Tabel 4.2.
Tabel 4.2 Data pemeriksaan leukosit
No Nama Jumlah leukosit (103/mm3) Normal (103/mm3)
1 DI 19,6
2 RS 6,2
3 SS 6,7
4-10
dalam kondisi lemah (Dahlan, 2001) sehingga untuk penentuan lanjutan apakah terjadi infeksi maka dilakukan pemeriksaan Laju Endap Darah (LED).
LED adalah gambaran komposisi darah dan perbandingan antara eritrosit dengan plasma, yaitu kecepatan turunnya sel darah merah dalam tabung uji selama waktu tertentu (teknik Westergren) (Sacher, 2004). LED merupakan petunjuk adanya perubahan protein plasma pada infeksi akut maupun kronik. Jika LED tinggi maka telah terjadi infeksi atau trauma. Hasil pemeriksaan LED penderita adalah 40-50 mm/jam (Tabel 4.3) dengan nilai normal 0-15 mm/jam (Widmann, 1983).
Tabel 4.3 Data pemeriksaan LED
No Nama LED (mm/jam) Normal (mm/jam)
1 DI 40
2 RS 40
3 SS 50
0-15
Karakteristik lain yang diperiksa dalam penelitian ini adalah kreatinin, ureum, kreatinin klirens dan BUN. Pemeriksaan ini dimaksudkan untuk mengetahui fungsi ginjal pasien sebelum diberi injeksi gentamisin, 30 menit dan 360 menit serta 715 menit sesudah injeksi gentamisin (Tabel 4.4).
massa otot rangka seseorang. Nilai normal kreatinin adalah 0,6-1,3 mg/dl untuk laki-laki dan 0,5-1,0 mg/dl untuk perempuan (Sacher, 2004).
Pembentukan kreatinin harian adalah konstan kecuali jika terjadi cedera fisik atau penyakit degeneratif yang menyebabkan kerusakan otot. Kreatinin diekskresikan melalui ginjal sehingga digunakan sebagai indikator kerusakan ginjal. Nilai kreatinin darah akan meningkat jika fungsi ginjal menurun (Sacher, 2004).
Hasil pemeriksaan kreatinin menunjukan kondisi ginjal ketiga pasien dalam keadaan normal sebab tidak nampak terjadi kenaikan nilai kreatinin yang bermakna yaitu melebihi 1 mg/dl. Kenaikan nilai kreatinin yang melebihi 1 mg/dl menunjukkan perubahan kecepatan filtrasi glomerulus sebesar 50% (Tjokronegoro, 2001).
Nilai kreatinin pasien DI ditemukan naik mendekati batas normal (1,3 mg/dl) dan berdasarkan penentuan konsentrasi minimum gentamisin dalam darah berada di atas nilai potensial toksik (2,41 mcg/ml), maka pasien DI berpotensi mengalami gangguan fungsi ginjal, dengan demikian efek samping terhadap pasien DI harus dipantau secara intensif dan diperlukan penyesuaian dosis. Nilai kreatinin saja tidak cukup untuk menggambarkan fungsi ginjal seseorang maka ditentukan nilai kretinin klirens.
(Lampiran 9). Penurunan fungsi ginjal terjadi jika nilai kreatinin klirens menurun (Price, 2003).
Berdasarkan hasil perhitungan, nilai kreatinin klirens pasien DI berada di luar nilai normal (80-120 ml/menit). Peningkatan nilai kreatinin klirens dipengaruhi oleh umur, berat badan, jenis kelamin dan obat-obatan yang digunakan seperti ketoacid, simetidin/ranitidin dan trimetropim. Ranitidin (antihistmin penghambat reseptor H2)
digunakan untuk menghambat sekresi asam lambung yang berlebihan. Ranitidin dapat meningkatkan nilai kreatinin klirens pasien tetapi tidak menaikkan nilai BUN. Hal ini terjadi karena ranitidin menghambat sekresi kreatinin di tubular ginjal sehingga nilai kreatinin klirens akan meningkat (AHFS, 2005; www. Creatinin-Wikipedia.com, 2008). Nilai kreatinin klirens pasien RS dan SS berada dalam range nilai normal yang menunjukkan bahwa fungsi ginjal kedua pasien normal.
Nitrogen urea darah (BUN = blood urea nitrogen) merupakan angka yang menyatakan jumlah nitrogen dalam darah. Nitrogen dihasilkan dari peruraian urea dalam hati dan diekskresikan melalui ginjal (www.BUN-wikipedia.com, 2008). Nilai normal BUN adalah 9-18 mg/dl.
Pemeriksaan BUN bersama kreatinin dimaksudkan untuk menentukan laju perfusi ginjal. Jika ratio BUN terhadap kreatinin lebih besar dari 20, maka terjadi penurunan laju perfusi ginjal. Jika ratio BUN terhadap kreatinin 10-20 menunjukkan kerusakan ginjal pada penggunaan antibiotika yang bersifat nefrotoksik atau disfungsi ginjal kronis akibat glomeronefritis.
Tabel 4.4 Data pemeriksaan kreatinin, ureum, kreatinin llirens dan Blood Urea Nitrogen dalam darah penderita sebelum dan sesudah injeksi gentamisin 80 mg/12 jam
0,7-1,4 10-50 80-120 9-18
Keterangan : Nilai Blood urea Nitrogen (BUN) = ½ nilai ureum
4.2 Uji Kultur
sumber informasi awal. Sputum berwarna kekuning-kuningan menunjukan adanya infeksi. Sputum berwarna hijau merupakan petunjuk adanya penimbunan nanah. Sputum berwarna merah muda dan berbusa mengindikasikan edema paru akut. Sputum berlendir dan berwarna abu-abu atau putih menunjukan bronkitis akut dan sputum berbau busuk merupakan indikasi abses paru atau bronkietas (Sacher, 2004).
Hasil uji kultur sputum ketiga pasien (Tabel 4.5; Lampiran 4) menunjukkan bahwa pasien DI menderita pneumonia yang disebabkan oleh Pseudomonas aeroginosa dan sensitif terhadap gentamisin. Pasien RS menderita pneumonia
disebabkan oleh Pseudomonas sp dan sensitif terhadap gentamisin. Hasil uji kultur sputum pasien SS menunjukkan tidak ada bakteri penyebab infeksi, tetapi pasien SS diberi gentamisin dikarenakan kondisi pasien yang semakin hari semakin menurun (terapi empiris). Hal ini terjadi disebabkan kondisi pasien yang lemah serta sesak mengakibatkan sputum sulit dikeluarkan. Untuk penentuan mikroorganisme pasien SS, mestinya dilakukan uji kultur darah namun hal tersebut tidak dapat dilakukan karena pasien meninggal.
Tabel 4.5 Hasil uji kultur penderita
No Nama Mikroorganisme Penyebab Infeksi Sensitifitas Terhadap Gentamisin
1 DI Pseudomonas aeroginosa 1
2 RS Pseudomonas sp 1
3 SS Tidak ada pertumbuhan bakteri -
2 = Hampir resisten 3 = Resisten
4.3 Diagnosis
Diagnosis pada penelitian ini perlu diketahui untuk menentukan terjadinya infeksi dan ketepatan pemberian antibiotika. Berdasarkan anamnase, pemeriksaan fisik, data laboratorium dan uji kultur mikroba maka ketiga pasien didiagnosis menderita pneumonia. Terapi lain yang menyertai injeksi gentamisin pada pasien (Lampiran 8) menunjukkan tidak ada obat yang dapat mempengaruhi kadar gentamisin dalam darah. Pemberian antibiotik golongan sefalosforin pada pasien DI dan SS bertujuan untuk memperluas dan meningkatkan aktivitas gentamisin serta menurunkan toksisitas (Stockley, 1994; Katzung, 2004). Hal ini disebabkan karena efek sinergis kedua antibiotik. Antibiotik golongan sefalosforin atau penisilin bekerja merusak dinding sel bakteri sehingga meningkatkan permeabilitas dan memudahkan masuknya gentamisin ke dalam sel bakteri untuk berikatan dengan ribosom subunit 30s.
4.4 Pengamatan Efek samping Obat
ototoksisitas ditunjukkan dengan kerusakan pendengaran, tinitus, kerusakan vestibuler yaang ditandai dengan vertigo, ataksia dan kehilangan keseimbangan. Nefrotoksisitas menyebabkan peningkatan kadar serum kreatinin atau penurunan nilai kreatinin klirens dengan indikasi awal peningkatan kadar lembah di atas 2 mcg/ml (Katzung, 2004).
Efek samping yang diamati dalam penelitian ini adalah reaksi hipersensitivitas (reaksi alergi), gangguan pendengaran, dan gangguan vestibular seperti vertigo, dizziness, ataksia atau nistagmus. Hasil pengamatan toksisitas auditori tidak ditemukan karena tidak ada keluhan gangguan pendengaran berupa sakit pada telinga atau hilangnya pendengaran (Tabel 4.6).
Tabel 4.6 Data efek samping setelah injeksi gentamisin
No Efek samping gentamisin yang dialami DI RS SS 1 Reaksi hipersensitivitas
Rash
Rasa sakit pada telinga Hilangnya pendengaran Dizzines
Vertigo (kepala pusing, mual, muntah, gangguan waktu berjalan, pusing ketika menutup mata)
Peningkatan kretinin > 1 mg/dl Ratio BUN terhadap Kreatinin
Efek samping nefrotoksisitas berpotensi terjadi pada pasien DI sebab konsentrasi minimum gentamisin pasien berada di atas nilai potensial toksik yaitu 2 mcg/ml sedangkan pada pasien RS dan SS berada di bawah nilai potensial toksik.
Rasio BUN terhadap kreatinin pasien DI berada di antara 10-20. Hal ini menunjukkan kemungkinan terjadi kerusakan ginjal pada penggunaan antibiotika yang bersifat nefrotoksik sehingga dilakukan penyesuaian dosis untuk pasien DI.
4.5 Analisis Dosis Injeksi Gentamisin Intravena Bolus dan Kadar Gentamisin Dalam Darah
Setiap pasien pada penelitian ini diberi injeksi gentamisin intravena bolus 80 mg tiap 12 jam. Konsentrasi gentamisin dalam darah ditentukan agar tidak melebihi nilai potensial toksik. Konsentasi maksimun yang melebihi 10 mcg/ml akan menyebabkan toksisitas sedangkan konsentrasi minimum yang melebihi 2 mcg/ml akan menyebabkan kumulasi obat dalam jaringan. Pada pengamatan konsentrasi maksimum dan minimum perlu diperhatikan ada tidaknya pengaruh dari obat lain yang digunakan. Dari hasil penelitian, tidak ditemukan interaksi obat yang dapat mempengaruhi hasil pemeriksaan kadar gentamisin dengan metode TDx.
pasien DI cukup untuk menghasilkan efek terapetik optimal namun kemungkinan terjadinya akumulasi obat di dalam tubuh, sehingga perlu dilakukan penyesuaian dosis atau interval pemberian obat. Kadar gentamisin pasien RS dan SS berada di bawah nilai potensial toksis maksimum dan minimum. Konsentrasi maksimum kedua pasien di bawah konsentrasi optimal (8 mcg/ml), hal ini menunjukkan bahwa dosis gentamisin yang diberikan kurang sehingga konsentrasi maksimum yang diinginkan tidak tercapai. Akibatnya efek terapetik tidak optimal dan pasien semakin lama tinggal di rumah sakit.
Tabel 4.7 Data pemeriksaan kadar gentamisin dalam darah setelah injeksi bolus intravena gentamisin 80 mg/ 12 jam
Kadar Gentamisin (mcg/ml) Waktu (menit)
DI RS SS Potensial toksik
30 8,41 6,72 4,32 10 360 6,83 2 1,35
715 2,41 1,1 0,9 2
0
DI RS SS Potensial Toksik
Gambar 4.1 Grafik kadar gentamisin dalam darah terhadap waktu, dosis 80 mg dengan interval waktu 12 jam
4.6 Rekomendasi Dosis Individual
Penentuan regimen dosis individual dilakukan untuk mengetahui ketepatan dosis penderita dengan efek terapetik optimal dan toksisitas minimal (Aslam, 2003).
Tabel 4.8 Data hasil perhitungan penentuan dosis regimen individu gentamisin No Nama N DB (mg) Cmaks SS DB (mcg/ml) Cmin SS DB (mcg/ml)
1 DI 1,35 60 6,3 1,8
2 RS 1,35 100 8 1,4
3 SS 1,35 150 8 1,7
Keterangan : N = Dosis ke-N untuk mencapai keadaan steady state DB = Dosis baru
SS = Keadaan steady state
Berdasarkan penentuan kadar gentamisin dalam darah, pasien DI berpotensial toksik (terjadi akumulasi obat dalam tubuh) karena konsentrasi minimum pada keadaan steady state lebih besar 2 mcg/ml. Hal ini dapat dihindarkan dengan cara memperpanjang interval pemberian obat atau mengurangi dosis harian. Jika kadar obat terlalu tinggi maka interval dapat diperpanjang atau dosis dikurangi sedangkan jika kadar obat rendah, interval dapat diperpendek atau dosis ditambah (Katzung, 2004). Pasien DI memerlukan pengurangan dosis menjadi 60 mg/ 12 jam pemberian sehingga akan terhindar dari toksisitas.
BAB V
KESIMPULAN DAN SARAN
5.1 Kesimpulan
Berdasarkan hasil penelitian yang dilakukan terhadap ketiga penderita pneumonia yang dirawat inap di rumah sakit H. Adam Malik bagian Paru dan Saluran pernafasan dapat disimpulkan :
a penggunaan gentamisin dosis berganda 80 mg menghasilkan kadar serum dalam rentang terapi aman bagi penderita DI, RS, dan SS.
b penggunaan gentamisin dalam terapi pneumonia tidak menimbulkan efek samping obat (ESO) yang dapat diamati penderita DI, RS, dan SS.
c berdasarkan penentuan regimen dosis individu maka pasien DI memerlukan pengurangan dosis menjadi 60 mg, dosis pasien RS adalah 100 mg dan SS adalah 150 mg.
5.2 Saran
DAFTAR PUSTAKA
Andreoli , E.T.(1997). Cecil Essential of Medicine. edisi 4. Philadelphia: W.B. Saunders Company. Hal : 732-735
Barclay, et.al (1999). Once Daily Aminoglycoside Therapy. Is It Less Toxic Than Multiple Daily Dose and How Should It Be Monitored? Clin Pharmacokinet, Feb; 36(2):89-98, diakses tanggal 20 Desember 2007.
Bartlett, J.G. (2001). Pedoman Terapi Penyakit Infeksi. Jakarta: EGC Penerbit Buku Kedokteran. Hal: 8-15
Begg, et.al (1994). What Is The Evidence For Once-Daily Aminoglycoside therapy? Clin Pharmacokinet, Jul; 27(1):32-48, diakses tanggal 21 Desember 2007.
Chambers, H.F. (2004). Aminoglycoside dan Spectinomycin. Dalam: Farmakologi Dasar dan Klinik. Edisi 8. ed Katzung. Jakarta: Salemba Medika. Hal : 60-67
Christen, C. (2006). Clinical Pharmacy and Medication Safety. The Annals of Pharmacotherapy. 40: 2020-1. available from: www.theannals.com pada 17 oktober 2006
Craig, A.W., Middleton, S.W. (1997). Pharmacokinetic/Pharmacodinamic Parameter. Journal Clinical Infection Diseases. 1998. 26: 1-12
Danusantoso, H. (2000). Buku Saku Ilmu Penyakit Paru. Jakarta : Penerbit Hipokrates. Hal : 74-83.
Ganiswara, S.G. (1995).Farmakologi dan Terapi. Bagian Farmakologi FK UI. Edisi 4. Jakarta. Hal: 661-674
Gerald, K Mc. (2005). American Society of Health System. Pharmacist American Hospital Formulary Service, America. Hal : 60-69
Hermsen, D.E (2007). Pharmacokinetic Training Packet for Pharmacists Nebraska
Medical Center. Available from:
Hisyam, B. (2003). Pneumonia Nosokomial Aspek Terapi. Dalam Pertemuan Ilmiah Nasional I. Jakarta. Pusat Informasi dan Penerbitan Bagian IlmuPenyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Hal: 21-33
Juwono, R., Prayitno A. (2003). Terapi Antibiotik. Dalam: Farmasi Klinis. ed Aslam. Jakarta: Elex Media Komputindo. Hal: 321-325
Katzung, G.B. (1998). Basic & Clinical Pharmacology. Edisi 9. Singapore: Mc.Graw Hill. Hal: 635-640, 686-693
Kiang G, dkk. (1990). Farmakologi Am. Pulau Pinang: Penerbit Universiti Sains Malaysia. Hal : 89-148
Keputusan Menteri Kesehatan Nomor 1197/Menkes/SK/X/2004 tanggal 19 Oktober 2004 tentang Standar Pelayanan Farmasi di Rumah Sakit.
Morike, K. et.al (1997). Use of Aminoglycoside in Elderly Patients. Pharmacokinetics and Clinical Considerations. Drugs Aging, Apr;10(4):259—77. Diakses tanggal 21 Desember 2007
Neal, M.J. (2005). At a Glance Farmakologi Medik. Edisi kelima. Jakarta: Penerbit Erlangga. Hal: 84-85.
Niazi, S. (1979). Textbook of Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics. USA. Appleton-Century-Crofts. Hal: 266-268.
PDPI (Persatuan Dokter Paru Indonesia). (2005). Pneumonia Komuniti. Jakarta. Hal : 1-7
Price, S.A., Wilson, L.M. (2006). Patofisiologi : Konsep Klinis Proses-proses Penyakit. Edisi 6. Volume 2. Jakarta. Penerbit Buku Kedokteran EGC. Hal : 804-805
Ritschel, A.W.(1976). Biopharmaceutics. Edisi 1. Cincinnati: University of Cincinnati College Pharmacy California. Hal 210-212
Rodman D., et.al (1994). Extended Dosage Intervals for Aminoglycosides. Am J Hosp Pharm, Aug 15;51(16):2016-21
Sacher, R.A., McPherson, R.A. (2004). Tinjauan Klinis Hasil Pemeriksaan Laboratorium. Edisi 11. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran. Hal :54-63, 389, 600-603.
Sastroasmoro, S., Ismael S., (2002). Dasar-Dasar Metodologi Penelitian Klinis. Edisi ke-2. Jakarta: CV. Sagung Seto. Hal: 75-81.
Shargel L, YU, C,B,A. (1985). Biofarmasetika dan Farmakokinetika, edisi 2, New York. Diterjemahkan oleh Fasih, Syamsiah, S. Joenoes, ZN. Surabaya: Universitas Airlangga. Hal : 45-78, 293
Siswandono, Soekardjo, B. (2000). Kimia Medisinal. Surabaya: Airlangga University Press. Hal: 149-151.
Stockley, I.H. (1994). Drug Interactions a Source Book of Adverse Interaction, Their Mechanisms, Clinical Importance and Management Adverse Interaction. Edisi 3 England. Hal: 131-135
Taylor J.W. (1995). Clinical Application of Therapeutic Drug Monitoring. Texas: Abbot Laboratories Irving. Hal: 285-315
Tierney, L.M., McPhee, S.J., Papadakis, M.A. (2002) .Diagnosis dan Terapi Kedokteran (Penyakit Dalam). Jakarta. Penerbit Salemba Medika. Hal: 100-117
Tjai, T.H, Raharja, K. (2003). Obat-Obat Penting dan Khasiatnya. Edisi 5 cetakan kedua. Jakarta: PT. Gramedia. Hal: 74
Tjokronegoro, A., Utama, H. (2003). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid II. Jakarta. Penerbit : Gaya Baru. Hal : 300-302
Whriskho R.E. (2004). Clinical Pharmacokinetics Therapeutic Drug Monitoring. A pdf file
Widmann, K.F. (1983). Clinical interpretation of Laboratory Test. Edisi 9. Pensylvania: Penerbit F.A. davis Company. Hal: 21-22, 528-539
…… . (2007). Therapeutic Drug Monitoring. Available from: http://en.wikipedia. org/wiki/therapeutic drug monitoring. Diakses tanggal 5 Januari 2008
……...(2008). Renal Function. Available from: www.renal function-wikipedia.com. Diakses tanggal : 3 Februari 2008
……...(2008). Creatinin. Available from: www. Creatinin-Wikipedia.com. Diakses tanggal 3 Februari 2008
