KADAR ASAM URAT (AU) SERUM PADA PENDERITA TRAUMATIC
BRAIN INJURY (TBI): SEBUAH STUDI POTONG-LINTANG ANALITIK
1
Dwijo Anargha Sindhughosa, 2Thomas Eko Purwata, 2I Putu Eka Widyadharma & 3I Wayan Niryana
1
Fakultas Kedokteran, Universitas Udayana, Denpasar, Bali, Indonesia 2
Departemen Neurologi, Universitas Udayana/Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah, Denpasar, Bali, Indonesia 3
Departemen Bedah Saraf, Universitas Udayana/Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah, Denpasar, Bali, Indonesia
ABSTRAK
Traumatic brain injury (TBI) didefinisikan sebagai cedera otak akut akibat adanya energi mekanik terhadap kepala yang berasal dari tenaga fisik eksternal. Patofosiologi TBI melibatkan adanya iskemia fokal maupun global. Penelitian menunjukkan adanya peningkatan kadar AU serum pada pasien dengan stroke iskemik akut (SIA). Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui perubahan kadar AU serum pada penderita TBI berdasarkan derajat keparahannya. Penelitian ini merupakan studi potong-lintang analitik yang melibatkan total sampel sebanyak 96 pasien TBI baik laki-laki maupun perempuan. Kadar AU serum tinggi didefinisikan sebagai kadar AU serum >7,0 mg/dl pada laki-laki dan >6,0 mg/dl pada perempuan. Karakteristik sampel dianalisis secara deskriptif. Uji ANOVA satu arah dan analisis post hoc digunakan untuk menentukan perbedaan kadar AU serum berdasarkan derajat keparahan TBI. Hasil penelitian menunjukkan terdapat peningkatan rerata kadar AU serum berdasarkan derajat keparahan TBI (5,81 ± 1,46 vs 6,61 ± 2,03 mg/dl vs 7,3 ± 2,06 mg/dl pada derajat ringan, sedang, dan berat ; p < 0,05). Kadar AU serum pada pasien TBI derajat sedang dan berat lebih tinggi secara signifikan dibanding pasien TBI derajat ringan.
Kata kunci: Traumatic brain injury; iskemia; asam urat serum
SERUM LEVEL OF URIC ACID (UA) IN TRAUMATIC BRAIN INJURY
PATIENTS: AN ANALYTICAL CROSS-SECTIONAL STUDY
ABSTRACT
Traumatic brain injury (TBI) is an acute brain injury caused by mechanical energy towards head that comes from external physical forces. Pathophysiology of TBI involves both focal and global ischemia. Research found increase of serum UA in acute ischemic stroke patients. The purpose of this research was to determine changes in serum level of UA of adult TBI patients based on TBI severity. This analytical cross-sectional study involved 96 TBI patients of both gender. Serum level of UA >7.0 mg/dl for male and >6.0 mg/dl for female was considered high. Sample characteristic was analyzed with descriptive analysis. The difference of serum UA level was analyzed with one-way ANOVA and post-hoc analysis. The result of this research showed that mean serum level of UA was increased based on TBI severity (5.81 ± 1.46 mg/dl vs 6.61 ± 2.03 mg/dl vs 7.3 ± 2.06 mg/dl in mild, moderate, and severe TBI, respectively; p < 0.05). Serum level of UA in moderate and severe TBI were significantly higher compared with mild TBI.
PENDAHULUAN
Traumatic brain injury (TBI) didefinisikan
sebagai cedera otak akut akibat adanya
energi mekanik terhadap kepala yang
berasal dari tenaga fisik eksternal.1 Data dari
CDC menunjukkan bahwa terdapat 1,7 juta
kematian terkait TBI yang terjadi di
Amerika.2 Di China, insiden TBI mencapai
kurang lebih 50 per 100.000 orang.3
Patofisiologi TBI terdiri atas dua
mekanisme, yaitu cedera primer dan cedera
sekunder. Cedera primer merupakan cedera
yang diakibatkan gaya mekanik dan terjadi
pada saat kejadian. Sedangkan cedera
sekunder tidak diinduksi secara mekanik,
dan terjadi tidak pada saat kejadian tetapi
dalam waktu beberapa jam atau hari setelah
terjadinya cedera primer. Cedera sekunder
dapat memperburuk lesi pada otak yang
sebelumnya sudah cedera akibat cedera
primer dan berperan penting menyebabkan
kerusakan otak dan kematian.4-6
Asam urat (AU) merupakan asam organik
lemah dan merupakan hasil akhir degradasi
nukleotida purin. AU terdapat di intraselular
dan semua cairan tubuh, tetapi memiliki
kadar yang lebih rendah dibanding di
plasma.7 Kadar AU di CSF sepuluh kali
lebih rendah dibandingkan dengan kadar di
plasma. Penelitian yang dilakukan oleh
Bowman GL menunjukkan bahwa kadar AU
di CSF ditentukan oleh kadar AU di plasma
dan integritas sawar darah otak (BBB).8
Studi menunjukkan bahwa terjadi focal
atau global iskemia pada penderita TBI.9
Penelitian menunjukkan bahwa pada kondisi
iskemia, terjadi peningkatan sintesis AU dan
ROS karena adanya peningkatan aktivitas
xanthine oxidase.7 Hal ini didukung oleh
penelitian yang menunjukkan bahwa
konsentrasi AU serum meningkat pada
pasien dengan gagal jantung kronik.10 Selain
itu, konsentrasi AU juga meningkat pada
pasien stroke iskemia akut dalam kurun
waktu 24 jam pertama dan 7 hari
setelahnya.11 Mekanisme dasar yang
dimiliki TBI dan stroke iskemik hampir
serupa, tetapi belum ada penelitian yang
dilakukan untuk mengetahui kadar AU
serum pada penderita TBI dewasa dan
hubungan kadar AU serum dengan derajat
keparahan TBI. Sampai saat ini penelitian
yang baru dilakukan yaitu pengamatan
mikrodialisis AU di otak pada pasien dengan
TBI derajat berat.12
Tujuan penelitian ini adalah untuk
mengetahui perubahan kadar AU serum
pada penderita TBI berdasarkan derajat
keparahannya dengan melakukan
METODE
Penelitian ini menggunakan rancangan
penelitian potong-lintang analitik dan
dilaksanakan di bagian Instalasi Rawat
Darurat (IRD) rumah sakit umum pusat
Sanglah, Bali, dengan jangka waktu tiga
bulan (Januari 2014-April 2014). Total
pasien yang terlibat dalam penelitian ini
yaitu sebanyak 96 pasien TBI baik laki-laki
maupun perempuan, dengan rantang umur
20 hingga 65 tahun. Pasien dengan adanya
tanda infeksi atau inflamasi sebelum
terjadinya TBI, menderita penyakit jantung,
ginjal, tulang, paru, keganasan, penyakit
neurodegeneratif (Alzheimer, Parkinson,
skizofrenia, dll), serta penyakit autoimun
atau penyakit sistemik lainnya tidak
diikutsertakan dalam penelitian ini. Pasien
dengan gout, menggunakan urate-increasing
agents (thiazide, levodopa, aspirin,
pyrazinamid, nicotinate, lactate, β -hydroxybutyrate, acetoacetate, salicylate,
cyclosporin, tacrolimus ethambutol, β -bloker) maupun urate-decreasing agents
(uricosuric, xanthine oxidase inhibitors,
uricase) juga dieksklusi. Pasien dengan
konsumsi alkohol yang rutin dieksklusi.
Penegakan diagnosis dilakukan berdasarkan
anamnesis, diikuti dengan pemeriksaan fisik
dan pemeriksaan tambahan lainnya.
Informed consent didapatkan dari pasien
maupun keluarga pasien sebelum sampel
diikutsertakan dalam penelitian, sesuai
dengan protokol rumah sakit. Penentuan
sampel penelitian dilakukan dengan
menggunakan metode consecutive sampling.
Sampel yang datang dan memenuhi kriteria
dimasukkan dalam penelitian ini hingga
diperoleh jumlah sampel yang diperlukan.
Sampel yang didapatkan kemudian
dibagi menjadi tiga kelompok berdasarkan
tingkat keparahan TBI, yaitu ringan (GCS
14-15), sedang (GCS 9-13), dan berat (GCS
3-8).13 Karakteristik demografis ditelusuri
dari catatan medik. Sampel darah diambil
dari seluruh pasien dalam jangka waktu 24
jam setelah masuk rumah sakit untuk
dilakukan pengukuran kadar AU. Sampel
darah yang didapatkan dikirim ke bagian
Patologi Klinik dan diperiksa dengan
metode enzymatic colorimetric
menggunakan Synchron CX9 Pro buatan
Beckman Coulter, Amerika Serikat tahun
2000. Kadar asam urat serum tinggi adalah
kadar asam urat serum >7,0 mg/dl pada
laki-laki; >6.0 mg/dl pada wanita.7 Pasien
dikatakan merokok apabila merokok lebih
dari satu tahun terakhir secara teratur dan
sekarang masih tetap merokok berdasarkan
jumlah rokok yang dikonsumsi ≥ 10
batang/hari.
Data dianalisis menggunakan SPSS versi
19 (SPSS Inc). Uji normalitas distribusi
menggunakan uji Shapiro-Wilk untuk
mengetahui apakah data menunjukkan
distribusi normal atau tidak. Levene’s test
digunakan untuk menentukan varian data.
Pada analisis deskriptif, variabel kuantitatif
ditunjukkan sebagai rerata ± s.b. dan
variabel kualitatif ditunjukkan dengan
persentase. Uji ANOVA satu arah dan
analisis post hoc digunakan untuk
menentukan perbedaan kadar AU serum
berdasarkan derajat keparahan TBI.
Dinyatakan bermakna secara statistik
apabila nilai p < 0,05.
HASIL
Sampel penelitian terdiri atas 96 pasien
TBI umur 20-65 tahun. Dari total 96 sampel,
62 (64,6%) adalah laki-laki dan 34 (35,4%)
adalah perempuan. Sebanyak 38 (39,6%)
sampel memiliki kadar AU serum tinggi
(tabel.1)
Dilakukan pemeriksaan kadar AU dari
sampel darah pasien TBI. Pemeriksaan
laboratorium menunjukkan bahwa rerata
kadar asam urat (AU) serum dari seluruh
pasien TBI tidak tinggi. (tabel.1)
Tabel 1 Karakteristik demografis dan klinis sampel penelitian (n = 96)
Parameter Hasil Derajat keparahan TBI, n (%)
Ringan AU, asam urat; s.b., simpangan baku.
Rerata kadar AU serum pada jenis kelamin
laki-laki maupun perempuan juga tidak
tinggi (6,63 ± 1,77 mg/dl dan 5,64 ±1,77
mg/dl). Hanya pada penderita TBI derajat
berat dengan jenis kelamin laki-laki yang
mengalami peningkatan kadar asam urat
yang lebih dari nilai normal. (tabel.2)
Rerata kadar AU pada penderita TBI
dengan derajat ringan, sedang, dan berat
yaitu 5,81 ± 1,46 mg/dl, 6,61 ± 2,03 mg/dl,
dan 7,3 ± 2,06 mg/dl (p < 0,05). Rerata
kadar AU pada penderita TBI derajat berat
Tabel 2 Rerata kadar AU serum berdasarkan jenis kelamin dan derajat keparahan TBI
Parameter Hasil, rerata ± s.b. (mg/dl)
Laki-laki TBI ringan TBI sedang TBI berat
6.63 ± 1.77 6.07 ± 1.35 6.80 ± 1.91 7.90 ± 1.79 Perempuan
TBI ringan TBI sedang TBI berat
5.64 ± 1.77 5.58 ± 1.55 5.77 ± 2.42 5.80 ± 2.54
Singkatan: TBI, traumatic brain injury; s.b., simpangan baku.
dengan penderita TBI derajat ringan (7,3 ±
2,06 vs 5,81 ± 1,46; p < 0,05), tapi tidak
dengan penderita TBI derajat sedang (7,3 ±
2,06 vs 6,61 ± 2,03; p > 0,05). Rerata kadar
AU pada penderita TBI dengan derajat
sedang juga lebih tinggi secara signifikan
dibandingkan dengan penderita TBI derajat
ringan (6,61 ± 2,03 vs 5,81 ± 1,46; p < 0.05)
(Gambar.1). Hasil yang didapat
menunjukkan bahwa kadar serum AU
meningkat berdasarkan derajat keparahan
TBI.
DISKUSI
Traumatic Brain Injury (TBI) merupakan
cedera otak akut akibat adanya energi
mekanik dari luar terhadap kepala.1
Patofisiologi TBI dapat dibagi menjadi dua,
Gambar 1. Rerata kadar AU serum berdasarkan derajat keparahan TBI.
yaitu cedera primer dan cedera sekunder.
Cedera sekunder berperan penting dalam
perburukan gejala dan kematian akibat TBI,
dimana cedera sekunder dapat memperburuk
lesi pada otak yang sebelumnya sudah
mengalami cedera.4-6
Mekanisme pada cedera sekunder
melibatkan berbagai proses dalam tingkat
molekular yang menyebabkan terjadinya
depolarisasi yang luas dan pelepasan asam
amino eksitatori (EAA) sehingga
menyebabkan eksitotoksisitas. EAA yang
dilepas yaitu glutamat, dimana produksi
yang berlebih dari glutamat dapat
membahayakan.14 Persson15 dan Zauner16
membuktikan bahwa terjadi peningkatan
glutamat pada pasien TBI. Glutamat diserap
oleh astrosit melalui ATP-dependent
juga berikatan dengan reseptornya, yaitu
reseptor N-methyl-D-aspartate (NMDA)
sehingga menyebabkan gangguan elektrolit
pada otak (efluks potasium dan influks
kalsium serta sodium ke kompartemen
selular). Akumulasi intraselular ion Ca2+
dapat menyebabkan kerusakan mitokondria,
peningkatan produksi ROS, aktivasi protein,
dan perubahan ekspresi gen.14
Pada penelitian ini didapatkan rerata
kadar AU serum tidak tinggi, baik pada jenis
kelamin laki-laki maupun perempuan. Pada
laki-laki, kadar asam urat (AU) serum
dikatakan tinggi apabila kadar AU pada
darah >7,0 mg/dl, sedangkan pada
perempuan >6,0 mg/dl. Pada penelitian ini
rerata kadar AU serum tinggi hanya pada
laki-laki dengan derajat keparahan berat.
Tetapi, penelitian yang dilakukan oleh
Schretlen et al17 menemukan bahwa kadar
AU serum ≥ 5,75 mg/dl pada laki-laki dan ≥
4,8 mg/dl pada perempuan memiliki total
lesi WMH (white matter hyperintensities)
2,6 kali lebih tinggi dibandingkan pasien
dengan kadar AU yang lebih rendah (IK95%
1,2 – 5,4). White matter hyperintensities
(WMH) merupakan daerah di otak yang
mengalami kematian akibat sel-sel di otak
kekurangan oksigen. Temuan ini
menunjukkan bahwa asam urat serum yang
mengalami sedikit peningkatan berhubungan
dengan terjadinya perubahan iskemik yang
patologis pada otak. Berdasarkan hasil
penelitian tersebut, kadar AU serum yang
meningkat dapat dijadikan penanda
terjadinya kerusakan sel-sel di otak yang
lebih luas.17 Pada penelitian ini, rerata kadar
AU serum pada laki-laki > 5,75 mg/dl dan
pada perempuan > 4,8 mg/dl, baik pada
derajat keparahan ringan, sedang, maupun
berat. Hal ini menunjukkan bahwa pada
penderita TBI terjadi kerusakan sel-sel otak
yang ditandai dengan adanya peningkatan
kadar AU serum.
Penelitian kali ini menemukan bahwa
kadar AU serum mengalami peningkatan
berdasarkan derajat keparahan TBI. Pada
penelitian ini, rerata kadar AU serum pada
penderita TBI derajar ringan, sedang, dan
berat yaitu 5,81 ± 1,46, 6,61 ± 2,03, dan 7,3
± 2,06 mg/dl. Pasien dengan TBI derajat
sedang dan berat memiliki rerata kadar AU
serum yang lebih tinggi secara signifikan
dibandingkan pasien TBI dengan derajat
keparahan ringan. Tetapi, rerata kadar AU
serum penderita TBI derajat berat tidak lebih
tinggi secara signifikan dibandingkan pasien
dengan TBI derajat sedang. Hasil ini sesuai
dengan penelitian yang dilakukan oleh
kadar asam urat kortikal mengalami
peningkatan sebesar 10 kali lipat pada 1 hari
dan 2 hari setelah terjadi TBI. Hasil yang
didapat menunjukkan bahwa terdapat
kemungkinan adanya kerusakan sel-sel otak
yang lebih luas seiring dengan peningkatan
derajat keparahan TBI.
Asam urat merupakan asam organik yang
merupakan hasil akhir degradasi nukleotida
purin. Dalam prosesnya, purin akan
menghasilkan beberapa senyawa seperti
adenosin. xanthine, dan lain-lain dibantu
oleh berbagai enzim seperti xanthine
oxidase. Aktivitas enzim xanthine oxidase
dipengaruhi oleh kondisi iskemia, dimana
akan terjadi peningkatan aktivitas enzim
pada kondisi iskemik.7
Studi yang dilakukan pada binatang dan
manusia menunjukkan bahwa TBI dapat
menyebabkan iskemia. Mekanisme yang
menyebabkan terjadinya iskemia
post-trauma meliputi kerusakan morfologis
(distorsi pembuluh darah), hipotensi akibat
kegagalan proses autoregulasi, nitric oxide
dan neurotransmitter kolinergik yang tidak
adekuat, dan vasokontriksi yang diinduksi
oleh prostaglandin. Pada kondisi iskemia,
ATP mengalami degradasi membentuk
adenin dan xanthine. Selain itu juga terjadi
peningkatan aktivitas xanthine oxidase.
Jumlah xanthine yang meningkat serta
peningkatan aktivitas xanthine oxidase
menyebabkan peningkatan kadar AU.9
Penelitian lain juga membuktikan bahwa
kadar AU meningkat pada kondisi iskemik
seperti penyumbatan aliran darah ke anggota
badan19, setelah coronary angioplasty20,
pembedahan coronary artery bypass21, dan
kondisi hipoksik lain seperti gagal jantung
kronik.22 Penelitian oleh Chiquete et al
menunjukkan bahwa konsentrasi serum AU
yang rendah berhubungan dengan outcome
jangka pendek yang sangat bagus pada
pasien stroke iskemik akut (SIA).23
Peningkatan AU serum juga merupakan
faktor resiko independen terjadinya CMB
(cerebral microbleeds), dengan OR = 1,98;
IK 95% 1,43-5,24.24
Kadar asam urat dalam darah dipengaruhi
oleh berbagai faktor, seperti merokok dan
obat-obatan. Pada penelitian ini sebanyak 15
sampel (15,6%) merupakan perokok aktif
sedangkan 81 sampel (84,4%) tidak
merokok. Pengaruh konsumsi rokok
terhadap kadar AU serum masih kontroversi.
Penelitian yang dilakukan oleh Jha et al25
yang melibatkan 61 sampel merokok dan 57
sampel tidak merokok menunjukkan bahwa
kadar AU pada perokok lebih tinggi secara
(5,7 ± 1,6 pada perokok dan 4,7 ± 1,4 pada
bukan perokok; p < 0,01). Tetapi hasil yang
didapatkan tidak sejalan dengan penelitian
yang dilakukan oleh Hanna et al26 yang
melibatkan 60 sampel perokok dan 60
sampel tidak merokok. Pada studi tersebut
didapatkan kadar asam urat serum pada
perokok lebih rendah secara signifikan
dibandingkan yang tidak merokok (0,22 ±
0,07 pada perokok dan 0,27 ± 0,05 pada
bukan perokok; p < 0,001).26
Peningkatan kadar asam urat pada
perokok diakibatkan karena terjadi
peningkatan sintesis asam urat. Merokok
dapat meningkatkan konversi xanthine
dehydrogenase menjadi xanthine oxidase.27
Oleh karena itu, peningkatan asam urat
dapat menjadi penanda terjadinya
pemecahan dan kerusakan asam nukleat.28,29
Beberapa keterbatasan penelitian ini
diantaranya jumlah sampel yang sedikit,
terutama pada pasien TBI derajat berat.
Selain itu, pengukuran kadar AU tidak
dilakukan setelah puasa karena metode
pengambilan data secara consecutive
sehingga hasil pengukuran tidak
mencerminkan kondisi basal yang
sebenarnya. Penelitian ini juga dilaksanakan
hanya pada satu rumah sakit. Penelitian
multisenter dengan jumlah sampel yang
lebih banyak harus dilakukan untuk menarik
kesimpulan yang lebih definitif.
SIMPULAN
Pengukuran asam urat (AU) serum pada
pasien traumatic brain injury (TBI) dapat
digunakan sebagai indikator keparahan
pasien. Dari hasil penelitian ini didapatkan
bahwa kadar AU serum meningkat
berdasarkan derajat keparahan TBI. Oleh
karena itu, pengukuran AU pada penderita
TBI dapat digunakan sebagai salah satu
metode untuk menentukan kondisi pasien
sehingga dapat segera dilakukan upaya
pencegahan progresivitas keparahan kondisi
pasien.
SARAN
Perlu dilakukan penelitian lanjutan
dengan melibatkan jumlah sampel yang
lebih banyak pada masing-masing
kelompok. Selain itu, pengukuran kadar AU
juga sebaiknya dilakukan setelah pasien
dipuasakan sehingga mencerminkan kondisi
basal yang sebenarnya.
DAFTAR PUSTAKA
1. New Zealand Guidelines Group (2007)
Acute Management and Rehabilitation,
Wellington: ACC.
2. Faul M, Xu L, Wald MM. Coronado
VG. Traumatic brain injury in the United
States: emergency department visits,
hospitalizations and deaths 2002–2006.
Centers for Disease Control and
Prevention, National Center for Injury
Prevention and Control [online],
http://www.cdc.gov/traumaticbraininjury
/tbi_ed.html (2010)
3. Roozenbeek B, Maas AIR, Menon DK.
Changing patterns in the epidemiology
of traumatic brain injury. Nat. Rev.
Neurol. 2013;9:231-236
4. Pangilinan PH, Kelly BM, Hornyak JE.
Classification and complications of
traumatic brain injury. 2013. Available
at:
http://emedicine.medscape.com/article/3
26643-overview [Accessed: November
20, 2013]
5. Granacher RP (2007). Traumatic Brain
Injury: Methods for Clinical & Forensic
Neuropsychiatric Assessment, Second
Edition. Boca Raton: CRC. Pp.26-32
6. Sullivan PG, Rabchevsky AG, Hicks
RR, Gibson TR, Fletcher-Turner A,
Scheff SW. Dose-response curve and
optimal dosing regimen of cyclosporine
A after traumatic brain injury in rats.
Neuroscience 2000;101(2):289-95
7. Amaro S, Planas AM, Chamorro A. Uric
acid administration in patients with acute
stroke: a novel approach to
neuroprotection. Expert Rev.
Neurotherapeutics. 2008;8(2):259-270
8. Bowman GL, Shannon J, Frei B, Kaye
JA, Quinn JF. Uric acid as a CNS
antioxidant. J Alzheimers Dis.
2010;19(4):1331-1336
9. Werner C, Engelhard K.
Pathophysiology of traumatic brain
injury. British Journal of Anesthesia.
2007;99(1):4-9
10.Reyes AJ. The increase in serum uric
acid concentration caused by diuretics
might be beneficial in heart failure. The
European Journal of Heart Failure.
2005;461-467
11.Cojocaru IM, Cojocaru M, Sapira V,
Ionescu A. Evaluation of oxidative stress
in patients with acute ischemic stroke.
Rom. J. Intern. Med. 2013;51(2):97-106
12.Langemann H, Feuerstein T,
Mendelowitsch A, Gratzl O.
Microdialytical monitoring of uric and
ascorbic acids in the brains of patients
neurovascular surgery. J Neurol
Neurosurg Psychiatry. 2001;71:169-174
13.Greenberg MS (2000). Handbook of
Neurosurgery, Fifth Edition. New York:
Thieme Medical Publishers. Pp.627
14.Clausen F. (2004) Delayed cell death
after traumatic brain injury: role of
reactive oxygen species. (PhD
dissertations). Acta Universitatis
Upsaliensis. p. 15-16
15.Persson L, Hillered L. Chemical
monitoring of neurosurgical intensive
care patients using intracerebral
microdialysis. J Neurosurg
1992;76:72-80
16.Zauner A, Bullock R, Kuta AJ,
Woodward J, Young HF. Glutamate
release and cerebral blood flow after
severe human head injury. Acta
Neurochir Suppl (Wien) 1996;67:40-44
17.Schretlen DJ, Inscore AB, Vannorsdall
TD, Kraut M, Pearlson GD, Gordon B,
et al. Serum uric acid and brain ischemia
in normal elderly adults. Neurology.
2007;69(14):1418-23
18.Tayaq EC, Nair SN, Wahhab S, Katsetos
CD, Lighthall JW, Lehmann JC.
Cerebral uric acid increases following
experimental traumatic brain injury in
rat. Brain Res. 1996;733(2):287-91
19.Friedl HP, Smith DJ, Till GO, Thomson
PD, Louis DS, Ward PA.
Ischemia-reperfusion in humans. Appearance of
xanthine oxidase activity. Am. J. Pathol.
1990;136(3):491-495
20.Huizer T, de Jong JW, Nelson JA,
Czarnecki W, Serruys PW, Bonnier JJ,
et al. Urate production by human heart.
J. Mol. Cell Cardiol.
1989;21(7):691-695
21.Lazzarino G, Raatikainen P, Nuutinen
M, Nissinen J, Tavazzi B, Di Pierro D, et
al. Myocardial release of
malondialdehyde and purine compounds
during coronary bypass surgery.
Circulation. 1994;90(1):291-297
22.Leyfa F, Anker S, Swan JW, Godsland
IF, Wingrove CS, Chua TP, et al. Serum
uric acid as an index of impaired
oxidateove metabolism in chronic heart
failure. Eur. Heart J. 1997;18(5):858-865
23.Chiquete E, Ruiz-Sandoval JL,
Murillo-Bonilla LM, Arauz A, Orozco-Valera
DR, Ochoa-Guzman A, et al. Serum uric
acid and outcome after acute ischemic
stroke: PREMIER study. Cerebrovasc
Dis. 2013;35(2):168-74
24.Ryu W, Kim CK, Kim BJ, Lee S. Serum
in patients with acute ischemic stroke.
PLoS ONE. 2013;8(1):e55210
25.Jha JC, Maharjan BR, Adhikari D,
Vishwanath P, Akila, nagamma T, et al.
Cigarette smoke induced oxidative insult
in local population of Pokhara.
Kathmandu University Medical Journal.
2007;5(4):511-517
26.Hanna BE, Hamed JM, Touhala LM.
Serum uric acid in smokers. Oman
Medical Journal. 2008;23(4):1-6
27.Lain KY, Nina M, Ness BR, and Roberts
JM. Effects of smoking on uric acid and
other metabolic markers throughout
normal pregnancy. J of Clin Endocrinol
and Met. 2005;90:5743-46
28.Munia A, Stefano B, Anna V, Roberto
Q, Monica N, and Marco P. Bronchial
malondialdehyde DNA adducts, tobacco
smoking and lung cancer. Free Rad Biol
and Med. 2006;41:1499-05
29.Maura L, Cristna L, Carlotta DF, Chiara
R, and Franco B. Smokers and passive
smokers gene expression profiles:
correlation with the DNA oxidation
damage. Free Rad Biol and Med.
KADAR ASAM URAT (AU) SERUM PADA PENDERITA TRAUMATIC
BRAIN INJURY (TBI): SEBUAH STUDI POTONG-LINTANG ANALITIK
1
Dwijo Anargha Sindhughosa, 2Thomas Eko Purwata, 2I Putu Eka Widyadharma & 3I Wayan Niryana
1
Fakultas Kedokteran, Universitas Udayana, Denpasar, Bali, Indonesia 2
Departemen Neurologi, Universitas Udayana/Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah, Denpasar, Bali, Indonesia 3
Departemen Bedah Saraf, Universitas Udayana/Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah, Denpasar, Bali, Indonesia
ABSTRAK
Traumatic brain injury (TBI) didefinisikan sebagai cedera otak akut akibat adanya energi mekanik terhadap kepala yang berasal dari tenaga fisik eksternal. Patofosiologi TBI melibatkan adanya iskemia fokal maupun global. Penelitian menunjukkan adanya peningkatan kadar AU serum pada pasien dengan stroke iskemik akut (SIA). Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui perubahan kadar AU serum pada penderita TBI berdasarkan derajat keparahannya. Penelitian ini merupakan studi potong-lintang analitik yang melibatkan total sampel sebanyak 96 pasien TBI baik laki-laki maupun perempuan. Kadar AU serum tinggi didefinisikan sebagai kadar AU serum >7,0 mg/dl pada laki-laki dan >6,0 mg/dl pada perempuan. Karakteristik sampel dianalisis secara deskriptif. Uji ANOVA satu arah dan analisis post hoc digunakan untuk menentukan perbedaan kadar AU serum berdasarkan derajat keparahan TBI. Hasil penelitian menunjukkan terdapat peningkatan rerata kadar AU serum berdasarkan derajat keparahan TBI (5,81 ± 1,46 vs 6,61 ± 2,03 mg/dl vs 7,3 ± 2,06 mg/dl pada derajat ringan, sedang, dan berat ; p < 0,05). Kadar AU serum pada pasien TBI derajat sedang dan berat lebih tinggi secara signifikan dibanding pasien TBI derajat ringan.
Kata kunci: Traumatic brain injury; iskemia; asam urat serum
SERUM LEVEL OF URIC ACID (UA) IN TRAUMATIC BRAIN INJURY
PATIENTS: AN ANALYTICAL CROSS-SECTIONAL STUDY
ABSTRACT
Traumatic brain injury (TBI) is an acute brain injury caused by mechanical energy towards head that comes from external physical forces. Pathophysiology of TBI involves both focal and global ischemia. Research found increase of serum UA in acute ischemic stroke patients. The purpose of this research was to determine changes in serum level of UA of adult TBI patients based on TBI severity. This analytical cross-sectional study involved 96 TBI patients of both gender. Serum level of UA >7.0 mg/dl for male and >6.0 mg/dl for female was considered high. Sample characteristic was analyzed with descriptive analysis. The difference of serum UA level was analyzed with one-way ANOVA and post-hoc analysis. The result of this research showed that mean serum level of UA was increased based on TBI severity (5.81 ± 1.46 mg/dl vs 6.61 ± 2.03 mg/dl vs 7.3 ± 2.06 mg/dl in mild, moderate, and severe TBI, respectively; p < 0.05). Serum level of UA in moderate and severe TBI were significantly higher compared with mild TBI.
PENDAHULUAN
Traumatic brain injury (TBI) didefinisikan
sebagai cedera otak akut akibat adanya
energi mekanik terhadap kepala yang
berasal dari tenaga fisik eksternal.1 Data dari
CDC menunjukkan bahwa terdapat 1,7 juta
kematian terkait TBI yang terjadi di
Amerika.2 Di China, insiden TBI mencapai
kurang lebih 50 per 100.000 orang.3
Patofisiologi TBI terdiri atas dua
mekanisme, yaitu cedera primer dan cedera
sekunder. Cedera primer merupakan cedera
yang diakibatkan gaya mekanik dan terjadi
pada saat kejadian. Sedangkan cedera
sekunder tidak diinduksi secara mekanik,
dan terjadi tidak pada saat kejadian tetapi
dalam waktu beberapa jam atau hari setelah
terjadinya cedera primer. Cedera sekunder
dapat memperburuk lesi pada otak yang
sebelumnya sudah cedera akibat cedera
primer dan berperan penting menyebabkan
kerusakan otak dan kematian.4-6
Asam urat (AU) merupakan asam organik
lemah dan merupakan hasil akhir degradasi
nukleotida purin. AU terdapat di intraselular
dan semua cairan tubuh, tetapi memiliki
kadar yang lebih rendah dibanding di
plasma.7 Kadar AU di CSF sepuluh kali
lebih rendah dibandingkan dengan kadar di
plasma. Penelitian yang dilakukan oleh
Bowman GL menunjukkan bahwa kadar AU
di CSF ditentukan oleh kadar AU di plasma
dan integritas sawar darah otak (BBB).8
Studi menunjukkan bahwa terjadi focal
atau global iskemia pada penderita TBI.9
Penelitian menunjukkan bahwa pada kondisi
iskemia, terjadi peningkatan sintesis AU dan
ROS karena adanya peningkatan aktivitas
xanthine oxidase.7 Hal ini didukung oleh
penelitian yang menunjukkan bahwa
konsentrasi AU serum meningkat pada
pasien dengan gagal jantung kronik.10 Selain
itu, konsentrasi AU juga meningkat pada
pasien stroke iskemia akut dalam kurun
waktu 24 jam pertama dan 7 hari
setelahnya.11 Mekanisme dasar yang
dimiliki TBI dan stroke iskemik hampir
serupa, tetapi belum ada penelitian yang
dilakukan untuk mengetahui kadar AU
serum pada penderita TBI dewasa dan
hubungan kadar AU serum dengan derajat
keparahan TBI. Sampai saat ini penelitian
yang baru dilakukan yaitu pengamatan
mikrodialisis AU di otak pada pasien dengan
TBI derajat berat.12
Tujuan penelitian ini adalah untuk
mengetahui perubahan kadar AU serum
pada penderita TBI berdasarkan derajat
keparahannya dengan melakukan
METODE
Penelitian ini menggunakan rancangan
penelitian potong-lintang analitik dan
dilaksanakan di bagian Instalasi Rawat
Darurat (IRD) rumah sakit umum pusat
Sanglah, Bali, dengan jangka waktu tiga
bulan (Januari 2014-April 2014). Total
pasien yang terlibat dalam penelitian ini
yaitu sebanyak 96 pasien TBI baik laki-laki
maupun perempuan, dengan rantang umur
20 hingga 65 tahun. Pasien dengan adanya
tanda infeksi atau inflamasi sebelum
terjadinya TBI, menderita penyakit jantung,
ginjal, tulang, paru, keganasan, penyakit
neurodegeneratif (Alzheimer, Parkinson,
skizofrenia, dll), serta penyakit autoimun
atau penyakit sistemik lainnya tidak
diikutsertakan dalam penelitian ini. Pasien
dengan gout, menggunakan urate-increasing
agents (thiazide, levodopa, aspirin,
pyrazinamid, nicotinate, lactate, β -hydroxybutyrate, acetoacetate, salicylate,
cyclosporin, tacrolimus ethambutol, β -bloker) maupun urate-decreasing agents
(uricosuric, xanthine oxidase inhibitors,
uricase) juga dieksklusi. Pasien dengan
konsumsi alkohol yang rutin dieksklusi.
Penegakan diagnosis dilakukan berdasarkan
anamnesis, diikuti dengan pemeriksaan fisik
dan pemeriksaan tambahan lainnya.
Informed consent didapatkan dari pasien
maupun keluarga pasien sebelum sampel
diikutsertakan dalam penelitian, sesuai
dengan protokol rumah sakit. Penentuan
sampel penelitian dilakukan dengan
menggunakan metode consecutive sampling.
Sampel yang datang dan memenuhi kriteria
dimasukkan dalam penelitian ini hingga
diperoleh jumlah sampel yang diperlukan.
Sampel yang didapatkan kemudian
dibagi menjadi tiga kelompok berdasarkan
tingkat keparahan TBI, yaitu ringan (GCS
14-15), sedang (GCS 9-13), dan berat (GCS
3-8).13 Karakteristik demografis ditelusuri
dari catatan medik. Sampel darah diambil
dari seluruh pasien dalam jangka waktu 24
jam setelah masuk rumah sakit untuk
dilakukan pengukuran kadar AU. Sampel
darah yang didapatkan dikirim ke bagian
Patologi Klinik dan diperiksa dengan
metode enzymatic colorimetric
menggunakan Synchron CX9 Pro buatan
Beckman Coulter, Amerika Serikat tahun
2000. Kadar asam urat serum tinggi adalah
kadar asam urat serum >7,0 mg/dl pada
laki-laki; >6.0 mg/dl pada wanita.7 Pasien
dikatakan merokok apabila merokok lebih
dari satu tahun terakhir secara teratur dan
sekarang masih tetap merokok berdasarkan
jumlah rokok yang dikonsumsi ≥ 10
batang/hari.
Data dianalisis menggunakan SPSS versi
19 (SPSS Inc). Uji normalitas distribusi
menggunakan uji Shapiro-Wilk untuk
mengetahui apakah data menunjukkan
distribusi normal atau tidak. Levene’s test
digunakan untuk menentukan varian data.
Pada analisis deskriptif, variabel kuantitatif
ditunjukkan sebagai rerata ± s.b. dan
variabel kualitatif ditunjukkan dengan
persentase. Uji ANOVA satu arah dan
analisis post hoc digunakan untuk
menentukan perbedaan kadar AU serum
berdasarkan derajat keparahan TBI.
Dinyatakan bermakna secara statistik
apabila nilai p < 0,05.
HASIL
Sampel penelitian terdiri atas 96 pasien
TBI umur 20-65 tahun. Dari total 96 sampel,
62 (64,6%) adalah laki-laki dan 34 (35,4%)
adalah perempuan. Sebanyak 38 (39,6%)
sampel memiliki kadar AU serum tinggi
(tabel.1)
Dilakukan pemeriksaan kadar AU dari
sampel darah pasien TBI. Pemeriksaan
laboratorium menunjukkan bahwa rerata
kadar asam urat (AU) serum dari seluruh
pasien TBI tidak tinggi. (tabel.1)
Tabel 1 Karakteristik demografis dan klinis sampel penelitian (n = 96)
Parameter Hasil Derajat keparahan TBI, n (%)
Ringan AU, asam urat; s.b., simpangan baku.
Rerata kadar AU serum pada jenis kelamin
laki-laki maupun perempuan juga tidak
tinggi (6,63 ± 1,77 mg/dl dan 5,64 ±1,77
mg/dl). Hanya pada penderita TBI derajat
berat dengan jenis kelamin laki-laki yang
mengalami peningkatan kadar asam urat
yang lebih dari nilai normal. (tabel.2)
Rerata kadar AU pada penderita TBI
dengan derajat ringan, sedang, dan berat
yaitu 5,81 ± 1,46 mg/dl, 6,61 ± 2,03 mg/dl,
dan 7,3 ± 2,06 mg/dl (p < 0,05). Rerata
kadar AU pada penderita TBI derajat berat
Tabel 2 Rerata kadar AU serum berdasarkan jenis kelamin dan derajat keparahan TBI
Parameter Hasil, rerata ± s.b. (mg/dl)
Laki-laki TBI ringan TBI sedang TBI berat
6.63 ± 1.77 6.07 ± 1.35 6.80 ± 1.91 7.90 ± 1.79 Perempuan
TBI ringan TBI sedang TBI berat
5.64 ± 1.77 5.58 ± 1.55 5.77 ± 2.42 5.80 ± 2.54
Singkatan: TBI, traumatic brain injury; s.b., simpangan baku.
dengan penderita TBI derajat ringan (7,3 ±
2,06 vs 5,81 ± 1,46; p < 0,05), tapi tidak
dengan penderita TBI derajat sedang (7,3 ±
2,06 vs 6,61 ± 2,03; p > 0,05). Rerata kadar
AU pada penderita TBI dengan derajat
sedang juga lebih tinggi secara signifikan
dibandingkan dengan penderita TBI derajat
ringan (6,61 ± 2,03 vs 5,81 ± 1,46; p < 0.05)
(Gambar.1). Hasil yang didapat
menunjukkan bahwa kadar serum AU
meningkat berdasarkan derajat keparahan
TBI.
DISKUSI
Traumatic Brain Injury (TBI) merupakan
cedera otak akut akibat adanya energi
mekanik dari luar terhadap kepala.1
Patofisiologi TBI dapat dibagi menjadi dua,
Gambar 1. Rerata kadar AU serum berdasarkan derajat keparahan TBI.
yaitu cedera primer dan cedera sekunder.
Cedera sekunder berperan penting dalam
perburukan gejala dan kematian akibat TBI,
dimana cedera sekunder dapat memperburuk
lesi pada otak yang sebelumnya sudah
mengalami cedera.4-6
Mekanisme pada cedera sekunder
melibatkan berbagai proses dalam tingkat
molekular yang menyebabkan terjadinya
depolarisasi yang luas dan pelepasan asam
amino eksitatori (EAA) sehingga
menyebabkan eksitotoksisitas. EAA yang
dilepas yaitu glutamat, dimana produksi
yang berlebih dari glutamat dapat
membahayakan.14 Persson15 dan Zauner16
membuktikan bahwa terjadi peningkatan
glutamat pada pasien TBI. Glutamat diserap
oleh astrosit melalui ATP-dependent
juga berikatan dengan reseptornya, yaitu
reseptor N-methyl-D-aspartate (NMDA)
sehingga menyebabkan gangguan elektrolit
pada otak (efluks potasium dan influks
kalsium serta sodium ke kompartemen
selular). Akumulasi intraselular ion Ca2+
dapat menyebabkan kerusakan mitokondria,
peningkatan produksi ROS, aktivasi protein,
dan perubahan ekspresi gen.14
Pada penelitian ini didapatkan rerata
kadar AU serum tidak tinggi, baik pada jenis
kelamin laki-laki maupun perempuan. Pada
laki-laki, kadar asam urat (AU) serum
dikatakan tinggi apabila kadar AU pada
darah >7,0 mg/dl, sedangkan pada
perempuan >6,0 mg/dl. Pada penelitian ini
rerata kadar AU serum tinggi hanya pada
laki-laki dengan derajat keparahan berat.
Tetapi, penelitian yang dilakukan oleh
Schretlen et al17 menemukan bahwa kadar
AU serum ≥ 5,75 mg/dl pada laki-laki dan ≥
4,8 mg/dl pada perempuan memiliki total
lesi WMH (white matter hyperintensities)
2,6 kali lebih tinggi dibandingkan pasien
dengan kadar AU yang lebih rendah (IK95%
1,2 – 5,4). White matter hyperintensities
(WMH) merupakan daerah di otak yang
mengalami kematian akibat sel-sel di otak
kekurangan oksigen. Temuan ini
menunjukkan bahwa asam urat serum yang
mengalami sedikit peningkatan berhubungan
dengan terjadinya perubahan iskemik yang
patologis pada otak. Berdasarkan hasil
penelitian tersebut, kadar AU serum yang
meningkat dapat dijadikan penanda
terjadinya kerusakan sel-sel di otak yang
lebih luas.17 Pada penelitian ini, rerata kadar
AU serum pada laki-laki > 5,75 mg/dl dan
pada perempuan > 4,8 mg/dl, baik pada
derajat keparahan ringan, sedang, maupun
berat. Hal ini menunjukkan bahwa pada
penderita TBI terjadi kerusakan sel-sel otak
yang ditandai dengan adanya peningkatan
kadar AU serum.
Penelitian kali ini menemukan bahwa
kadar AU serum mengalami peningkatan
berdasarkan derajat keparahan TBI. Pada
penelitian ini, rerata kadar AU serum pada
penderita TBI derajar ringan, sedang, dan
berat yaitu 5,81 ± 1,46, 6,61 ± 2,03, dan 7,3
± 2,06 mg/dl. Pasien dengan TBI derajat
sedang dan berat memiliki rerata kadar AU
serum yang lebih tinggi secara signifikan
dibandingkan pasien TBI dengan derajat
keparahan ringan. Tetapi, rerata kadar AU
serum penderita TBI derajat berat tidak lebih
tinggi secara signifikan dibandingkan pasien
dengan TBI derajat sedang. Hasil ini sesuai
dengan penelitian yang dilakukan oleh
kadar asam urat kortikal mengalami
peningkatan sebesar 10 kali lipat pada 1 hari
dan 2 hari setelah terjadi TBI. Hasil yang
didapat menunjukkan bahwa terdapat
kemungkinan adanya kerusakan sel-sel otak
yang lebih luas seiring dengan peningkatan
derajat keparahan TBI.
Asam urat merupakan asam organik yang
merupakan hasil akhir degradasi nukleotida
purin. Dalam prosesnya, purin akan
menghasilkan beberapa senyawa seperti
adenosin. xanthine, dan lain-lain dibantu
oleh berbagai enzim seperti xanthine
oxidase. Aktivitas enzim xanthine oxidase
dipengaruhi oleh kondisi iskemia, dimana
akan terjadi peningkatan aktivitas enzim
pada kondisi iskemik.7
Studi yang dilakukan pada binatang dan
manusia menunjukkan bahwa TBI dapat
menyebabkan iskemia. Mekanisme yang
menyebabkan terjadinya iskemia
post-trauma meliputi kerusakan morfologis
(distorsi pembuluh darah), hipotensi akibat
kegagalan proses autoregulasi, nitric oxide
dan neurotransmitter kolinergik yang tidak
adekuat, dan vasokontriksi yang diinduksi
oleh prostaglandin. Pada kondisi iskemia,
ATP mengalami degradasi membentuk
adenin dan xanthine. Selain itu juga terjadi
peningkatan aktivitas xanthine oxidase.
Jumlah xanthine yang meningkat serta
peningkatan aktivitas xanthine oxidase
menyebabkan peningkatan kadar AU.9
Penelitian lain juga membuktikan bahwa
kadar AU meningkat pada kondisi iskemik
seperti penyumbatan aliran darah ke anggota
badan19, setelah coronary angioplasty20,
pembedahan coronary artery bypass21, dan
kondisi hipoksik lain seperti gagal jantung
kronik.22 Penelitian oleh Chiquete et al
menunjukkan bahwa konsentrasi serum AU
yang rendah berhubungan dengan outcome
jangka pendek yang sangat bagus pada
pasien stroke iskemik akut (SIA).23
Peningkatan AU serum juga merupakan
faktor resiko independen terjadinya CMB
(cerebral microbleeds), dengan OR = 1,98;
IK 95% 1,43-5,24.24
Kadar asam urat dalam darah dipengaruhi
oleh berbagai faktor, seperti merokok dan
obat-obatan. Pada penelitian ini sebanyak 15
sampel (15,6%) merupakan perokok aktif
sedangkan 81 sampel (84,4%) tidak
merokok. Pengaruh konsumsi rokok
terhadap kadar AU serum masih kontroversi.
Penelitian yang dilakukan oleh Jha et al25
yang melibatkan 61 sampel merokok dan 57
sampel tidak merokok menunjukkan bahwa
kadar AU pada perokok lebih tinggi secara
(5,7 ± 1,6 pada perokok dan 4,7 ± 1,4 pada
bukan perokok; p < 0,01). Tetapi hasil yang
didapatkan tidak sejalan dengan penelitian
yang dilakukan oleh Hanna et al26 yang
melibatkan 60 sampel perokok dan 60
sampel tidak merokok. Pada studi tersebut
didapatkan kadar asam urat serum pada
perokok lebih rendah secara signifikan
dibandingkan yang tidak merokok (0,22 ±
0,07 pada perokok dan 0,27 ± 0,05 pada
bukan perokok; p < 0,001).26
Peningkatan kadar asam urat pada
perokok diakibatkan karena terjadi
peningkatan sintesis asam urat. Merokok
dapat meningkatkan konversi xanthine
dehydrogenase menjadi xanthine oxidase.27
Oleh karena itu, peningkatan asam urat
dapat menjadi penanda terjadinya
pemecahan dan kerusakan asam nukleat.28,29
Beberapa keterbatasan penelitian ini
diantaranya jumlah sampel yang sedikit,
terutama pada pasien TBI derajat berat.
Selain itu, pengukuran kadar AU tidak
dilakukan setelah puasa karena metode
pengambilan data secara consecutive
sehingga hasil pengukuran tidak
mencerminkan kondisi basal yang
sebenarnya. Penelitian ini juga dilaksanakan
hanya pada satu rumah sakit. Penelitian
multisenter dengan jumlah sampel yang
lebih banyak harus dilakukan untuk menarik
kesimpulan yang lebih definitif.
SIMPULAN
Pengukuran asam urat (AU) serum pada
pasien traumatic brain injury (TBI) dapat
digunakan sebagai indikator keparahan
pasien. Dari hasil penelitian ini didapatkan
bahwa kadar AU serum meningkat
berdasarkan derajat keparahan TBI. Oleh
karena itu, pengukuran AU pada penderita
TBI dapat digunakan sebagai salah satu
metode untuk menentukan kondisi pasien
sehingga dapat segera dilakukan upaya
pencegahan progresivitas keparahan kondisi
pasien.
SARAN
Perlu dilakukan penelitian lanjutan
dengan melibatkan jumlah sampel yang
lebih banyak pada masing-masing
kelompok. Selain itu, pengukuran kadar AU
juga sebaiknya dilakukan setelah pasien
dipuasakan sehingga mencerminkan kondisi
basal yang sebenarnya.
DAFTAR PUSTAKA
1. New Zealand Guidelines Group (2007)
Acute Management and Rehabilitation,
Wellington: ACC.
2. Faul M, Xu L, Wald MM. Coronado
VG. Traumatic brain injury in the United
States: emergency department visits,
hospitalizations and deaths 2002–2006.
Centers for Disease Control and
Prevention, National Center for Injury
Prevention and Control [online],
http://www.cdc.gov/traumaticbraininjury
/tbi_ed.html (2010)
3. Roozenbeek B, Maas AIR, Menon DK.
Changing patterns in the epidemiology
of traumatic brain injury. Nat. Rev.
Neurol. 2013;9:231-236
4. Pangilinan PH, Kelly BM, Hornyak JE.
Classification and complications of
traumatic brain injury. 2013. Available
at:
http://emedicine.medscape.com/article/3
26643-overview [Accessed: November
20, 2013]
5. Granacher RP (2007). Traumatic Brain
Injury: Methods for Clinical & Forensic
Neuropsychiatric Assessment, Second
Edition. Boca Raton: CRC. Pp.26-32
6. Sullivan PG, Rabchevsky AG, Hicks
RR, Gibson TR, Fletcher-Turner A,
Scheff SW. Dose-response curve and
optimal dosing regimen of cyclosporine
A after traumatic brain injury in rats.
Neuroscience 2000;101(2):289-95
7. Amaro S, Planas AM, Chamorro A. Uric
acid administration in patients with acute
stroke: a novel approach to
neuroprotection. Expert Rev.
Neurotherapeutics. 2008;8(2):259-270
8. Bowman GL, Shannon J, Frei B, Kaye
JA, Quinn JF. Uric acid as a CNS
antioxidant. J Alzheimers Dis.
2010;19(4):1331-1336
9. Werner C, Engelhard K.
Pathophysiology of traumatic brain
injury. British Journal of Anesthesia.
2007;99(1):4-9
10.Reyes AJ. The increase in serum uric
acid concentration caused by diuretics
might be beneficial in heart failure. The
European Journal of Heart Failure.
2005;461-467
11.Cojocaru IM, Cojocaru M, Sapira V,
Ionescu A. Evaluation of oxidative stress
in patients with acute ischemic stroke.
Rom. J. Intern. Med. 2013;51(2):97-106
12.Langemann H, Feuerstein T,
Mendelowitsch A, Gratzl O.
Microdialytical monitoring of uric and
ascorbic acids in the brains of patients
neurovascular surgery. J Neurol
Neurosurg Psychiatry. 2001;71:169-174
13.Greenberg MS (2000). Handbook of
Neurosurgery, Fifth Edition. New York:
Thieme Medical Publishers. Pp.627
14.Clausen F. (2004) Delayed cell death
after traumatic brain injury: role of
reactive oxygen species. (PhD
dissertations). Acta Universitatis
Upsaliensis. p. 15-16
15.Persson L, Hillered L. Chemical
monitoring of neurosurgical intensive
care patients using intracerebral
microdialysis. J Neurosurg
1992;76:72-80
16.Zauner A, Bullock R, Kuta AJ,
Woodward J, Young HF. Glutamate
release and cerebral blood flow after
severe human head injury. Acta
Neurochir Suppl (Wien) 1996;67:40-44
17.Schretlen DJ, Inscore AB, Vannorsdall
TD, Kraut M, Pearlson GD, Gordon B,
et al. Serum uric acid and brain ischemia
in normal elderly adults. Neurology.
2007;69(14):1418-23
18.Tayaq EC, Nair SN, Wahhab S, Katsetos
CD, Lighthall JW, Lehmann JC.
Cerebral uric acid increases following
experimental traumatic brain injury in
rat. Brain Res. 1996;733(2):287-91
19.Friedl HP, Smith DJ, Till GO, Thomson
PD, Louis DS, Ward PA.
Ischemia-reperfusion in humans. Appearance of
xanthine oxidase activity. Am. J. Pathol.
1990;136(3):491-495
20.Huizer T, de Jong JW, Nelson JA,
Czarnecki W, Serruys PW, Bonnier JJ,
et al. Urate production by human heart.
J. Mol. Cell Cardiol.
1989;21(7):691-695
21.Lazzarino G, Raatikainen P, Nuutinen
M, Nissinen J, Tavazzi B, Di Pierro D, et
al. Myocardial release of
malondialdehyde and purine compounds
during coronary bypass surgery.
Circulation. 1994;90(1):291-297
22.Leyfa F, Anker S, Swan JW, Godsland
IF, Wingrove CS, Chua TP, et al. Serum
uric acid as an index of impaired
oxidateove metabolism in chronic heart
failure. Eur. Heart J. 1997;18(5):858-865
23.Chiquete E, Ruiz-Sandoval JL,
Murillo-Bonilla LM, Arauz A, Orozco-Valera
DR, Ochoa-Guzman A, et al. Serum uric
acid and outcome after acute ischemic
stroke: PREMIER study. Cerebrovasc
Dis. 2013;35(2):168-74
24.Ryu W, Kim CK, Kim BJ, Lee S. Serum
in patients with acute ischemic stroke.
PLoS ONE. 2013;8(1):e55210
25.Jha JC, Maharjan BR, Adhikari D,
Vishwanath P, Akila, nagamma T, et al.
Cigarette smoke induced oxidative insult
in local population of Pokhara.
Kathmandu University Medical Journal.
2007;5(4):511-517
26.Hanna BE, Hamed JM, Touhala LM.
Serum uric acid in smokers. Oman
Medical Journal. 2008;23(4):1-6
27.Lain KY, Nina M, Ness BR, and Roberts
JM. Effects of smoking on uric acid and
other metabolic markers throughout
normal pregnancy. J of Clin Endocrinol
and Met. 2005;90:5743-46
28.Munia A, Stefano B, Anna V, Roberto
Q, Monica N, and Marco P. Bronchial
malondialdehyde DNA adducts, tobacco
smoking and lung cancer. Free Rad Biol
and Med. 2006;41:1499-05
29.Maura L, Cristna L, Carlotta DF, Chiara
R, and Franco B. Smokers and passive
smokers gene expression profiles:
correlation with the DNA oxidation
damage. Free Rad Biol and Med.
KADAR ASAM URAT (AU) SERUM PADA PENDERITA TRAUMATIC
BRAIN INJURY (TBI): SEBUAH STUDI POTONG-LINTANG ANALITIK
1
Dwijo Anargha Sindhughosa, 2Thomas Eko Purwata, 2I Putu Eka Widyadharma & 3I Wayan Niryana
1
Fakultas Kedokteran, Universitas Udayana, Denpasar, Bali, Indonesia 2
Departemen Neurologi, Universitas Udayana/Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah, Denpasar, Bali, Indonesia 3
Departemen Bedah Saraf, Universitas Udayana/Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah, Denpasar, Bali, Indonesia
ABSTRAK
Traumatic brain injury (TBI) didefinisikan sebagai cedera otak akut akibat adanya energi mekanik terhadap kepala yang berasal dari tenaga fisik eksternal. Patofosiologi TBI melibatkan adanya iskemia fokal maupun global. Penelitian menunjukkan adanya peningkatan kadar AU serum pada pasien dengan stroke iskemik akut (SIA). Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui perubahan kadar AU serum pada penderita TBI berdasarkan derajat keparahannya. Penelitian ini merupakan studi potong-lintang analitik yang melibatkan total sampel sebanyak 96 pasien TBI baik laki-laki maupun perempuan. Kadar AU serum tinggi didefinisikan sebagai kadar AU serum >7,0 mg/dl pada laki-laki dan >6,0 mg/dl pada perempuan. Karakteristik sampel dianalisis secara deskriptif. Uji ANOVA satu arah dan analisis post hoc digunakan untuk menentukan perbedaan kadar AU serum berdasarkan derajat keparahan TBI. Hasil penelitian menunjukkan terdapat peningkatan rerata kadar AU serum berdasarkan derajat keparahan TBI (5,81 ± 1,46 vs 6,61 ± 2,03 mg/dl vs 7,3 ± 2,06 mg/dl pada derajat ringan, sedang, dan berat ; p < 0,05). Kadar AU serum pada pasien TBI derajat sedang dan berat lebih tinggi secara signifikan dibanding pasien TBI derajat ringan.
Kata kunci: Traumatic brain injury; iskemia; asam urat serum
SERUM LEVEL OF URIC ACID (UA) IN TRAUMATIC BRAIN INJURY
PATIENTS: AN ANALYTICAL CROSS-SECTIONAL STUDY
ABSTRACT
Traumatic brain injury (TBI) is an acute brain injury caused by mechanical energy towards head that comes from external physical forces. Pathophysiology of TBI involves both focal and global ischemia. Research found increase of serum UA in acute ischemic stroke patients. The purpose of this research was to determine changes in serum level of UA of adult TBI patients based on TBI severity. This analytical cross-sectional study involved 96 TBI patients of both gender. Serum level of UA >7.0 mg/dl for male and >6.0 mg/dl for female was considered high. Sample characteristic was analyzed with descriptive analysis. The difference of serum UA level was analyzed with one-way ANOVA and post-hoc analysis. The result of this research showed that mean serum level of UA was increased based on TBI severity (5.81 ± 1.46 mg/dl vs 6.61 ± 2.03 mg/dl vs 7.3 ± 2.06 mg/dl in mild, moderate, and severe TBI, respectively; p < 0.05). Serum level of UA in moderate and severe TBI were significantly higher compared with mild TBI.
PENDAHULUAN
Traumatic brain injury (TBI) didefinisikan
sebagai cedera otak akut akibat adanya
energi mekanik terhadap kepala yang
berasal dari tenaga fisik eksternal.1 Data dari
CDC menunjukkan bahwa terdapat 1,7 juta
kematian terkait TBI yang terjadi di
Amerika.2 Di China, insiden TBI mencapai
kurang lebih 50 per 100.000 orang.3
Patofisiologi TBI terdiri atas dua
mekanisme, yaitu cedera primer dan cedera
sekunder. Cedera primer merupakan cedera
yang diakibatkan gaya mekanik dan terjadi
pada saat kejadian. Sedangkan cedera
sekunder tidak diinduksi secara mekanik,
dan terjadi tidak pada saat kejadian tetapi
dalam waktu beberapa jam atau hari setelah
terjadinya cedera primer. Cedera sekunder
dapat memperburuk lesi pada otak yang
sebelumnya sudah cedera akibat cedera
primer dan berperan penting menyebabkan
kerusakan otak dan kematian.4-6
Asam urat (AU) merupakan asam organik
lemah dan merupakan hasil akhir degradasi
nukleotida purin. AU terdapat di intraselular
dan semua cairan tubuh, tetapi memiliki
kadar yang lebih rendah dibanding di
plasma.7 Kadar AU di CSF sepuluh kali
lebih rendah dibandingkan dengan kadar di
plasma. Penelitian yang dilakukan oleh
Bowman GL menunjukkan bahwa kadar AU
di CSF ditentukan oleh kadar AU di plasma
dan integritas sawar darah otak (BBB).8
Studi menunjukkan bahwa terjadi focal
atau global iskemia pada penderita TBI.9
Penelitian menunjukkan bahwa pada kondisi
iskemia, terjadi peningkatan sintesis AU dan
ROS karena adanya peningkatan aktivitas
xanthine oxidase.7 Hal ini didukung oleh
penelitian yang menunjukkan bahwa
konsentrasi AU serum meningkat pada
pasien dengan gagal jantung kronik.10 Selain
itu, konsentrasi AU juga meningkat pada
pasien stroke iskemia akut dalam kurun
waktu 24 jam pertama dan 7 hari
setelahnya.11 Mekanisme dasar yang
dimiliki TBI dan stroke iskemik hampir
serupa, tetapi belum ada penelitian yang
dilakukan untuk mengetahui kadar AU
serum pada penderita TBI dewasa dan
hubungan kadar AU serum dengan derajat
keparahan TBI. Sampai saat ini penelitian
yang baru dilakukan yaitu pengamatan
mikrodialisis AU di otak pada pasien dengan
TBI derajat berat.12
Tujuan penelitian ini adalah untuk
mengetahui perubahan kadar AU serum
pada penderita TBI berdasarkan derajat
keparahannya dengan melakukan
METODE
Penelitian ini menggunakan rancangan
penelitian potong-lintang analitik dan
dilaksanakan di bagian Instalasi Rawat
Darurat (IRD) rumah sakit umum pusat
Sanglah, Bali, dengan jangka waktu tiga
bulan (Januari 2014-April 2014). Total
pasien yang terlibat dalam penelitian ini
yaitu sebanyak 96 pasien TBI baik laki-laki
maupun perempuan, dengan rantang umur
20 hingga 65 tahun. Pasien dengan adanya
tanda infeksi atau inflamasi sebelum
terjadinya TBI, menderita penyakit jantung,
ginjal, tulang, paru, keganasan, penyakit
neurodegeneratif (Alzheimer, Parkinson,
skizofrenia, dll), serta penyakit autoimun
atau penyakit sistemik lainnya tidak
diikutsertakan dalam penelitian ini. Pasien
dengan gout, menggunakan urate-increasing
agents (thiazide, levodopa, aspirin,
pyrazinamid, nicotinate, lactate, β -hydroxybutyrate, acetoacetate, salicylate,
cyclosporin, tacrolimus ethambutol, β -bloker) maupun urate-decreasing agents
(uricosuric, xanthine oxidase inhibitors,
uricase) juga dieksklusi. Pasien dengan
konsumsi alkohol yang rutin dieksklusi.
Penegakan diagnosis dilakukan berdasarkan
anamnesis, diikuti dengan pemeriksaan fisik
dan pemeriksaan tambahan lainnya.
Informed consent didapatkan dari pasien
maupun keluarga pasien sebelum sampel
diikutsertakan dalam penelitian, sesuai
dengan protokol rumah sakit. Penentuan
sampel penelitian dilakukan dengan
menggunakan metode consecutive sampling.
Sampel yang datang dan memenuhi kriteria
dimasukkan dalam penelitian ini hingga
diperoleh jumlah sampel yang diperlukan.
Sampel yang didapatkan kemudian
dibagi menjadi tiga kelompok berdasarkan
tingkat keparahan TBI, yaitu ringan (GCS
14-15), sedang (GCS 9-13), dan berat (GCS
3-8).13 Karakteristik demografis ditelusuri
dari catatan medik. Sampel darah diambil
dari seluruh pasien dalam jangka waktu 24
jam setelah masuk rumah sakit untuk
dilakukan pengukuran kadar AU. Sampel
darah yang didapatkan dikirim ke bagian
Patologi Klinik dan diperiksa dengan
metode enzymatic colorimetric
menggunakan Synchron CX9 Pro buatan
Beckman Coulter, Amerika Serikat tahun
2000. Kadar asam urat serum tinggi adalah
kadar asam urat serum >7,0 mg/dl pada
laki-laki; >6.0 mg/dl pada wanita.7 Pasien
dikatakan merokok apabila merokok lebih
dari satu tahun terakhir secara teratur dan
sekarang masih tetap merokok berdasarkan
jumlah rokok yang dikonsumsi ≥ 10
batang/hari.
Data dianalisis menggunakan SPSS versi
19 (SPSS Inc). Uji normalitas distribusi
menggunakan uji Shapiro-Wilk untuk
mengetahui apakah data menunjukkan
distribusi normal atau tidak. Levene’s test
digunakan untuk menentukan varian data.
Pada analisis deskriptif, variabel kuantitatif
ditunjukkan sebagai rerata ± s.b. dan
variabel kualitatif ditunjukkan dengan
persentase. Uji ANOVA satu arah dan
analisis post hoc digunakan untuk
menentukan perbedaan kadar AU serum
berdasarkan derajat keparahan TBI.
Dinyatakan bermakna secara statistik
apabila nilai p < 0,05.
HASIL
Sampel penelitian terdiri atas 96 pasien
TBI umur 20-65 tahun. Dari total 96 sampel,
62 (64,6%) adalah laki-laki dan 34 (35,4%)
adalah perempuan. Sebanyak 38 (39,6%)
sampel memiliki kadar AU serum tinggi
(tabel.1)
Dilakukan pemeriksaan kadar AU dari
sampel darah pasien TBI. Pemeriksaan
laboratorium menunjukkan bahwa rerata
kadar asam urat (AU) serum dari seluruh
pasien TBI tidak tinggi. (tabel.1)
Tabel 1 Karakteristik demografis dan klinis sampel penelitian (n = 96)
Parameter Hasil Derajat keparahan TBI, n (%)
Ringan AU, asam urat; s.b., simpangan baku.
Rerata kadar AU serum pada jenis kelamin
laki-laki maupun perempuan juga tidak
tinggi (6,63 ± 1,77 mg/dl dan 5,64 ±1,77
mg/dl). Hanya pada penderita TBI derajat
berat dengan jenis kelamin laki-laki yang
mengalami peningkatan kadar asam urat
yang lebih dari nilai normal. (tabel.2)
Rerata kadar AU pada penderita TBI
dengan derajat ringan, sedang, dan berat
yaitu 5,81 ± 1,46 mg/dl, 6,61 ± 2,03 mg/dl,
dan 7,3 ± 2,06 mg/dl (p < 0,05). Rerata
kadar AU pada penderita TBI derajat berat
Tabel 2 Rerata kadar AU serum berdasarkan jenis kelamin dan derajat keparahan TBI
Parameter Hasil, rerata ± s.b. (mg/dl)
Laki-laki TBI ringan TBI sedang TBI berat
6.63 ± 1.77 6.07 ± 1.35 6.80 ± 1.91 7.90 ± 1.79 Perempuan
TBI ringan TBI sedang TBI berat
5.64 ± 1.77 5.58 ± 1.55 5.77 ± 2.42 5.80 ± 2.54
Singkatan: TBI, traumatic brain injury; s.b., simpangan baku.
dengan penderita TBI derajat ringan (7,3 ±
2,06 vs 5,81 ± 1,46; p < 0,05), tapi tidak
dengan penderita TBI derajat sedang (7,3 ±
2,06 vs 6,61 ± 2,03; p > 0,05). Rerata kadar
AU pada penderita TBI dengan derajat
sedang juga lebih tinggi secara signifikan
dibandingkan dengan penderita TBI derajat
ringan (6,61 ± 2,03 vs 5,81 ± 1,46; p < 0.05)
(Gambar.1). Hasil yang didapat
menunjukkan bahwa kadar serum AU
meningkat berdasarkan derajat keparahan
TBI.
DISKUSI
Traumatic Brain Injury (TBI) merupakan
cedera otak akut akibat adanya energi
mekanik dari luar terhadap kepala.1
Patofisiologi TBI dapat dibagi menjadi dua,
Gambar 1. Rerata kadar AU serum berdasarkan derajat keparahan TBI.
yaitu cedera primer dan cedera sekunder.
Cedera sekunder berperan penting dalam
perburukan gejala dan kematian akibat TBI,
dimana cedera sekunder dapat memperburuk
lesi pada otak yang sebelumnya sudah
mengalami cedera.4-6
Mekanisme pada cedera sekunder
melibatkan berbagai proses dalam tingkat
molekular yang menyebabkan terjadinya
depolarisasi yang luas dan pelepasan asam
amino eksitatori (EAA) sehingga
menyebabkan eksitotoksisitas. EAA yang
dilepas yaitu glutamat, dimana produksi
yang berlebih dari glutamat dapat
membahayakan.14 Persson15 dan Zauner16
membuktikan bahwa terjadi peningkatan
glutamat pada pasien TBI. Glutamat diserap
oleh astrosit melalui ATP-dependent
juga berikatan dengan reseptornya, yaitu
reseptor N-methyl-D-aspartate (NMDA)
sehingga menyebabkan gangguan elektrolit
pada otak (efluks potasium dan influks
kalsium serta sodium ke kompartemen
selular). Akumulasi intraselular ion Ca2+
dapat menyebabkan kerusakan mitokondria,
peningkatan produksi ROS, aktivasi protein,
dan perubahan ekspresi gen.14
Pada penelitian ini didapatkan rerata
kadar AU serum tidak tinggi, baik pada jenis
kelamin laki-laki maupun perempuan. Pada
laki-laki, kadar asam urat (AU) serum
dikatakan tinggi apabila kadar AU pada
darah >7,0 mg/dl, sedangkan pada
perempuan >6,0 mg/dl. Pada penelitian ini
rerata kadar AU serum tinggi hanya pada
laki-laki dengan derajat keparahan berat.
Tetapi, penelitian yang dilakukan oleh
Schretlen et al17 menemukan bahwa kadar
AU serum ≥ 5,75 mg/dl pada laki-laki dan ≥
4,8 mg/dl pada perempuan memiliki total
lesi WMH (white matter hyperintensities)
2,6 kali lebih tinggi dibandingkan pasien
dengan kadar AU yang lebih rendah (IK95%
1,2 – 5,4). White matter hyperintensities
(WMH) merupakan daerah di otak yang
mengalami kematian akibat sel-sel di otak
kekurangan oksigen. Temuan ini
menunjukkan bahwa asam urat serum yang
mengalami sedikit peningkatan berhubungan
dengan terjadinya perubahan iskemik yang
patologis pada otak. Berdasarkan hasil
penelitian tersebut, kadar AU serum yang
meningkat dapat dijadikan penanda
terjadinya kerusakan sel-sel di otak yang
lebih luas.17 Pada penelitian ini, rerata kadar
AU serum pada laki-laki > 5,75 mg/dl dan
pada perempuan > 4,8 mg/dl, baik pada
derajat keparahan ringan, sedang, maupun
berat. Hal ini menunjukkan bahwa pada
penderita TBI terjadi kerusakan sel-sel otak
yang ditandai dengan adanya peningkatan
kadar AU serum.
Penelitian kali ini menemukan bahwa
kadar AU serum mengalami peningkatan
berdasarkan derajat keparahan TBI. Pada
penelitian ini, rerata kadar AU serum pada
penderita TBI derajar ringan, sedang, dan
berat yaitu 5,81 ± 1,46, 6,61 ± 2,03, dan 7,3
± 2,06 mg/dl. Pasien dengan TBI derajat
sedang dan berat memiliki rerata kadar AU
serum yang lebih tinggi secara signifikan
dibandingkan pasien TBI dengan derajat
keparahan ringan. Tetapi, rerata kadar AU
serum penderita TBI derajat berat tidak lebih
tinggi secara signifikan dibandingkan pasien
dengan TBI derajat sedang. Hasil ini sesuai
dengan penelitian yang dilakukan oleh