KADAR ASAM URAT (AU) SERUM PADA PENDERITA TRAUMATIC BRAIN INJURY (TBI): SEBUAH STUDI POTONG-LINTANG ANALITIK

KADAR ASAM URAT (AU) SERUM PADA PENDERITA TRAUMATIC BRAIN INJURY (TBI): SEBUAH STUDI POTONG-LINTANG ANALITIK

1

Dwijo Anargha Sindhughosa,

²

Thomas Eko Purwata,

²

I Putu Eka Widyadharma,

³

I Wayan Niryana

1

Fakultas Kedokteran, Universitas Udayana, Denpasar, Bali, Indonesia

2

Bagian Neurologi, Universitas Udayana/Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah, Denpasar, Bali, Indonesia

3

Bagian Bedah Saraf, Universitas Udayana/Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah, Denpasar, Bali, Indonesia

ABSTRAK

Traumatic brain injury (TBI) didefinisikan sebagai cedera otak akut akibat adanya energi mekanik terhadap kepala yang berasal dari tenaga fisik eksternal. Patofosiologi TBI melibatkan adanya iskemia fokal maupun global. Penelitian menunjukkan adanya peningkatan kadar AU serum pada pasien dengan stroke iskemik akut (SIA). Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui perubahan kadar AU serum pada penderita TBI berdasarkan derajat keparahannya.

Penelitian ini merupakan studi potong-lintang analitik yang melibatkan total sampel sebanyak 96 pasien TBI baik laki-laki maupun perempuan. Kadar AU serum tinggi didefinisikan sebagai kadar AU serum >7,0 mg/dl pada laki-laki dan >6,0 mg/dl pada perempuan. Karakteristik sampel dianalisis secara deskriptif. Uji ANOVA satu arah dan analisis post hoc digunakan untuk menentukan perbedaan kadar AU serum berdasarkan derajat keparahan TBI. Hasil penelitian menunjukkan terdapat peningkatan rerata kadar AU serum berdasarkan derajat keparahan TBI (5,81 ± 1,46 vs 6,61 ± 2,03 mg/dl vs 7,3 ± 2,06 mg/dl pada derajat ringan, sedang, dan berat ; p

< 0,05). Kadar AU serum pada pasien TBI derajat sedang dan berat lebih tinggi secara signifikan dibanding pasien TBI derajat ringan.

Kata kunci: Traumatic brain injury; iskemia; asam urat serum

SERUM LEVEL OF URIC ACID (UA) IN TRAUMATIC BRAIN INJURY PATIENTS: AN ANALYTICAL CROSS-SECTIONAL STUDY

ABSTRACT

Traumatic brain injury (TBI) is an acute brain injury caused by mechanical energy towards head that comes from external physical forces. Pathophysiology of TBI involves both focal and global ischemia. Research found increase of serum UA in acute ischemic stroke patients. The purpose of this research was to determine changes in serum level of UA of adult TBI patients based on TBI severity. This analytical cross-sectional study involved 96 TBI patients of both gender.

Serum level of UA >7.0 mg/dl for male and >6.0 mg/dl for female was considered high. Sample characteristic was analyzed with descriptive analysis. The difference of serum UA level was analyzed with one-way ANOVA and post-hoc analysis. The result of this research showed that mean serum level of UA was increased based on TBI severity (5.81 ± 1.46 mg/dl vs 6.61 ± 2.03 mg/dl vs 7.3 ± 2.06 mg/dl in mild, moderate, and severe TBI, respectively; p < 0.05). Serum level of UA in moderate and severe TBI were significantly higher compared with mild TBI.

Keywords: Traumatic brain injury; ischemia; serum uric acid

PENDAHULUAN

Traumatic brain injury (TBI) didefinisikan sebagai cedera otak akut akibat adanya energi mekanik terhadap kepala yang berasal dari tenaga fisik eksternal.

¹

Data dari CDC menunjukkan bahwa terdapat 1,7 juta kematian terkait TBI yang terjadi di Amerika.

²

Di China, insiden TBI mencapai kurang lebih 50 per 100.000 orang.

³

Patofisiologi TBI terdiri atas dua mekanisme, yaitu cedera primer dan cedera sekunder. Cedera primer merupakan cedera yang diakibatkan gaya mekanik dan terjadi pada saat kejadian. Sedangkan cedera sekunder tidak diinduksi secara mekanik, dan terjadi tidak pada saat kejadian tetapi dalam waktu beberapa jam atau hari setelah terjadinya cedera primer. Cedera sekunder

dapat memperburuk lesi pada otak yang sebelumnya sudah cedera akibat cedera primer dan berperan penting menyebabkan kerusakan otak dan kematian.

^4-6

Asam urat (AU) merupakan asam organik lemah dan merupakan hasil akhir degradasi nukleotida purin. AU terdapat di intraselular dan semua cairan tubuh, tetapi memiliki kadar yang lebih rendah dibanding di plasma.

⁷

Kadar AU di CSF sepuluh kali lebih rendah dibandingkan dengan kadar di plasma. Penelitian yang dilakukan oleh Bowman GL menunjukkan bahwa kadar AU di CSF ditentukan oleh kadar AU di plasma dan integritas sawar darah otak (BBB).

⁸

Studi menunjukkan bahwa terjadi focal

atau global iskemia pada penderita TBI.

⁹

Penelitian menunjukkan bahwa pada kondisi

iskemia, terjadi peningkatan sintesis AU dan ROS karena adanya peningkatan aktivitas xanthine oxidase.

⁷

Hal ini didukung oleh penelitian yang menunjukkan bahwa konsentrasi AU serum meningkat pada pasien dengan gagal jantung kronik.

¹⁰

Selain itu, konsentrasi AU juga meningkat pada pasien stroke iskemia akut dalam kurun waktu 24 jam pertama dan 7 hari setelahnya.

¹¹

Mekanisme dasar yang dimiliki TBI dan stroke iskemik hampir serupa, tetapi belum ada penelitian yang dilakukan untuk mengetahui kadar AU serum pada penderita TBI dewasa dan hubungan kadar AU serum dengan derajat keparahan TBI. Sampai saat ini penelitian yang baru dilakukan yaitu pengamatan mikrodialisis AU di otak pada pasien dengan TBI derajat berat.

¹²

Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui perubahan kadar AU serum pada penderita TBI berdasarkan derajat keparahannya dengan melakukan pemeriksaan laboratorium AU.

METODE

Penelitian ini menggunakan rancangan penelitian potong-lintang analitik dan dilaksanakan di bagian Instalasi Rawat Darurat (IRD) rumah sakit umum pusat Sanglah, Bali, dengan jangka waktu tiga

bulan (Januari 2014-April 2014). Total pasien yang terlibat dalam penelitian ini yaitu sebanyak 96 pasien TBI baik laki-laki maupun perempuan, dengan rantang umur 20 hingga 65 tahun. Pasien dengan adanya tanda infeksi atau inflamasi sebelum terjadinya TBI, menderita penyakit jantung, ginjal, tulang, paru, keganasan, penyakit neurodegeneratif (Alzheimer, Parkinson, skizofrenia, dll), serta penyakit autoimun atau penyakit sistemik lainnya tidak diikutsertakan dalam penelitian ini. Pasien dengan gout, menggunakan urate-increasing agents (thiazide, levodopa, aspirin, pyrazinamid, nicotinate, lactate, β- hydroxybutyrate, acetoacetate, salicylate, cyclosporin, tacrolimus ethambutol, β- bloker) maupun urate-decreasing agents (uricosuric, xanthine oxidase inhibitors, uricase) juga dieksklusi. Pasien dengan konsumsi alkohol yang rutin dieksklusi.

Penegakan diagnosis dilakukan berdasarkan anamnesis, diikuti dengan pemeriksaan fisik dan pemeriksaan tambahan lainnya.

Informed consent didapatkan dari pasien

maupun keluarga pasien sebelum sampel

diikutsertakan dalam penelitian, sesuai

dengan protokol rumah sakit. Penentuan

sampel penelitian dilakukan dengan

menggunakan metode consecutive sampling.

Sampel yang datang dan memenuhi kriteria dimasukkan dalam penelitian ini hingga diperoleh jumlah sampel yang diperlukan.

Sampel yang didapatkan kemudian dibagi menjadi tiga kelompok berdasarkan tingkat keparahan TBI, yaitu ringan (GCS 14-15), sedang (GCS 9-13), dan berat (GCS 3-8).

¹³

Karakteristik demografis ditelusuri dari catatan medik. Sampel darah diambil dari seluruh pasien dalam jangka waktu 24 jam setelah masuk rumah sakit untuk dilakukan pengukuran kadar AU. Sampel darah yang didapatkan dikirim ke bagian Patologi Klinik dan diperiksa dengan metode enzymatic colorimetric menggunakan Synchron CX9 Pro buatan Beckman Coulter, Amerika Serikat tahun 2000. Kadar asam urat serum tinggi adalah kadar asam urat serum >7,0 mg/dl pada laki- laki; >6.0 mg/dl pada wanita.

⁷

Pasien dikatakan merokok apabila merokok lebih dari satu tahun terakhir secara teratur dan sekarang masih tetap merokok berdasarkan anamnesis dan konfirmasi keluarga dan jumlah rokok yang dikonsumsi ≥ 10 batang/hari.

Data dianalisis menggunakan SPSS versi 19 (SPSS Inc). Uji normalitas distribusi menggunakan uji Shapiro-Wilk untuk mengetahui apakah data menunjukkan

distribusi normal atau tidak. Levene’s test digunakan untuk menentukan varian data.

Pada analisis deskriptif, variabel kuantitatif ditunjukkan sebagai rerata ± s.b. dan variabel kualitatif ditunjukkan dengan persentase. Uji ANOVA satu arah dan analisis post hoc digunakan untuk menentukan perbedaan kadar AU serum berdasarkan derajat keparahan TBI.

Dinyatakan bermakna secara statistik apabila nilai p < 0,05.

HASIL

Sampel penelitian terdiri atas 96 pasien TBI umur 20-65 tahun. Dari total 96 sampel, 62 (64,6%) adalah laki-laki dan 34 (35,4%) adalah perempuan. Sebanyak 38 (39,6%) sampel memiliki kadar AU serum tinggi (tabel.1)

Dilakukan pemeriksaan kadar AU dari sampel darah pasien TBI. Pemeriksaan laboratorium menunjukkan bahwa rerata kadar asam urat (AU) serum dari seluruh pasien TBI tidak tinggi. (tabel.1)

Tabel 1 Karakteristik demografis dan klinis sampel penelitian (n = 96)

Parameter Hasil

Umur (tahun) rerata ± s.b. 37,33 ± 12,59 Jenis kelamin, n (%)

Laki-laki Perempuan

62 (64,6)

34 (35,4)

Derajat keparahan TBI, n (%) Ringan

Sedang Berat

46 (47,9) 43 (44,8) 7 (7,3) AU serum, n (%)

Tinggi Tidak tinggi

38 (39,6) 58 (60,4) Merokok, n (%)

Ya Tidak

15 (15,6) 81 (84,4) Asam urat serum (mg/dl),

rerata ± s.b.

6,28 ± 1,82 Singkatan: TBI, traumatic brain injury;

AU, asam urat; s.b., simpangan baku.

Rerata kadar AU serum pada jenis kelamin laki-laki maupun perempuan juga tidak tinggi (6,63 ± 1,77 mg/dl dan 5,64 ±1,77 mg/dl). Hanya pada penderita TBI derajat berat dengan jenis kelamin laki-laki yang mengalami peningkatan kadar asam urat yang lebih dari nilai normal. (tabel.2)

Rerata kadar AU pada penderita TBI dengan derajat ringan, sedang, dan berat yaitu 5,81 ± 1,46 mg/dl, 6,61 ± 2,03 mg/dl, dan 7,3 ± 2,06 mg/dl (p < 0,05). Rerata kadar AU pada penderita TBI derajat berat lebih tinggi secara signifikan dibandingkan Tabel 2 Rerata kadar AU serum berdasarkan jenis kelamin dan derajat keparahan TBI

Parameter Hasil, rerata ± s.b. (mg/dl) Laki-laki

TBI ringan TBI sedang

6.63 ± 1.77 6.07 ± 1.35 6.80 ± 1.91

TBI berat 7.90 ± 1.79

Perempuan TBI ringan TBI sedang TBI berat

5.64 ± 1.77 5.58 ± 1.55 5.77 ± 2.42 5.80 ± 2.54 Singkatan: TBI, traumatic brain injury;

s.b., simpangan baku.

dengan penderita TBI derajat ringan (7,3 ± 2,06 vs 5,81 ± 1,46; p < 0,05), tapi tidak dengan penderita TBI derajat sedang (7,3 ± 2,06 vs 6,61 ± 2,03; p > 0,05). Rerata kadar AU pada penderita TBI dengan derajat sedang juga lebih tinggi secara signifikan dibandingkan dengan penderita TBI derajat ringan (6,61 ± 2,03 vs 5,81 ± 1,46; p < 0.05) (Gambar.1). Hasil yang didapat menunjukkan bahwa kadar serum AU meningkat berdasarkan derajat keparahan TBI.

DISKUSI

Traumatic Brain Injury (TBI) merupakan

cedera otak akut akibat adanya energi

mekanik dari luar terhadap kepala.

¹

Patofisiologi TBI dapat dibagi menjadi dua,

Gambar 1. Rerata kadar AU serum berdasarkan derajat keparahan TBI.

yaitu cedera primer dan cedera sekunder.

Cedera sekunder berperan penting dalam perburukan gejala dan kematian akibat TBI, dimana cedera sekunder dapat memperburuk lesi pada otak yang sebelumnya sudah mengalami cedera.

^4-6

Mekanisme pada cedera sekunder melibatkan berbagai proses dalam tingkat molekular yang menyebabkan terjadinya depolarisasi yang luas dan pelepasan asam amino eksitatori (EAA) sehingga menyebabkan eksitotoksisitas. EAA yang dilepas yaitu glutamat, dimana produksi yang berlebih dari glutamat dapat membahayakan.

¹⁴

Persson

¹⁵

dan Zauner

¹⁶

membuktikan bahwa terjadi peningkatan glutamat pada pasien TBI. Glutamat diserap oleh astrosit melalui ATP-dependent glutamate transporters. Selain itu, glutamat juga berikatan dengan reseptornya, yaitu reseptor N-methyl-D-aspartate (NMDA) sehingga menyebabkan gangguan elektrolit pada otak (efluks potasium dan influks

kalsium serta sodium ke kompartemen selular). Akumulasi intraselular ion Ca

²⁺

dapat menyebabkan kerusakan mitokondria, peningkatan produksi ROS, aktivasi protein, dan perubahan ekspresi gen.

¹⁴

Pada penelitian ini didapatkan rerata kadar AU serum tidak tinggi, baik pada jenis kelamin laki-laki maupun perempuan. Pada laki-laki, kadar asam urat (AU) serum dikatakan tinggi apabila kadar AU pada darah >7,0 mg/dl, sedangkan pada perempuan >6,0 mg/dl. Pada penelitian ini rerata kadar AU serum tinggi hanya pada laki-laki dengan derajat keparahan berat.

Tetapi, penelitian yang dilakukan oleh Schretlen et al

¹⁷

menemukan bahwa kadar AU serum ≥ 5,75 mg/dl pada laki-laki dan ≥ 4,8 mg/dl pada perempuan memiliki total lesi WMH (white matter hyperintensities) 2,6 kali lebih tinggi dibandingkan pasien dengan kadar AU yang lebih rendah (IK95%

1,2 – 5,4). White matter hyperintensities

(WMH) merupakan daerah di otak yang

mengalami kematian akibat sel-sel di otak

kekurangan oksigen. Temuan ini

menunjukkan bahwa asam urat serum yang

mengalami sedikit peningkatan berhubungan

dengan terjadinya perubahan iskemik yang

patologis pada otak. Berdasarkan hasil

penelitian tersebut, kadar AU serum yang

meningkat dapat dijadikan penanda terjadinya kerusakan sel-sel di otak yang lebih luas.

¹⁷

Pada penelitian ini, rerata kadar AU serum pada laki-laki > 5,75 mg/dl dan pada perempuan > 4,8 mg/dl, baik pada derajat keparahan ringan, sedang, maupun berat. Hal ini menunjukkan bahwa pada penderita TBI terjadi kerusakan sel-sel otak yang ditandai dengan adanya peningkatan kadar AU serum.

Penelitian kali ini menemukan bahwa kadar AU serum mengalami peningkatan berdasarkan derajat keparahan TBI. Pada penelitian ini, rerata kadar AU serum pada penderita TBI derajar ringan, sedang, dan berat yaitu 5,81 ± 1,46, 6,61 ± 2,03, dan 7,3

± 2,06 mg/dl. Pasien dengan TBI derajat sedang dan berat memiliki rerata kadar AU serum yang lebih tinggi secara signifikan dibandingkan pasien TBI dengan derajat keparahan ringan. Tetapi, rerata kadar AU serum penderita TBI derajat berat tidak lebih tinggi secara signifikan dibandingkan pasien dengan TBI derajat sedang. Hasil ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Tayaq et al

¹⁸

yang menunjukkan bahwa kadar asam urat kortikal mengalami peningkatan sebesar 10 kali lipat pada 1 hari dan 2 hari setelah terjadi TBI. Hasil yang didapat menunjukkan bahwa terdapat

kemungkinan adanya kerusakan sel-sel otak yang lebih luas seiring dengan peningkatan derajat keparahan TBI.

Asam urat merupakan asam organik yang merupakan hasil akhir degradasi nukleotida purin. Dalam prosesnya, purin akan menghasilkan beberapa senyawa seperti adenosin. xanthine, dan lain-lain dibantu oleh berbagai enzim seperti xanthine oxidase. Aktivitas enzim xanthine oxidase dipengaruhi oleh kondisi iskemia, dimana akan terjadi peningkatan aktivitas enzim pada kondisi iskemik.

⁷

Studi yang dilakukan pada binatang dan manusia menunjukkan bahwa TBI dapat menyebabkan iskemia. Mekanisme yang menyebabkan terjadinya iskemia post- trauma meliputi kerusakan morfologis (distorsi pembuluh darah), hipotensi akibat kegagalan proses autoregulasi, nitric oxide dan neurotransmitter kolinergik yang tidak adekuat, dan vasokontriksi yang diinduksi oleh prostaglandin. Pada kondisi iskemia, ATP mengalami degradasi membentuk adenin dan xanthine. Selain itu juga terjadi peningkatan aktivitas xanthine oxidase.

Jumlah xanthine yang meningkat serta

peningkatan aktivitas xanthine oxidase

menyebabkan peningkatan kadar AU.

⁹

Penelitian lain juga membuktikan bahwa

kadar AU meningkat pada kondisi iskemik seperti penyumbatan aliran darah ke anggota badan

¹⁹

, setelah coronary angioplasty

²⁰

, pembedahan coronary artery bypass

²¹

, dan kondisi hipoksik lain seperti gagal jantung kronik.

²²

Penelitian oleh Chiquete et al menunjukkan bahwa konsentrasi serum AU yang rendah berhubungan dengan outcome jangka pendek yang sangat bagus pada pasien stroke iskemik akut (SIA).

²³

Peningkatan AU serum juga merupakan faktor resiko independen terjadinya CMB (cerebral microbleeds), dengan OR = 1,98;

IK 95% 1,43-5,24.

²⁴

Kadar asam urat dalam darah dipengaruhi oleh berbagai faktor, seperti merokok dan obat-obatan. Pada penelitian ini sebanyak 15 sampel (15,6%) merupakan perokok aktif sedangkan 81 sampel (84,4%) tidak merokok. Pengaruh konsumsi rokok terhadap kadar AU serum masih kontroversi.

Penelitian yang dilakukan oleh Jha et al

²⁵

yang melibatkan 61 sampel merokok dan 57 sampel tidak merokok menunjukkan bahwa kadar AU pada perokok lebih tinggi secara signifikan dibandingkan yang tidak merokok (5,7 ± 1,6 pada perokok dan 4,7 ± 1,4 pada bukan perokok; p < 0,01). Tetapi hasil yang didapatkan tidak sejalan dengan penelitian yang dilakukan oleh Hanna et al

²⁶

yang

melibatkan 60 sampel perokok dan 60 sampel tidak merokok. Pada studi tersebut didapatkan kadar asam urat serum pada perokok lebih rendah secara signifikan dibandingkan yang tidak merokok (0,22 ± 0,07 pada perokok dan 0,27 ± 0,05 pada bukan perokok; p < 0,001).

²⁶

Peningkatan kadar asam urat pada perokok diakibatkan karena terjadi peningkatan sintesis asam urat. Merokok dapat meningkatkan konversi xanthine dehydrogenase menjadi xanthine oxidase.

²⁷

Oleh karena itu, peningkatan asam urat dapat menjadi penanda terjadinya pemecahan dan kerusakan asam nukleat.

^28,29

Beberapa keterbatasan penelitian ini diantaranya jumlah sampel yang sedikit, terutama pada pasien TBI derajat berat.

Selain itu, pengukuran kadar AU tidak dilakukan setelah puasa karena metode pengambilan data secara consecutive sehingga hasil pengukuran tidak mencerminkan kondisi basal yang sebenarnya. Penelitian ini juga dilaksanakan hanya pada satu rumah sakit. Penelitian multisenter dengan jumlah sampel yang lebih banyak harus dilakukan untuk menarik kesimpulan yang lebih definitif.

SIMPULAN

Pengukuran asam urat (AU) serum pada pasien traumatic brain injury (TBI) dapat digunakan sebagai indikator keparahan pasien. Dari hasil penelitian ini didapatkan bahwa kadar AU serum meningkat berdasarkan derajat keparahan TBI. Oleh karena itu, pengukuran AU pada penderita TBI dapat digunakan sebagai salah satu metode untuk menentukan kondisi pasien sehingga dapat segera dilakukan upaya pencegahan progresivitas keparahan kondisi pasien.

SARAN

Perlu dilakukan penelitian lanjutan dengan melibatkan jumlah sampel yang lebih banyak pada masing-masing kelompok. Selain itu, pengukuran kadar AU juga sebaiknya dilakukan setelah pasien dipuasakan sehingga mencerminkan kondisi basal yang sebenarnya.

DAFTAR PUSTAKA

1. New Zealand Guidelines Group (2007) Traumatic Brain Injury: Diagnosis, Acute Management and Rehabilitation, Wellington: ACC.

2. Faul M, Xu L, Wald MM. Coronado VG. Traumatic brain injury in the United States: emergency department visits,

hospitalizations and deaths 2002–2006.

Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Injury Prevention and Control [online], http://www.cdc.gov/traumaticbraininjury /tbi_ed.html (2010)

3. Roozenbeek B, Maas AIR, Menon DK.

Changing patterns in the epidemiology of traumatic brain injury. Nat. Rev.

Neurol. 2013;9:231-236

4. Pangilinan PH, Kelly BM, Hornyak JE.

Classification and complications of traumatic brain injury. 2013. Available at:

http://emedicine.medscape.com/article/3 26643-overview [Accessed: November 20, 2013]

5. Granacher RP (2007). Traumatic Brain Injury: Methods for Clinical & Forensic Neuropsychiatric Assessment, Second Edition. Boca Raton: CRC. Pp.26-32 6. Sullivan PG, Rabchevsky AG, Hicks

RR, Gibson TR, Fletcher-Turner A, Scheff SW. Dose-response curve and optimal dosing regimen of cyclosporine A after traumatic brain injury in rats.

Neuroscience 2000;101(2):289-95 7. Amaro S, Planas AM, Chamorro A. Uric

acid administration in patients with acute

stroke: a novel approach to

neuroprotection. Expert Rev.

Neurotherapeutics. 2008;8(2):259-270 8. Bowman GL, Shannon J, Frei B, Kaye

JA, Quinn JF. Uric acid as a CNS antioxidant. J Alzheimers Dis.

2010;19(4):1331-1336

9. Werner C, Engelhard K.

Pathophysiology of traumatic brain injury. British Journal of Anesthesia.

2007;99(1):4-9

10. Reyes AJ. The increase in serum uric acid concentration caused by diuretics might be beneficial in heart failure. The European Journal of Heart Failure.

2005;461-467

11. Cojocaru IM, Cojocaru M, Sapira V, Ionescu A. Evaluation of oxidative stress in patients with acute ischemic stroke.

Rom. J. Intern. Med. 2013;51(2):97-106 12. Langemann H, Feuerstein T,

Mendelowitsch A, Gratzl O.

Microdialytical monitoring of uric and ascorbic acids in the brains of patients after severe brain injury and during neurovascular surgery. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001;71:169-174 13. Greenberg MS (2000). Handbook of

Neurosurgery, Fifth Edition. New York:

Thieme Medical Publishers. Pp.627

14. Clausen F. (2004) Delayed cell death after traumatic brain injury: role of reactive oxygen species. (PhD dissertations). Acta Universitatis Upsaliensis. p. 15-16

15. Persson L, Hillered L. Chemical monitoring of neurosurgical intensive care patients using intracerebral microdialysis. J Neurosurg 1992;76:72- 80

16. Zauner A, Bullock R, Kuta AJ, Woodward J, Young HF. Glutamate release and cerebral blood flow after severe human head injury. Acta Neurochir Suppl (Wien) 1996;67:40-44 17. Schretlen DJ, Inscore AB, Vannorsdall

TD, Kraut M, Pearlson GD, Gordon B, et al. Serum uric acid and brain ischemia in normal elderly adults. Neurology.

2007;69(14):1418-23

18. Tayaq EC, Nair SN, Wahhab S, Katsetos CD, Lighthall JW, Lehmann JC.

Cerebral uric acid increases following experimental traumatic brain injury in rat. Brain Res. 1996;733(2):287-91 19. Friedl HP, Smith DJ, Till GO, Thomson

PD, Louis DS, Ward PA. Ischemia- reperfusion in humans. Appearance of xanthine oxidase activity. Am. J. Pathol.

1990;136(3):491-495

20. Huizer T, de Jong JW, Nelson JA, Czarnecki W, Serruys PW, Bonnier JJ, et al. Urate production by human heart.

J. Mol. Cell Cardiol. 1989;21(7):691- 695

21. Lazzarino G, Raatikainen P, Nuutinen M, Nissinen J, Tavazzi B, Di Pierro D, et al. Myocardial release of malondialdehyde and purine compounds during coronary bypass surgery.

Circulation. 1994;90(1):291-297

22. Leyfa F, Anker S, Swan JW, Godsland IF, Wingrove CS, Chua TP, et al. Serum uric acid as an index of impaired oxidateove metabolism in chronic heart failure. Eur. Heart J. 1997;18(5):858-865 23. Chiquete E, Ruiz-Sandoval JL, Murillo-

Bonilla LM, Arauz A, Orozco-Valera DR, Ochoa-Guzman A, et al. Serum uric acid and outcome after acute ischemic stroke: PREMIER study. Cerebrovasc Dis. 2013;35(2):168-74

24. Ryu W, Kim CK, Kim BJ, Lee S. Serum uric acid levels and cerebral microbleeds in patients with acute ischemic stroke.

PLoS ONE. 2013;8(1):e55210

25. Jha JC, Maharjan BR, Adhikari D, Vishwanath P, Akila, nagamma T, et al.

Cigarette smoke induced oxidative insult in local population of Pokhara.

Kathmandu University Medical Journal.

2007;5(4):511-517

26. Hanna BE, Hamed JM, Touhala LM.

Serum uric acid in smokers. Oman Medical Journal. 2008;23(4):1-6

27. Lain KY, Nina M, Ness BR, and Roberts JM. Effects of smoking on uric acid and other metabolic markers throughout normal pregnancy. J of Clin Endocrinol and Met. 2005;90:5743-46

28. Munia A, Stefano B, Anna V, Roberto Q, Monica N, and Marco P. Bronchial malondialdehyde DNA adducts, tobacco smoking and lung cancer. Free Rad Biol and Med. 2006;41:1499-05

29. Maura L, Cristna L, Carlotta DF, Chiara R, and Franco B. Smokers and passive smokers gene expression profiles:

correlation with the DNA oxidation damage. Free Rad Biol and Med.

2007;43:415-22