Hasil Penelitian Akhir
PERBEDAAN NILAI TUMOR INFILTRATING LYMPHOCYTES (TILs) PADA SUBTIPE KANKER PAYUDARA WANITA USIA SANGAT MUDA
DI RSUP H. ADAM MALIK MEDAN
Oleh
TRI BUDI SETIAWAN NASUTION NIM. 127102003
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS
DEPARTEMEN ILMU BEDAH FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN 2018
PADA SUBTIPE KANKER PAYUDARA WANITA USIA SANGAT MUDA DI RSUP H. ADAM MALIK MEDAN
TESIS
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Dokter Spesialis dalam Program Studi Ilmu Bedah pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Oleh
TRI BUDI SETIAWAN NASUTION NIM. 127102003
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS
DEPARTEMEN ILMU BEDAH FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN 2018
LYMPHOCYTES (TILs) PADA SUBTIPE KANKER PAYUDARA WANITA USIA SANGAT MUDA DI RSUP H. ADAM MALIK MEDAN
Nama Mahasiswa : dr. Tri Budi Setiawan Nasution
NIM : 127102003
Program Studi : Ilmu Bedah
Konsentrasi :Divisi Bedah Onkologi
Menyetujui,
Pembimbing I Pembimbing II
Dr.dr. Kamal Basri Siregar, SpB(K)Onk dr. Suyatno, SpB (K) Onk
NIP. 196012131989011001 NIP.
196806081999031010
Ketua Program Studi Dekan
Program Studi Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran
dr. Edwin Saleh Siregar, SpB-KBD Dr. dr. Aldy Safruddin Rambe, Sp.S(K)
NIP. 1197903252009121004 NIP. 196605241992031002
Penguji I Penguji II
Prof. Dr. Bachtiar Surya, SpB-KBD dr. Adi Muradi Muhar, SpB-KBD NIP. 196012131989011001 NIP. 196712072000121001
Penguji III
Dr.dr. Iqbal PahleviNasution, SpBA NIP. 197307212009121001
Mengetahui, Ketua Departemen
IlmuBedah
dr. Adi Muradi Muhar, SpB-KBD NIP. 196712072000121001
JUDUL TESIS : PERBEDAAN NILAI TUMOR INFILTRATING LYMPHOCYTES (TILs) PADA SUBTIPE KANKER PAYUDARA WANITA USIA SANGAT MUDA DI RSUP H. ADAM MALIK MEDAN
NAMA : dr. Tri Budi Setiawan Nasution
NIM : 127102003
DEPARTEMEN : Ilmu Bedah
INSTITUSI : Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Medan,Oktober 2018 Konsultan Metodologi Penelitian
Fakultas Kedokteran USU
Prof. dr. H. Aznan Lelo, PhD, Sp.FK NIP. 195112021979021001
usia< 35 tahun memiliki prognosis yang buruk. Hingga saat ini di Indonesia belum banyak penelitian tentang kanker payudara pada wanita usia sangat muda.
Maka dari itu peneliti ingin melihat angka kejadian dan karakteristik kanker payudara pada wanita usia sangat muda < 35 tahun di RSUP H. Adam Malik Medan.
Metode: Penelitian ini merupakan penelitian deskriptif yang dilakukan di divisi Bedah Onkologi Departemen Ilmu Bedah FK USU RSUP H. Adam Malik Medan.Sampel penelitian ini adalah seluruh wanita pasien kanker payudara pada tanggal 1 Januari 2013 – 31 Desember 2017 yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Data yang dikumpulkan akan diolah dan disajikan dalam tabel distribusi frekuensi dengan bantuan Program SPSS ver. 22
Hasil: Pada penelitian ini didapatkan 1.277penderita kanker payudara, dengan jumlahkanker payudara pada usia sangat muda ≤ 35 tahun sebanyak 116 penderita (9,08%.). Karakteristik penderita kanker payudara usia sangat muda ≤ 35 tahun pada penelitian ini mayoritas datang dengan keluhan utama adanya benjolan (43,1%), tidak memiliki riwayat keluarga dengan kanker payudara (94%), menarch pada usia ≥ 12 tahun (75,9%), memiliki riwayat menyusui (62,1%), stadium II (36,2%), grading tumor II (50,9%) dan subtipe kanker TNBC(38,8%).
Simpulan: Angka kejadian penderita kanker payudara usia sangat muda ≤ 35 tahun yang berobat ke RSUP H. Adam Malik Medan sejak 1 Januari 2013 – 31 Desember 2017 sebesar 9,08%.
Kata kunci: Angka kejadian,Karakteristik, Kanker payudara, Wanita, Usia sangat muda, ≤ 35 tahun.
survival-rate at 16% for stage IV. Until now, in Indonesia there’s still a few research on breast cancer in young women. Therefore researchers want to see the incidence rate of breast cancer in very young women ≤35 years old in H. Adam Malik Medan General Hospital.
Methods: This research is a descriptive research conducted in the Division of Oncology Surgery, Department of Surgery,H. Adam Malik Medan General Hospital. The sample of this study was all women with breast cancer on January 1, 2013 - December 31, 2017 who met the inclusion and exclusion criteria. The data collected will be processed and presented in the distribution table with the analysis of SPSS ver. 22.
Results: In this study, 1,329 breast cancer patients, with very young breast cancer at age ≤ 35 yearsold were 168 patients (12.64%). Characteristics of very young breast cancer patients ≤ 35 years old majority of them came with lump in her breast (43.1%), no family history of breast cancer (94%), menarche at ≥ 12 years old (75.9%), have history of breastfeeding (62.1%), stage II (36.2%), tumor grade II (50.9%) and TNBC cancer subtype (38.8%).
Conclusion: The incidence of very young breast cancer patients ≤ 35 years old who went to H. Adam Malik Medan General Hospital since January 1, 2013 – December 31, 2017 is 9,08%.
Keywords: Incidence, Breast Cancer, Women, Very young age, ≤ 35 years old, Characteristic
Esa, atas segala limpahan rahmat dan karunia-Nya, sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini sebagai salah satu syarat untuk menyelesaikan gelar Spesialis Bedah di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan.
Tesis ini dapat terselesaikan dengan baik berkat bantuan dari berbagai pihak, terutama pembimbing metode penelitian. Oleh sebab itu, pada kesempatan ini penulis menyampaikan terima kasih yang setulus-tulusnya kepada :
1. Kedua orang tua ayahanda H.Syahnal Nst dan ibunda Hj.Sutini, mertua ayahanda H. Ahmad Puadi dan ibunda Hj, Isfan Kaflini terima kasih yang sebesar-besarnya yang telah membesarkan dan mendidik saya sejak kecil hingga sekarang dan selalu mengiringi dengan do’a dan dukungan selama menjalani pendidikan ini.
2. Istri tercinta dr.Adriani Fansagita atas segala pengorbanan, pengertian, dukungan, semangat dan kesabaran dalam segala hal suka dan duka mendampingi selama menjalani masa pendidikan ini.
3. Anakku tercinta, Mhd. Affan Abiya Nst, Mhd Ammar Omair Nst, Aisyah Humaira Nst atas kehadiranmu disela – sela pendidikan ini dan menjadi penghibur dan semangat di dalam pendidikan ini
4. Abang, Kakak dan Adikku, Kombes Pol Pranyoto Sik,SH,M.Hum, dr Eka Maylinda Nst, dr Dwi Handayani Nst, M.Ked (Pd) Sp.PD, dr. Tina Pratiwi M.Ked (Ped) Sp.A atas dukungan moril, semangat serta doa– doanya.
5. Bapak Rektor Universitas Sumatera Utara dan Bapak Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara atas kesempatan yang telah diberikan kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Bedah di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
6. Ketua Departemen Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, dr. Adi Muradi Muhar, SpB-KBD dan Sekretaris Departemen, dr.
Doddy Prabisma, SpBTKV, Ketua Program Studi Ilmu Bedah, dr. Edwin
saya.
8. Rasa hormat dan terima kasih yang sebesar-besarnya saya sampaikan kepada guru-guru saya : Prof. Bachtiar Surya, SpB-KBD, Prof. Dr. Abd. Gofar Sastrodiningrat, SpBS(K), Prof. Adril A. Hakim, SpS, SpBS(K), Prof. Nazar Moesbar, SpB,SpOT, Prof. Hafas Hanafiah, SpB,SpOT, Alm.Prof Buchari Kasim, SpBP, dr. Syahbuddin Harahap, SpB, dr. Harry Soejatmiko, SpB,SpBTKV, dr.Emir Taris Pasaribu, SpB(K)Onk, dr. Marsal SpBTKV, dr.
Liberty Sirait SpB-KBD, dr. Budi Irwan, SpB-KBD, dr. Adi Muradi, SpB- KBD, dr. Erjan Fikri, SpB, SpBA(K), dr. Djeni Bijantoro, SpB-SpBA, dr.
Mahyono, SpB-SpBA, dr. Iqbal P. Nst, SpBA, dr. Albiner Simarmata, SpB(K) Onk, dr. Denny Rifsal Siregar, SpB(K)Onk, dr. Pimpin Utama Pohan, SpB(K)Onk, dr. Edy Sutrisno, SpBP-RE(K), dr. Frank B. Buchari, SpBP- RE(K), dr. Utama Abdi Trg, SpBP-RE, dr. Syah Mirsya Warli, SpU, dr.
Bungaran, SpU, dr. Ramlan Nst, SpU,dr.FauriskiFebrianSpU, dr. Chairandi S, SpOT, dr. Suhelmi, SpB dan seluruh guru bedah saya yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, di lingkungan RSUP H Adam Malik, RSU Pirngadi Medan dan di semua tempat yang telah mengajarkan ketrampilan bedah pada diri saya. Semua telah tanpa pamrih memberikan bimbingan, koreksi dan saran kepada penulis selama mengikuti program pendidikan ini.
9. Prof. Aznan Lelo, PhD, SpFK, yang telah membimbing, membantu dan meluangkan waktu dalam membimbing statistik dari tulisan tugas akhir ini.
10. Terima kasih kepada teman seperjuangan dr. Eben Manalu, dr Farhan Syarief, dr Zaki Praja, dr Robby Anggara, dr Danni Fauza, dr Khairul Muhajir, dr Hidayat Siregar, dr Rudy Hadinata yang telah berjuang bersama sejak awal mulai pendidikan hingga sekarang.
11. Para Senior, dan sejawat peserta program studi Bedah yang bersama-sama menjalani suka duka selama pendidikan, khususnya dr.Siti Fathiya dan dr.Ali Husein.
Akhirnya hanya Tuhan Yang Maha Esa yang dapat membalas segala kebaikan. Semoga ilmu yang penulis peroleh selama pendidikan Bedah ini dapat memberikan manfaat bagi kita semua. Terima kasih.
Medan, 16 Juli 2018 Penulis
dr. Tri BudiSetiawanNasution
SURAT KETERANGAN... iii
ABSTRAK ... iv
ABSTRACT ... v
UCAPAN TERIMA KASIH ... vi
DAFTAR ISI ... ix
DAFTAR TABEL... xi
DAFTAR GAMBAR ... xii
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1.Latar Belakang Penelitian ... 1
1.2.Rumusan Masalah ... 3
1.3.Hipotesis ... 3
1.4.Tujuan Penelitian ... 3
1.4.1. Tujuan Umum... 3
1.4.2. Tujuan Khusus ... 3
1.5. Manfaat Penelitan... 4
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 5
2.1. Kanker Payudara pada Usia Sangat Muda ... 5
2.2. Subtipe Kanker Payudara ... 7
2.3. Peranan TILs pada Kanker Payudara ... 11
2.4. Hubungan TILs dengan Subtipe Kanker Payudara ... 16
2.5. Kerangka Teori ... 19
3.3.1. Populasi Penelitian ... 21
3.3.2. Sampel Penelitian ... 21
3.3.3. Kriteria Inklusi dan Eksklusi ... 21
3.4. Metode Pengumpulan Data ... 22
3.5. Pengolahan Data ... 22
3.6. Kerangka Konsep ... 24
3.7. Definisi Oprasional ... 24
3.8. Alur Penelitian ... 25
BAB 4 HASIL PENELITIAN ... 26
BAB 5 P EMBAHASAN ... 30
5.1. Karakteristik Sampel Penelitian ... 30
5.2. Hubungan TILs dengan Subtipe Kanker Payudara ... 32
BAB 6 SIMPULAN DAN SARAN ... 36
6.1. Simpulan ... 36
6.2. Saran ... 36
DAFTAR PUSTAKA ... 37 LAMPIRAN
Judul Halaman
Tabel 2.1 Subtipe Kanker Payudara 10
Tabel 4.1 Karakteristik Sampel Penelitian Kanker Payudara Wanita Usia Sangat Muda Perbedaan TIL’s pada Subtipe Kanker Payudara
27
Tabel 4.2 Perbedaan TILs pada Subtipe Kanker Payudara 28 Tabel 4.3 Hubungan Subtipe Luminal A dengan Nilai TIL’s 29 Tabel 4.4
Tabel 4.5
Tabel 4.6
Hubungan Subtipe Luminal B dengan Nilai TIL’s
Hubungan Subtipe HER-2overexpression dengan nilai TILs
Hubungan Subtipe TNBC dengan nilai TILs
29 30
30
Judul Halaman Gambar 2.1 Standarisasi dan Pedoman untuk Penilaian TILs
pada Kanker Payudara
15
Gambar 2.2 Mekanisme Hubungan Antara TILs Saat Diagnosis dengan Outcome Pasien Kanker Payudara
17
Gambar 2.3 Gambar 3.1
Kerangka Teori Penelitian Kerangka Konsep Penelitian
19 23
Gambar 3.2 Alur Penelitian 24
BAB I PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang Masalah
Kanker payudara saat ini masih menjadi masalah kesehatan masyarakat dunia. Insiden kanker payudara pada wanita remaja dan dewasa muda mengalami peningkatan pada negara-negaraAmerika Selatan, Afrika dan Asia (McDonald, 2008; Kimmin, 2012).Kanker payudara pada wanita remaja dan dewasa muda didefinisikan sebagai keganasan payudara pada rentang umur < 35 tahun dengan jumlah insiden 18,8 per 100.000 wanita menduduki 14% dari seluruh kasus kanker dan menempati 7% dari seluruh diagnosis kanker payudara pada seluruh umur (Gabriel, 2010). Kontribusi faktor–faktor risiko lainnya seperti halnya faktor internal yang meliputi paritas di usia sangat muda, riwayat keluarga dengan kanker payudara ataupun malignansi lainnya (Gnerlich, 2009).
Kanker payudara terbagi atas empat subtipe diidentifikasi berdasarkan ER dan PR berlebihan atau tidak ada sama sekali dan adanya amplifikasi berlebihan pada onkogen HER-2. Empat subtipe sudah dikenal adalah luminal A, luminal B, HER-2 positif dantriple negative breast cancer(TNBC)(Zaha, 2014).
Peranan yang mendasar dari sistem kekebalan tubuh adalah memelihara homeostasis jaringan dengan melakukan immunosurveillancesecara berkelanjutan dan menginisiasi reaksi inflamasi yang melibatkan koordinasi dari sistem kekebalan alami dan adaptif. Transformasi neoplastik mengubah struktur jaringan yang dapat menginduksi respon imun untuk mengeliminasi tumor. Tumor-tumor
yang malignan umumnya disertai dengan infiltrasi dari sel-sel imun ke daerah dimana terjadi proliferasi dari sel tumor. Sel-sel imun yang menginfiltrasi tumor sering diamati, namun komposisi dari sel-sel yang terlibat sangat bervariasi tergantung dari tipe tumor dan organnya. Beberapa publikasi melaporkan efek dari infiltrasi dari limfosit pada tumor solid. Studi oleh Galon et al menunjukkan adanya asosiasi yang signifikan antara sel-sel imun tertentu dengan respon klinis pada pasien-pasien dengan tumor solid. Lebih lanjut ditemukan bahwa imunitas adaptif yang dimediasi oleh Limfosit T dan B memberikan respon antitumor yang kuat. Secara klinis infiltrasi sel-sel imun pada tumor telah menjadi suatu topik yang menarik dari studi karsinoma payudara karena peningkatan infiltrat sel-sel imun dapat menjadi faktor prediksi baik pada respon terhadap kemoterapi dan peningkatan survival (Gobert, 2009).
Pada penelitian yang dilakukan Mohamed pada tahun 2016 menyatakan bahwa terdapat korelasi antara Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs) terhadap subtipe molekular kanker payudara. Dikatakan bahwa korelasi yang terdapat cukup kuat (Mohamed, 2016). Oleh karena itu, peneliti ingin mengetahui perbedaan nilaiTILs padasubtipe kanker payudarawanita usia sangat mudadi RSUP H. Adam Malik Medan. Diharapkan penelitian ini dapat membuka jalan untuk penelitian terkait TILs lebih lanjut guna menilai peranan TILs dalam memprediksi respon kemoterapi.
1.2. Rumusan Masalah
Berdasarkan uraian di atas, rumusan masalah yang diangkat dalam penelitian ini adalah “Apakah terdapat perbedaan nilaiTILs pada subtipe kanker payudara wanita usia sangat muda di RSUP H. Adam Malik Medan?”
1.3. Hipotesis
Ada perbedaan nilai TILs pada subtipe kanker payudara wanita usia sangat mudadi RSUP H. Adam Malik Medan.
1.4. Tujuan Penelitian 1.4.1 Tujuan Umum
Tujuan umum diadakannya penelitian ini adalah untuk mengetahui perbedaan nilai TIL‟s pada subtipe kanker payudara wanita usia sangat muda di RSUP H. Adam Malik Medan.
1.4.2 Tujuan Khusus
1. Mengetahui gambaran data demografis pasien kanker payudara usia sangat muda di RSUP H. Adam Malik Medan.
2. Mengetahui gambaran TILs kanker payudara pada wanita usia sangat muda di RSUP H. Adam Malik Medan.
3. Mengetahui gambaran subtipe kanker payudara pada wanita usia sangat muda di RSUP H. Adam Malik Medan.
4. Mengetahui hubungan antara nilai TILs dengan subtipe Luminal Akanker payudara pada wanita usia sangat muda di RSUP H. Adam Malik Medan.
5. Mengetahui hubungan antara nilai TILs dengan subtipe Luminal Bkanker payudara pada wanita usia sangat muda di RSUP H. Adam Malik Medan.
6. Mengetahui hubungan antara nilai TILs dengan subtipe HER- 2overexpressionkanker payudara pada wanita usia sangat muda di RSUP H.
Adam Malik Medan.
7. Mengetahui hubungan antara nilai TILs dengan subtipe TNBC kanker payudara pada wanita usia sangat muda di RSUP H. Adam Malik Medan.
1.5. Manfaat Penelitian
1.5.1 Manfaat Bagi Bidang Akademik
Menambah informasi perbedaan nilaiTILs pada subtipe kanker payudara wanita usia sangat muda, data demografis pasien kanker payudara usia sangat muda dan gambaran subtipe molekular kanker payudarausia sangat mudadi RSUP H. Adam Malik Medan.
1.5.2 Manfaat Bagi Bidang Pelayanan
Hasil penelitian ini diharapkan TILs dapat menjadi salah satu faktor prognostik pada kasus kanker payudara wanita usia sangat muda di RSUP H.
Adam Malik Medan.
1.5.3 Manfaat Bagi Bidang Penelitian
Hasil penelitian ini berkontribusi terhadap pemahaman lebih lanjut tentang perbedaan nilaiTILs pada subtipe kanker payudara wanita usia sangat muda.
Penelitian ini juga diharapkan dapat menjadi data dasar dan acuan penelitian lebih lanjut.
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1.KankerPayudara pada Usia Sangat Muda
Kanker payudara pada wanita remaja dan dewasa muda didefinisikan sebagai keganasan payudara pada rentang umur < 35 tahun dengan jumlah insiden 18,8 per 100.000 wanita menduduki 14% dari seluruh kasus kanker dan menempati 7% dari seluruh diagnosis kanker payudara pada seluruh umur (Gabriel, 2010).
Secara global terdapat peningkatan insiden kanker payudara pada remaja dan wanita muda yang diakibatkan karena peningkatan populasi dunia itu sendiri, peningkatan kesadaran baik pasien maupun klinisi dalam mendiagnosis penyakit dan peningkatan pelaporan kasus (Partidge, 2009). Kontribusi faktor–faktor risiko lainnya seperti halnya faktor internal yang meliputi paritas di usia sangat muda, riwayat keluarga dengan kanker payudara ataupun malignansi lainnya, mutasi breast cancer susceptibility gene 1 (BRCA 1) atau breast cancer susceptibility gene 2 (BRCA 2), mutasi p 53, maupun faktor lingkungan seperti halnya terapi radiasi karena penyakit Hodgkin, paparan hormon eksternal, penggunaan terapi pengganti hormon termasuk gaya hidup di dalamnya (merokok, konsumsi alkohol, jarang berolahraga) (Gnerlich, 2009). Puncak insiden kanker payudara pada wanita muda terdapat pada rentang umur 15 – 39 tahun dan terdapat peningkatan risiko relatif terkena kanker payudara seiring berjalannya usia pada seorang wanita (Keegan, 2012).
Penyakit kanker payudara pada wanita muda memiliki perbedaan yang signifikan dalam faktor risiko, derajat klinis, prognosis serta profil biologis tumor yang lebih agresif seperti halnya jenis histopatologi, subtipe, rekurensi serta berbagai isu psikososial bila dibandingkan dengan wanita berusia 50 tahun ke atas. Bentuk histopatologis yang cenderung invasif direpresentasikan dengan stadium lanjut, ukuran tumor yang besar (> 2 cm), adanya keterlibatan nodus limfe dan adanya perluasan komponen sel kanker intraduktus (Partridge, 2009).
Pada pemeriksaan imunohistokimia wanita usia sangat muda dengan kanker payudara, lebih banyak terdapat hasil dengan klasifikasi estrogen- receptor negatif, progesterone-receptor negatif, HER-2 negatif, dan ekspresi Ki- 67 yang lebih tinggi dibandingkan dengan wanita usia tua (>50 tahun). Gambaran histopatologi yang didefinisikan sebagai morfologi jaringan kanker secara mikroskopis dari patologi anatomi, merupakan parameter penting dan baku emas (gold standard) bersama dengan pemeriksaan fisik payudara dan pemeriksaan ultrasonografi dalam diagnosis kanker payudara. Pada kasus kanker payudara usia sangat muda, gambaran histopatologi menunjukkan hasil dengan grading yang lebih tinggi disertai invasi pembuluh limfe. Tipe kanker yang dominan ditemukan adalah kanker tipe duktal invasif tipe tidak spesifik dengan batas tumor yang tidak tegas, terdapat invasi ke pembuluh darah, pembuluh limfe dan sangat sedikit kasus ditemukan kanker tipe duktal in situ. Gambaran lain yang memungkinkan seperti halnya kanker tipe lobular invasif, tumor filoides malignan dan jenis kanker lainnya. Sebagian besar kasus kanker payudara pada usia sangat muda adalah dengan stadium – stadium lanjut (stadium III dan
stadium IV). Stadium merupakan tingkatan kanker payudara yang dialami oleh pasien berdasarkan kriteria ukuran tumor, keterlibatan nodul dan ekstensi metastase (TNM) oleh American Joint Committee on Cancer (AJCC) dengan kategori stadium awal (I, IIA, IIB, IIIA) dan stadium lanjut (IIIB, IIIC dan IV).
Pasien kanker payudara pada populasi ini juga cenderung dengan grade tinggi yang menandakan tingginya tingkat anaplasia pada sel – sel kanker (Keegan, 2012).
Berdasarkan beberapa studi terdahulu, kanker di usia yang sangat muda sesungguhnya adalah prediktor independen dari angka harapan hidup yang rendah serta prognosis yang buruk dan diasosiasikan dengan keterlambatan diagnosis serta kurangnya skrining sehingga sebagian besar pasien datang dengan stadium lanjut dan high grade. Kanker pada wanita usia kurang dari 35 tahun juga cenderung mengalami rekurensi lokal 9 kali lebih banyak setelah operasi konservatif dan radioterapi dibandingkan dengan pasien kanker pada usia yang lebih tua (Keegan, 2013). Selain hal tersebut di atas, terdapat isu – isu serius lain pada kelompok usia ini seperti halnya kehamilan, menopause dini, fertilitas dan kontrasepsi, seksualitas dan body image hingga isu psikososial yang erat kaitannya dengan profil kanker yang agresif serta dampak terapi (Gabriel, 2010).
2.2. Subtipe Kanker Payudara
Saat ini kanker payudara sudah tidak bisa dipandang sebagai gambaran morfologi patologi anatomi saja. Kanker payudara seharusnya dibagi menurut gambaran profil genetik, tetapi dalam praktek sehari-hari dipakai pendekatan
pemeriksaan imunohistokimia (PERABOI, 2015). Terdapat empat subtipe kanker payudara yang diidentifikasi berdasarkan ER dan PR berlebihan atau tidak ada sama sekali dan adanya amplifikasi berlebihan pada onkogen HER-2. Empat subtipe sudah dikenal adalah luminal A, luminal B, HER-2overexpression dan Triple Negative Breast Cancer(TNBC) (Zaha, 2014).
Luminal A merupakan subtipe paling sering ditemukan sekitar 50-60%
dari seluruh subtipe kanker payudara. Pada subtipe luminal A, nilaiER dan PR positif, HER-2 negatif, Ki-67rendah(PERABOI, 2015). Pasien kanker payudara dengan subtipe luminal A memiliki prognosis lebih baik dan memiliki tingkat kekambuhan lebih rendah dari subtipe lainnya (Zaha, 2014).
Subtipe luminal B ditemukan sekitar 15-20% dari seluruh subtipe kanker payudara dan memiliki fenotipe lebih agresif, dengan tingkat keganasan tinggi, indeks proliferasi dan prognosis lebih buruk dibandingkan dengan luminal A.
Pada subtipe luminal B, nilai ER positif, HER-2 negatif atau overexpressiondan sekurang-kurangnya satu dari Ki67 tinggi, PR negatif atau rendah (PERABOI, 2015). Subtipe ini memiliki tingkat kekambuhan lebih tinggi dan apabila hal tersebut terjadi maka, tingkat kelangsungan hidup menjadi lebih rendah dibandingkan dengan luminal A. Seluruh pasien kanker payudara dengan subtipe luminal diberikan hormon terapi karena dinilai memberikan hasil lebih baik dalamterapi (Coates, 2015).
Subtipe HER-2overexpression ditemukan sekitar 15-20% dari subtipe kanker payudara. HER-2overexpression baik secara biologis ataupun klinis bersifat lebih agresif, dan memiliki tingkat metastasis ke otak dan paru-paru lebih
tinggi dibandingkan dengan subtipe luminal. Subtipe ini ditandai dengan peningkatan ekspresi gen HER-2 dan gen lain terkait dengan jalur HER-2.
Subtipe HER-2overexpression memiliki prognosis yangburuk (Yersal, 2014).
Jenis TNBCdikenal memiliki diversifikasi yang besar pada subtipe dan juga pola histologisnya.Sejumlah penelitian menunjukkanhasil klinis yang buruk dari subtipe ini (Adam, 2014).
Berdasarkan ukurannya, tumor TNBCmemiliki ukuran morfologis yang lebih besar dibandingkan dengantumor non-TNBC dengan kepekaan nodus yang lebih tinggi.Keanekaragaman subtipe ini juga diikuti oleh tingginya grade tumor dan jumlah kelenjar getah bening positif. Belum lagi sebagian besar metastasispada subtipe ini terjadi pada tiga tahun pertama setelahdidiagnosis.
Selain itu, tingkat kelangsungan hiduppasien dengan TNBC lima tahun lebih rendahdibandingkan dengan pasien yang menderita kanker payudara jenis lain (Adam, 2014; Siregar et al, 2017).
Penelitian oleh Boyle menemukan bahwa risiko untuk menderita TNBC pada wanita pre-menopause 3 kali lebih tinggi dibandingkan dengan wanita post- menopause (Boyle, 2012). Faktor risiko TNBC yaitu wanita usia< 40 tahun, premenopause, mutasi gen BRCA (+), ras Afrika-Amerika, obesitas, multiparitas, usia nulipara dan durasi menyusui yang singkat. TNBC memiliki perilaku biologis yang lebih buruk yaitu sangat invasif, bersifat high grade, memiliki indeks mitosis yang tinggi serta cenderung lebih agresif. TNBC sering bermetastasis ke otak dan paru-paru, serta tidak berespon terhadap terapi kanker payudara akibat terapi hormonal dan HER-2 yang menjadi inefektif, yang
menyebabkan TNBC memiliki prognosis yang lebih buruk (Betty et al, 2016;
Sobri et al, 2017).
Tabel 2.1 Subtipe Kanker Payudara (PERABOI, 2015)
Subtipe Intrinsik Pendekatan Klinik-patologis Catatan
Luminal A Jika terdapat semua faktor dibawah ini : - ER & PR positif
- HER-2 negatif - Ki-67 „low‟
- Resiko rekurensi “rendah” berdasarkan multi-gene-expression-assay (jika tersedia)
Cut-point antara nilai „high‟ dan
„low‟ untuk Ki-67 bervariasi antara laboratorium. Ki-67 <14%
berkorelasi dengan ekspresi gen dengan definisi luminal A berbasis pada hasil dalam referensi laboratorium. Demikian pula nilai PR dapat membedakan luminal A-like dan luminal B-like menurut Prat et al yang
menggunakan cut-point PR>20%
yang berkorelasi sangat baik dengan subtype luminal A.
Program jaminan kualitas laboratorium sangat penting untuk melaporkan hasil ini Luminal B Luminal B-like (HER-2 negatif)
ER positif
Dan sekurang-kurangnya 1 dari : - Ki67 „high‟
- PR „negatif‟ atau „low‟
- Risiko rekurensi „high‟ berdasarkan multi-gene-expression-assay (jika tersedia)
Luminal B-like (HER-2 positif) ER positif
HER-2 overekspresi atau teramplikasi Apapun hasil Ki67
Apapun hasil PR positif
Luminal B-like terdiri dari kasus- kasus luminal yang tidak memiliki karakteristik yang disebutkan di atas untuk subtype luminal A-like. Dengan
demikian, baik nilai Ki-67, tinggi ataupun nilai PR rendah dapat digunakan untuk membedakan antara „luminal A-like‟ dengan
„luminal B-like (HER-2 negatif‟
HER-2 overexpression
HER-2 positif (non-luminal)
HER-2 overexpression atau teramplifikasi ER dan PR absen
Basal-like Triple-negative (ductal) ER dan PR absen HER-2 negatif
Ada 80% tumpang tindih antara
„triple negative’ dan subtype intrinsic ‘basal like’. Beberapa kasus dengan pewarnaan ER low- positive dapat berkelompok dengan subtype nonluminal pada analisis ekspresi gen. „Triple negative‟ juga mencakup beberapa jenis histologi khusus seperti adenoid kistik karsinoma.
2.2.Peranan Tumor Infiltrating Lymphocytes(TILs) pada Kanker Payudara Adanya suatu hubungan antara Tumor Infiltrating Lymphocytes(TILs) dengan prognosis karsinoma payudara telah menjadi perhatian para ahli sejak lama. Saat ini tingginya kadarTILs telah meraih perhatian yang besar karena dapat menjadi suatu biomarker prediktor suatu pathologic Complete Response (pCR) setelah dilakukan kemoterapi neoadjuvant. Studi yang dilakukan oleh German Breast Group, Denkert dkk memperlihatkan adanya suatu hubungan yang independen antara persentase TILs intratumoral dengan pCR pada 1058 pasien (odds ratio 1,36; p=0,01). Lymphocyte-Predominant Breast Cancer (LPBC; yang didefinisikan sebagai infiltrasi limfosit pada stromal atau intratumoral lebih dari 60%) berhubungan dengan pCR yang tinggi (41,7% vs 12,8%; p<0,005)(Denkertet al,2010).
TILs dapat dibedakan menjadi dua yaitu limfosit intratumoral (limfosit yang berkontak langsung dengan sel-sel karsinoma) dan limfosit stromal (limfosit yang tersebar di dalam stroma tumor tanpa adanya kontak langsung dengan sel-sel karsinoma). TILs stromal sering didapatkan dalam jumlah yang lebih tinggi dan lebih mudah untuk diperiksa(Denkertet al, 2010).
Pada umumnya TILs pada karsinoma payudara adalah limfosit T dengan komposisi keseluruhan adalah; 75% limfosit T, 20% limfosit B, <10%
monositdan <5% sel NK dan sel NK T (Ahn, 2015; Gobertet al, 2009).
Terdapat beberapa subgrup sel T dengan fungsinya masing-masing. Sel T CD8+/ sel T sitotoksik dapat menghancurkan sel-sel tumor melalui ikatan dengan MHC kelas I. Aktivitas sel T CD8+ sitotoksik ini diregulasi dan dapat diinkativasi
oleh sel T regulator (Treg), Interleukin (IL) 10, dan sitokin lainnya. Sel T helper/
T CD4+ (Sel Th) memediasi respon imun dari komponen sel darah putih lainnya.
Sel Th membantu maturasi sel B menjadi sel plasma dan sel B memori dan mengaktivasi sel T CD8+ dan makrofag. Sel-sel Th teraktivasi bila berikatan dengan peptida antigen yang diekspresikan oleh molekul MHC kelas II, yang terdapat pada permukaan sel APC. Reaksi imunitas ini disebut dengan reaksi imunitas tipe II, yang berbeda dengan imunitas tipe I yang lebih banyak diperankan oleh sel T CD8+. Sesuai dengan sinyal yang diberikan oleh APC, sel- sel Th dapat berdeferensiasi menjadi berbagai tipe diantaranya Th1, Th2, Th3, Th17, Th9, atau Tumor-infiltrated follicular helper (Tfh) dan melepaskan sitokin- sitokin untuk memulai berbagai reaksi imun yang aktif. Diantara sel Th, sel Treg berperan dalam meregulasi respon imun adaptif(Ahn, 2015).
Beberapa studi telah menyadari pentingnya sel-sel T dan TILs pada karsinoma payudara. Tingginya kadar sel-sel T sitotoksik CD8+ berhubungan dengan memanjangnya survival outcome dan respon yang baik terhadap kemoterapi. Sel Th1, merupakan sumber utama IFN-γ yang berhubungan dengan prognosis yang baik, sedangkan sel Th2 memiliki efek yang bertentangan dengan sel Th1 dan melemahkan respon antitumor(Ahn, 2015).
Studi-studi mengenai sel Treg CD4+ yang mengekspresikan FOXP3 masih kontroversial karena adanya sel Treg berhubungan baik dengan aktivitas imunosupresi dan imunostimulasi.Lebih lanjut ditemukan bahwa rasio sel T CD8+
dengan FOXP3 dapat digunakan untuk mengidentifikasi pasien-pasien dengan respon yang baik terhadap kemoterapi neoadjuvan pada TNBC (Ahn, 2015).
Berbagai studi mengenai TILs telah banyak dilakukan baik studi adjuvant maupun neoadjuvant. Pada umumnya studi yang dilakukan dengan mengevaluasi TILs stromal dan intratumoral. Pemeriksaan TILs stromal memiliki nilai klinis yang lebih superior daripada TILs intratumoral. Salah satu temuan penting dari studi- studi tersebut ialah nilai prognostik dari TILs stromal pada TNBC.
Korelasi yang positif dari peningkatan TILs stromal dengan survival outcome pada TNBC telah dilaporkan pada studi BIG 2-98(Ahn, 2015; Loi, 2013).
Dalam penelitianDenkerdkk, 2010 ditemukan peningkatan TILs setelah pemberiantrantuzumab pada kanker payudara dengan HER-2overexpression dan pada pemberian neoadjuvant kemoterapi dengan carboplatin. Para peneliti juga menemukan bahwahampir setengahnya (47,4%) dengan TILs tinggi memilikipCR pada pasien dengan pengobatanneoadjuvant kemoterapi. Untuk setiap kenaikan10% dalamjumlah infiltrasi limfosit tumor, terdapat peningkatan sebesar 16%mendapatkan pCR. Dari penelitian lain oleh Yamaguchi, dkk2012,menemukan jumlah TILs menjadi faktor prediktor yang signifikan terhadap responlengkap patologis baik analisis secara univariat dan multivariat, kehadiran TILs berbeda menurut subtipe kanker payudara. Meningkatnya kehadiran dari TILs berhubungan dengan histologi duktal, high grade, tidak adanya ekspresi reseptor hormon dan ekspresi tinggi dari antigen proliferasi Ki- 67. TILs memiliki korelasi yang signifikan pada pasien dengan TNBC dimana dengan tingginya TILs maka semakin tinggi rata-rata pCR nya.
Efek prognostik dari TILs khususnya pada TNBC dapat dijelaskan melalui mekanisme neoantigen, karena TNBC memiliki load mutasi yang tinggi
dibandingkan dengan tumor non-TNBC. Tingginya load mutasi dari TNBC menyebabkan imunogenitasnya meningkat yang kemudian diikuti dengan peningkatan TILs(Ahn, 2015; Shah dkk, 2012).
Rekomendasi penilaian TILs dalam kanker payudara berdasarkan hasil rapat diskusi para peneliti TILs pada kanker payudara fase III, tahun 2013, untuk menyeragamkan standar penilaian TILs pada kanker payudara untuk yang dapat sebagai penuntun praktek klinis, penelitian ataupun clinical trial. Pewarnaan penuh dengan Hematoksilin eosin (HES) pada slide tumor primer dievaluasi sebagai persentase dari intratumoral (It) dan stromal (Str) TILs sesuai dengan kriteria yang direkomendasikan, kriteria terbaru yangdigunakan adalah TILs yang tinggi jika It-TILs dan Str-TILs≥ 50% dan TILs yang rendah bila It-TILs dan Str-TILs< 50%, nilai tersebut telah divalidasi sebagai cutoff (Dieci et al, 2015; Loi et al, 2013; Salgado, 2014).
TILs harus dilaporkan sebagai persentase. Jika persentase TILs meragukan, maka harus didiskusikan dengan ahli patologi kedua. Dalam keheterogenan tumor, penilaian dalam region yang berbeda dilaporkan dalam hitungan rata-rata. Untuk standar penilaianini, dipilih gambar yang dapat mewakili tingkat TILs yang berbeda-beda, berdasarkan hasil dari tiga ahli patologi dalammenganalisis gambar.
Gambar 2.1. Standarisasi dan Pedoman untuk Penilaian TILs pada Kanker Payudara (Salgado, 2014)
2.3. Hubungan TILs dengan Subtipe Kanker Payudara
Pada studi yang dilakukan oleh Mohamed dkk tahun 2016 dikatakan bahwa terdapat hubungan yang bermakna antara TILs dengan subtipe kanker payudara.
Pada penelitian tersebut nilai TILs tinggi secara signifikan pada kelompok tipe HER-2overexpression. Berbeda dengan Mohamed, Stanton dalam sebuah
sytematic review menjelaskan bahwa subtipe TNBC memiliki insiden yang paling tinggi pada kejadian Lymphocyte-Predominant Breast Cancer(LPBC) (Stantonet Disis, 2016). Penelitian oleh Jang dkk menyebutkan bahwa densitas TILs lebih tinggi pada TNBC dan kanker payudara HER-2overexpression daripada pada kanker payudara dengan ERpositif,HER-2negatif (luminal A dan luminal B HER- 2negatif) (Jang et al, 2018).
Baik TNBC dan HER-2 overexpression berhubungan dengan tingginya tingkat proliferasi sel kanker dan ketidakstabilan genom. Tingkat TILs secara signifikan lebih tinggi pada kedua kanker payudara subtipe ini daripada kanker payudara subtipe luminal. Ini mendukung hipotesis bahwa ketidakstabilan genom dapat meningkatkan respon imun antitumor akibat tersedianya sejumlah besar antigen terkait tumor. Namun, ketidakstabilan genom juga dapat memfasilitasi perkembangan tumor sebagai sel ganas tidak stabil yang dapat dengan mudah beradaptasi dan menghindarirespon imun.
Ketidakstabilan genom pada umumnya terkait dengan tingginya tingkat heterogenitas klonal, resistensi terhadap terapi dan prognosis yang buruk. Namun, jika respon imun terhadap TNBC telah berkembang, yang ditentukan oleh TILs saat diagnosis, outcomepenyakit meningkat secara independen dari regimen kemoterapi. Hal ini menunjukkan bahwa mekanisme spesifik non-kemoterapi yang dikombinasikan dengan imunitas alami dapat mengembalikan respon antitumor yang mungkin bekerjasecara sinergis dengan adanya loadantigenik yang kuat.
Sebaliknya, jenis terapi tampaknya secara signifikan mempengaruhi hasil klinis pada pasien kanker payudara HER-2 overexpression dan tingkat TILs yang tinggi saat diagnosis, misalnya denga pemberian antrasiklin dosis tinggi Tumor dengan onkogen yang tinggi telah terbukti meningkatkan beberapa jalur sinyal imunosupresif dan ini dapat menopang imunosupresi yang dipicu tumor bahkan pada penyakit mikrometastasis (Loi et al, 2013).
Gambar 2.2. MekanismeHubungan Antara TILs Saat DiagnosisdenganOutcome Pasien Kanker Payudara
Gambar 2.2 (A) menunjukkan tumor yang secara genetik tidak stabil dan atau menunjukkan tingkat proliferasi yang tinggi dikaitkan dengan tingkat TILs yang tinggi saat diagnosis. (B) Ketidakstabilan genom memfasilitasi
pengenalan oleh imun dengan mengubah sifat antigenik mereka; sel neoplastik membentuk mekanisme imunosupresif; Sel T merupakan sasaran mekanisme ini yang menjadi kelelahan dan secara bertahap kehilangan fungsinya. (C) Kemoterapi dapat memulihkan fungsisel-sel T melalui high mobility group box 1(HMGB1) atau myeloid differentiation 88 (MYD88)-mediated signaling cascades; trastuzumab (Trz) dapat menginduksi efektor imun fungsional dengan berinteraksi dengan sel-sel yang mengekspresikan Fc seperti sel natural killer.
Hal ini menjelaskan bagaimana tumor dengan TILs rendah saat diagnosis menghindari pengenalan imun sangat penting untuk respon regimen terapeutik yang efisien (Loi et al, 2013).
2.4. Kerangka Teori
Gambar 2.3. Kerangka Teori Penelitian Tumor Payudara pada Wanita Usia Sangat
Muda (< 35 tahun)
Histopatologi (kanker payudara yang belum di kemoterapi)
Subtipe Kanker Tumor Infiltrating
Lymphocytes (TILs)
Luminal A
Luminal B
HER-2- over- expression
TNBC Stromal Intratumoral
Tinggi (>50%)
Rendah (<50%)
Outcomekanker payudara
BAB III
METODOLOGI PENELITIAN
3.1. Jenis Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian analitik observasional menggunakan desain cross sectional untuk menilai perbedaan nilaiTILs pada subtipe kanker payudara wanita usia sangat muda di RSUP H. Adam Malik Medan.
3.2. Waktu dan Tempat Penelitian
Penelitian dilaksanakan di Divisi Bedah Onkologi Departemen Ilmu Bedahdan di Laboratorium Patologi Anatomi RSUP H. Adam Malik Medan.
Penelitian dimulai sejak bulan September hingga Oktober 2018.
3.3. Populasi dan Sampel Penelitian 3.3.1. Populasi Penelitian
Populasi dalam penelitian ini adalah seluruh penderita dengan diagnosa kanker payudarausia sangat muda di RSUP H. Adam Malik Medan.
3.3.2. Sampel Penelitian
Sampel pada penelitian ini adalah wanita penderita dengan diagnosa kanker payudara usia sangat muda di RSUP H. Adam Malik Medan mulai dari Januari 2013 hingga Desember 2017 yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.Metode sampling yang digunakan adalahconsecutive sampling.
Berdasarkan rumus perhitungan sampel, diperoleh jumlah sampel minimal yang digunakan untuk penelitian ini adalah sebagai berikut:
Keterangan:
n : Jumlah sampel minimal
Zα : Deviat baku kesalahan tipe 1, α ditetapkan5%, sehingga, Zα=1.96 P :Proporsi TILs >50% pada Luminal A: 2.9% dan Luminal B: 3.3%
(Loi et al, 2013), HER-2overexpression: 0.3%(Vogel, 2010).
TNBC: 4.4% (Adams, 2014) Q : 100% - P
d : Kesalahan yang masih dapat diterima yaitu 10%
Maka, besar sampel pada penelitian ini adalah:
n (Luminal A) = 1.962(0.029) (0.941)= 7,6≈ 8 orang (0.1)2
n (Luminal B) = 1.962 (0.033) (0.967)= 10,7 ≈ 11 orang (0.1)2
n (HER-2overexpression) = 1.962 (0.003) (0.97)= 3.8 ≈ 4 orang
(0.1)2
n (TNBC) = 1.962(0.044) (0.956)= 13.7 ≈ 14 orang
(0.1)2
3.3.3. Kriteria Inklusi dan Eksklusi Kriteria inklusi penelitian ini adalah:
Pasien kanker payudara usia ≤ 35 tahun
Memiliki data yang lengkap meliputi usia, stadium kanker,subtipe kanker,
grading histopatologi kanker.
Masih tersimpan blok parafin jaringan kanker untuk menilai TILs Sampel dieksklusi bila:
Pasien yang sudah menjalani kemoterapi
Pasien menderita penyakit keganasan lain
Pasien memiliki penyakit kronik lain.
Pasien menderita gangguan sistem imunitas
3.4. Metode Pengumpulan Data
Data dikumpulkan dari data sekunder yaitu dengan melakukan pencatatan dari status rekam medik dan status khusus di Divisi Bedah Onkologi Departemen Ilmu Bedah RSUP H. Adam Malik Medan, data dicatat sesuai dengan variabel yang diteliti.
3.5. Pengolahan Data
Data yang di peroleh kemudian disajikan secara deskriptif dalam bentuk narasi, tabel distribusi proporsi, dan analisis statistik untuk mencari hubungan TILs dengan subtipe kanker payudara dengan uji Chi square pada program SPSS ver.22
3.6. Kerangka Konsep
Variabel Independen Variabel Dependen
Gambar 3.1. Kerangka Konsep Penelitian
3.7. Definisi Operasional
Definisi operasional pada penelitian ini adalah:
1. Wanita penderita kanker payudara dengan usia sangat muda adalah wanita yang menderita kanker payudara dengan usia kurang dari atau sama dengan 35 tahun (Piccart et al, 2006).
2. Kanker payudara didefinisikan sebagai pasien dengan hasil histopatologi jaringan payudara yang jelas menyatakan karsinoma.
3. Subtipe molekular kanker payudara dikelompokkan kedalam empat subtipe, yaitu luminal A, luminal B, HER-2overexpression dan Triple Negative Breast Cancer (TNBC).
4. Penilaian TILsadalahberdasarkan rekomendasi dari para peneliti tentang penilaian TILs pada Desember 2013 (Dieci et al, 2015).Sistem penilaian dengan pewarnaan hematoksilin dan eosin, kemudian dibacakan stroma TILs dan intratumoral TILs oleh ahli patologi dan dipresentasikan dalam persentase, TILs dikategorikan menjadi:
Tumor Infiltrating
Lymphocytes Subtipe Kanker Payudara
a. TILsTinggi (HighTILs) dengan nilai stroma TILs dan intratumoral TILs
≥50%
b. TILsRendah (LowTILs)dengan nilai stroma TILs dan intratumoral TILs
<50%. (Dieci et al, 2015).
5. Stadium adalah berdasarkanklasifikasisistim TNM yang direkomendasikanoleh UICC (InternationalUnion Against Cancer) atauAJCC (AmericanJointCommitteeOn Cancer)
6. Grading adalah Pembagian berdasarkan kategori yang dapat dikelompokkan menjadi 3 grade:
- I : Low grade atau well differentiated
- II : Intermediate grade atau moderately differentiated - III: High grade atau poorly differentiated
3.8. Alur penelitian
Gambar 3.2. Alur Penelitian Pembuatan Laporan Penelitian
Consecutive Sampling Pengumpulan data pasien kanker payudara usia sangat muda di RSUP
H. Adam Malik yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi
Proposal disetujui
Data karakteristik responden, jenis subtipe molekular kanker payudara
dan nilai TILs Sampel Penelitian
Pengolahan dan Analisis data
BAB IV
HASIL PENELITIAN
Penelitian ini dilakukan pada 37 pasien kanker payudarausia sangat muda dengan rerata usia 30.5 ± 2.7 tahun yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi yang menjadi sampel penelitian.Karakteristik sampel penelitian ini dapat dilihat pada tabel 4.1. dibawah.
Tabel 4.1. Karakteristik Sampel PenelitianKanker Payudara Wanita Usia Sangat Muda
Variabel
Jumlah pasien 37
Rerata usia (±SD) 30.5 ± 2.7
Stadium Kanker (n(%))
II 12 (32,5)
III 15 (40,5)
IV 10 (27)
Grading kanker(n(%))
I 4 (10,8)
II 18 (48,7)
III 15 (40,5)
Subtipe kanker(n(%))
Luminal A 8 (21,7)
Luminal B 11 (29,7)
HER-2 overexpression 4 (10,8)
TNBC 14 (37,8)
Tabel 4.1. menggambarkan karakteristik sampel pasien kanker payudara usia sangat muda (≤ 35 tahun). Terlihat bahwa jumlah pasien pada kanker stadium III merupakan jumlah terbanyak dengan jumlah 15 pasien (40.5%). Selanjutnya untuk kanker stadium III dan IV memiliki presentase masing-masing 32.5% dan 27.0% secara berurutan. Sampel dengan grading tumor II dan III memiliki presentase yang hampir sama, masing-masing 18 pasien (48.7%) dan 15 pasien (40.5%) secara berurutan. Sedangkan pasien dengan grading tumor I hanya ditemuka pada 4 pasien (10.8%).
Berdasarkan subtipe tumor, sampel dibagi menjadi 4 kelompok, yaitu luminal A, luminal B, HER-2 overexpression dan TNBC. Mayoritas sampel memiliki subtipe TNBC yaitu sebanyak 14 orang (37.8%), diikuti dengan luminal B sebanyak 11 orang (29.7%).
Tabel 4.2. Perbedaan TILs pada Subtipe Kanker Payudara Subtipe Tumor Low TILs(n(%)) High TILs (n(%)) p-Value
Luminal A 5 (62.5) 3 (37.5)
0,010
Luminal B 10 (90.9) 1 (9.1)
HER-2overexpression 1 (25.0) 3 (75.0)
TNBC 4 (28.6) 10 (71.4)
Untuk mengetahui perbedaan nilai TILs pada subtipe kanker payudara, dilakukan uji chi square. Melalui tabel 4.2. dapat dilihat bahwa hasil uji chi square didapatkan nilai p = 0,010 sehingga dapat disimpulkan bahwa ada perbedaannilaiTILs yang signifikan padasubtipe kankerpayudara wanita usia sangat muda.
Tabel 4.3. Hubungan Subtipe Luminal A dengan Nilai TILs Luminal A high TILs
n(%)
low TILs
n(%) Total p-Value
Ya 3 (8,1) 5 (13,5) 8 (21,6)
0,588 Tidak 14 (37,8) 15 (40,5) 29 (78,3)
Total 17 (45,9) 20 (54,1) 37 (100)
Untuk mengetahui hubungan antara nilai TILs dengan subtipe luminal A, dilakukan uji chi square. Melalui tabel 4.3. dapat dilihat bahwa hasil uji chi square didapatkan nilai p =0,588sehingga dapat disimpulkan bahwa pada penelitian ini tidak terdapat hubungan yang signifikan antara nilai TILs dengan subtipe luminal A pada penderita kankerpayudara wanita usia sangat muda.
Tabel 4.4. Hubungan Subtipe Luminal B dengan Nilai TILs Luminal B high TILs
n(%)
low TILs
n(%) Total p-Value
Ya 1 (2,7) 10 (27) 11 (29,7)
0,003 Tidak 16 (43,3) 10 (27) 26 (70,2)
Total 17 (45,9) 20 (54,1) 37 (100)
Untuk mengetahui hubungan antara nilai TILs dengan subtipe luminal B, dilakukan uji chi square. Melalui tabel 4.4. dapat dilihat bahwa hasil uji chi square didapatkan nilai p = 0,003sehingga dapat disimpulkan bahwa pada penelitian ini terdapat hubungan yang signifikan antara nilai TILs dengan subtipe luminal B pada penderita kankerpayudara wanita usia sangat muda.
Tabel 4.5. Hubungan Subtipe HER-2Overexpressiondengan Nilai TILs HER-
2Overexpression
high TILs n(%)
low TILs
n(%) Total p-Value
Ya 3 (8,1) 1 (2,7) 4 (10,8)
0,217 Tidak 14 (37,8) 19 (51,4) 33 (89,2)
Total 17 (45,9) 20 (54,1) 37 (100)
Untuk mengetahui hubungan antara nilai TILs dengan subtipe HER- 2overexpression, dilakukan uji chi square. Melalui tabel 4.5. dapat dilihat bahwa hasil uji chi square didapatkan nilai p = 0,217 sehingga dapat disimpulkan bahwa pada penelitian ini tidak terdapat hubungan yang signifikan antara nilai TILs dengan subtipe HER-2overexpression pada penderita kankerpayudara wanita usia sangat muda.
Tabel 4.6. Hubungan Subtipe TNBCdengan Nilai TILs
TNBC high TILs
n(%)
low TILs
n(%) Total p-Value
Ya 10 (27) 4 (10,8) 14 (37,8)
0,015 Tidak 7 (18,9) 16 (43,3) 23 (62,2)
Total 17 (45,9) 20 (54,1) 37 (100)
Untuk mengetahui hubungan antara nilai TILs dengan subtipe TNBC, dilakukan uji chi square. Melalui tabel 4.6. dapat dilihat bahwa hasil uji chi square didapatkan nilai p = 0,015 sehingga dapat disimpulkan bahwa pada penelitian ini terdapat hubungan yang signifikan antara nilai TILs dengan subtipe TNBC pada penderita kanker payudara wanita usia sangat muda.
BAB V PEMBAHASAN
5.1. Karakteristik Sampel Penelitian
Kanker payudara pada wanita remaja dan dewasa muda didefinisikan sebagai keganasan payudara pada rentang umur < 35 tahun (Gabriel, 2010). Pada penelitian ini ditemukan bahwa rerata usia penderita kanker payudara pada usia sangat muda adalah 30.5 ± 2.7 tahun. Penelitian sebelumnya yang dilakukan di RSUP H. Adam Malik Medan menemukan angka kejadian kanker payudara pada usia ≤ 35 tahun sebesar 9,08% (Nasution, 2018). Makin tingginya penemuan kanker payudara pada usia sangat muda ini mungkin dikaitkan dengan kemajuan dalam skrining kanker payudara (Villarreal-Garza et al, 2013). Kanker payudara pada wanita muda cenderung lebih agresif secara biologis, dengan triple negative reseptor yang lebih besar, insidensi histopatologi high grade yang lebih tinggi, dan laju proliferasi yang tinggi (Piccart et al., 2006).
Pada penelitian ini tidak dijumpai pasien kanker payudara usia ≤ 35 tahun dengan stadium I, dan terlihat bahwa jumlah pasien terbanyak dengan stadium III.
Penelitian lain juga menemukan mayoritas pasien kanker payudara < 40 tahun yang berobat di RSUP Sanglah tahun 2002–2012 didiagnosis dengan kanker stadium III B dan stadium IV (Hartaningsih et Sudarsa, 2013). Diagnosis kanker payudara pada wanita muda sering kali terlambat, yang berakibat pada presentasi klinis penyakit yang lebih lanjut saat pertama kali terdiagnosis. Keterlambatan ini diakibatkan oleh pasien yang kurang memperhatikan dan waspada terhadap
kanker payudara serta dokter yang kurang mencurigai penyakit ini pada wanita muda. Pedoman skrining terkini menganjurkan dilakukannya mammogram pada wanita > 40 atau > 50 tahun (Lee et Han, 2014). Selain itu, mamogram pada wanita muda memiliki sensitivitas yang rendah terhadap kanker payudara karena tingginya kepadatan payudara pada kelompok usia ini (Gabriel et al, 2010; Lee et Han, 2014, Reyna et Lee, 2014). Diagnosis juga menjadi sulit akibat perubahan fisiologis dan perkembangan parenkim payudara yang terjadi selama masa kehamilan dan menyusui (Lee et Han, 2014).
Penelitian ini menemukan mayoritas sampel memiliki grading tumor II yaitu sebanyak 48.7%, diikuti dengan grading tumor III yaitu sebanyak 40.5%.
Hal ini sejalan dengan penelitian-penelitian sebelumnya yang juga menemukan bahwa penderita kanker payudara usia sangat muda ≤ 35 tahun memiliki grading tumor yang lebih tinggi dibandingkan dengan usia > 35 tahun (Fredholm et al, 2009; Gabriel et al, 2010; Villarreal-Galza et al, 2013; Lee et Han, 2014). Serupa pula dengan penelitian di RSUP Sanglah, Bali, 46.2% pasien didiagnosis dengan kanker grade II, disusul dengan grade III sebesar 44.8% dan grade I sebesar 9.1%
(Hartaningsih et Sudarsa, 2013).
Berdasarkan subtipe kanker, mayoritas sampel penelitian ini memiliki subtipe TNBC yaitu sebanyak 14 pasien orang (37.8%). Penelitian sebelumnya di RSUP H. Adam Malik Medan menemukan mayoritas sampel memiliki subtipe TNBC yaitu sebanyak 38,8% (Nasution, 2018). Penelitian lainnya oleh Liu et al (2014) di Cina menemukan proporsi TNBC pada wanita usia < 35 tahun sebesar 22,2%. Kelompok usia yang lebih muda telah terbukti berhubungan dengan
peningkatan kejadian ER/PR negatif dibandingkan dengan pasien yang lebih tua.
Dalam sebuah penelitian oleh Carvalho et al. menunjukkan bahwa TNBC juga telah ditemukan lebih banyak pada wanita muda dengan kanker payudara, dengan jumlah hampir 26% (Carvalho et al, 2010).
Triple negative breast cancer (TNBC) yaitu kanker payudara dengan ekspresi ER, PR, dan HER-2 yang rendah/negatif pada pemeriksaan imunohistokimia (Sobri et al, 2017). Penelitian oleh Boyle menemukan bahwa risiko untuk menderita TNBC pada wanita pre-menopause 3 kali lebih tinggi dibandingkan dengan wanita post-menopause (Boyle, 2012). Faktor risiko TNBC yaitu wanita usia< 40 tahun, premenopause, mutasi gen BRCA (+), ras Afrika- Amerika, obesitas, multiparitas, usia nulipara dan durasi menyusui yang singkat.
TNBC memiliki perilaku biologis yang lebih buruk yaitu sangat invasif, bersifat high grade, memiliki indeks mitosis yang tinggi serta cenderung lebih agresif.
TNBC sering bermetastasis ke otak dan paru-paru, serta tidak berespon terhadap terapi kanker payudara menggunakan terapi hormonal dan HER-2 yang menjadi inefektif, yang menyebabkan TNBC memiliki prognosis yang lebih buruk (Betty et al, 2016; Sobri et al, 2017).
5.2. Nilai TILs dan Subtipe Kanker Payudara
Pada penelitian ini dijumpai perbedaan nilai TILs pada subtipe kanker payudara pada wanita usia sangat muda. Tampak pula jumlah penderita dengan TILs > 50%
paling banyak dijumpai pada subtipe TNBC dan HER-2 overexpression.
Penelitian sebelumnya menemukan, berdasarkan subtipe, subtipe HER-2
overexpression dan TNBC memiliki kepadatanTILs lebih tinggi daripada subtipe luminal A atau luminal B (p = 0,001) (Jang et al, 2017).
Pada penelitian ini didapati hubungan yang signifikan antara subtipe TNBC dengan nilai TILs (p = 0,015). Hal ini sejalan dengan penelitian sebelumnya oleh Stanton dan Disis pada tahun 2015. Kepentingan klinis infiltrasi sel-sel imun pada tumor telah menjadi suatutopik yang menarik dari studi karsinoma payudara, khususnya pada TNBC karenapeningkatan infiltrat sel-sel imun dapat menjadi faktor prediksi baik pada responterhadap kemoterapi dan peningkatan survival. Mekanisme potensial yangmenyebabkan TILs cenderung tinggi pada TNBC ialah karena TNBCmerupakan subtipe karsinoma payudara yang bersifat imunogenik karena adanyainstabilitas genetik dan peningkatan mutasi. Tumor-tumor pada pasien denganTNBC cenderung memiliki instabilitas kromosom dibandingkan dengan subtipe yang lain. Gen-gen yang termutasi akan mengkode protein-protein yang terlihatberbeda dan dapat menarik sel-sel imun sehingga menyebabkan infiltrasi limfositpada TNBC cenderung tinggi (Stanton etDisis, 2015).
Tumor-tumor dengan infiltrasi limfosit lebih dari 50% disebut dengan Lymphocyte-Predominant Breast Cancer(LPBC) dan memiliki prognosis yang paling baik. TNBC cenderung merupakan suatu LPBC.Adanya peningkatan TILs pada TNBC berhubungan dengan peningkatan disease-free dan overall survival sertapathologic complete response pada terapi neoadjuvan (Stanton et Disis, 2015;Adams et al, 2014; Gingras, 2015; Mohammed, 2016). Menurut Loi dkk, 2013, peningkatan TILs paska-terapi menunjukkan tingkat rekurensi yang rendah.
Pada penelitian ini tidak dijumpai hubungan yang signifikan antara subtipe HER-2overexpression dengan nilai TILs (p = 0,217). Berbeda dengan studi yang dilakukan oleh Mohamed dkk tahun 2016 yang mengatakan bahwa nilai TILs tinggi secara signifikan pada kelompok tipe HER-2overexpression.
TILs lebih rendah pada kelompok ER-positif/HER-2 positif dibandingkan dengan kelompok ER-negatif / HER-2 positif (median TILs stromal 12,5-20% dan 10- 11%, masing-masing). Secara keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa TILs pada kanker payudara HER-2positifdipengaruhi oleh status ER. Prevalensi LPBC yang tinggi diamati pada uji coba neoadjuvant, karena kemungkinan terdapat hubungan antara TILs dan beberapa parameter klinis-patologis(ukuran tumor dan keterlibatan nodal) (Solinas, 2017).
BAB VI
SIMPULAN DAN SARAN
6.1. Simpulan
Berdasarkan analisis data, maka diambil kesimpulan dari penelitian ini terdapat perbedaan yang signifikan antara nilaiTILs padasubtipe kankerpayudara wanitausia sangat muda di RSUP H. Adam Malik Medan (p= 0.010), dimana jumlah sampelhigh TILs pada TNBC dan HER-2 overexpression lebih banyak dibandingkan pada luminal A dan B.
6.2. Saran
Dapat dilakukan penelitian lebih lanjut terkait peranan nilai TILs sebagai faktor prediktor keberhasilan kemoterapi.
DAFTAR PUSTAKA
Adams S, Gray RJ, Demaria S, et al. 2014. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocites in triple negative breast cancers from two phase III randomized adjuvant breast cancer trials: ECOG 2197 and ECOG 1199.
J Clin Oncol. 2014;32:2959–67.
Ahn SG, JoonJ, Hong SW,JungJW. 2015. Current Issues and Clinical Evidence in Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Breast Cancer. J Pathol Transl Med. 2015 Sep; 49(5): 355–363. Published online 2015 Aug 17.
Betty, Laksmi LI, Siregar KB, 2017. Pre-menopausal Triple-Negative Breast Cancer at HAM Hospital Medan.
Boyle P, 2012. Triple-negative breast cancer: epidemiological considerations and recommendations. Ann Oncol. DOI:10.1093/annonc/mds187.
Carvalho FM, Bacchi LM, Santos PP, Bacchi CE. Triple-negative breast carcinomas are a heterogeneous entity that differs between young and old patients. Clinics (Sao Paulo) 2010;65:1033–6.
Coates AS, Winer EP, Goldhirsch A, Gelber RD, Gnant M, Piccart-Gebhart M, Thurlimann B, Senn HJ. 2015.Tailoring Therapies - Improving the Management of Early Breast Cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015. Annals of Oncology Advance.
Denkert C, Loibl S, Noske A, Roller M, Müller BM, Komor M, et al. Tumor- associated lymphocytes as an independent predictor of response to
neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. J Clin Oncol. 2010 Jan 1;28(1):105-13.
Dieci MV, Mathieu MC, Guarneri V, Conte P, Delaloge S, Andre F, et al.
Prognostic and predictive value of tumor-infiltrating lymphocytes in two phase III randomized adjuvant breast cancer trials. Ann Oncol. 2015 Aug;26(8):1698-704.
Fredholm H, EakerS, Frisell J, et al, 2009. Breast cancer in young women: Poor survival despite intensive treatment. PlosOne. 4(11):1-9.
Gabriel CA, Domchek SM, 2010. Breast Cancer in Young Women. Breast Cancer Research. 12: 2126.
Gingras I, Azim HA, Ignatiadis M, Sotiriou C. 2015. Immunology and Breast Cancer: Toward a New Way of Understanding Breast Cancer and Developing Novel Therapeutic Strategies. Clinical Advances in Hematology & Oncology: 13.
Gnerlich JL, Williams RT, Yao K, Jaskowiak N, Kulkarni SA. Utilization of radiotherapy for malignant phyllodes tumors: analysis of the National Cancer Data Base, 1998-2009. Ann Surg Oncol. 2014 Apr;21(4):1222- 30.
Gobert M, Treilleux I, Bendriss-Vermare N, Bachelot T, Goddard-Leon S, Arfi V, etal.2009. Regulatory T cells recruited through CCL22/CCR4 are selectively activated inlymphoid infiltrates surrounding primary breast tumors and lead to an adverse clinical outcome. Cancer Research9, 2000–
2009.
Hartaningsih NMD,Sudarsa IW, 2013. Kanker Payudara Pada Wanita UsiaMuda di Bagian Bedah Onkologi Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah Denpasar Tahun 2002–2012. Garuda. 1-14.
Jang N, Kwon HJ, Park MH, et al. 2018. Prognostic Value of Tumor-Infiltrating Lymphocyte Density Assessed Using a Standardized Method Based on Molecular Subtypes and Adjuvant Chemotherapy in Invasive Breast Cancer. Ann Surg Oncol. https://doi.org/10.1245/s10434-017-6332-2 Keegan, TH, DeRouen MC, Press DJ, Kurian AW, Clarke CA, 2013. Impact of
Breast Cancer Subtypes on 3-Year Survival among Adolescent and Young Adult Women. Breast Cancer Research. 15: R95.
Lee HB, Han W, 2014. Unique Features of Young Age Breast Cancer and Its Management. Journal of Breast Cancer. 17(4): 301-7.
Loi S, Sirtaine N, Piette F, Salgado R, Viale G, Van Eenoo F, Rouas G. 2013.
Prognostic and predictive value of tumor-infiltrating lymphocytes in a phase III randomized adjuvant breast cancer trial in node-positive breast cancer comparing the addition of docetaxel to doxorubicin with doxorubicin-based chemotherapy: BIG 02-98. J Clin Oncol. 2013 Mar 1;31(7):860-7.
MohamedM, Paish EC, Powe DG, et al., 2011.CD8+ tumor infiltrating lymphocytes strongly correlate with molecular subtype and clinico- pathological characteristics in breast cancer patients from Sudan.
Translational Medicine Communications2016; 1:4.
McDonaldM, Hertz RP, Lowenthal SWP, 2008.The Burden of Cancer in Asia.
PFIZER Medical Division.
Nasution TBS, 2018. Angka Kejadian dan Karakteristik Kanker Payudara pada Wanita Usia Sangat Muda ≤ 35 Tahun Di RSUP H. Adam Malik, USU.
Partridge AH, Aron G, Gelber RD, 2009. Breast Cancer in Young Women.
Disease of the Breast Fourth Edition. 92: 1073-1080.
PERABOI.Panduan Penatalaksanaan Kanker Payudara. Jakarta, Hal 50, Edisi 2015
Piccart M, Wood WC, Hung CM, Solin LJ, Cardoso F, 2006. Breast Cancer Management and Molecular Medicine: Towards Tailored Approaches.
119-213. Springer. New York.
Reyna C, Lee MC, 2014. Breast cancer in young women: special considerations in multidisciplinary care. Journal of Multidisciplinary Healthcare. 7: 419-429.
Salgado R, Denkert C, Demaria S, Sirtaine N, Klauschen F, Pruneri G, et al.2014.
The evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes (TILSs) in breast cancer:
recommendations by an International TILSs Working Group 2014. Annals of Oncol. Feb 2015;26(2):259-71.
Shah N, Azab B, Akerman M, McGinn JT Jr. 2012. Value of platelet/lymphocyte ratio as a predictor of all-cause mortality after non-ST-elevation myocardial infarction. J Thromb Thrombolysis. 2012 Oct;34(3):326-34.
Siregar KB, Manuaba TW, Lubis MND, Sembiring RJ, 2017. Caspase 3 as Prognostic Marker for Triple Negative Breast Cancer Chemotherapy.
Asian J Pharm Clin Res, Vol 10, Issue 11, 2017, 304-307.
Sobri FB, Azhar Y, Wibisana IGNG, Rachman A, 2017. Manajemen Terkini Kanker Payudara. Edisi ke-1. Media Aesculapius. Jakarta.
Solinas C, Carbognin L, De Silva P, Criscitiello C, Lambertini M, 2017. Tumor- infiltrating lymphocytes in breast cancer according to tumorsubtype:
Current state of the art. The Breast 35 (2017) 142-150. DOI:
10.1016/j.breast.2017.07.005
Stanton SE, Adams S, Disis ML. 2016. Variations in the incidence and magnitude of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer: a systematic review. JAMA Oncol. 2016; 23.
Villarreal-Garza C, Aguila C, Magallanes-Hoyos MC, et al, 2013. Breast Cancer in Young Women in Latin America: An Unmet, Growing Burden. The Oncologist. 18:1298-130
Yamaguchi R, Tanaka M, Yano A, Tse GM, Yamaguchi M, Koura K, et al.
Tumor-infiltrating lymphocytes are important pathologic predictors for neoadjuvant chemotherapy in patients with breast cancer.Hum Pathol.
2012 Oct;43(10):1688-94.
Yersal O, Barutca S. Biological subtypes of breast cancer: Prognostic and therapeutic implications. World J Clin Oncol. 2014;5:412–24
Zaha DC. 2014. Significance of Immunohistochemistry in Breast Cancer. World J Clin Oncol 2014;5(3):382-92.
Lampiran 1
SUSUNAN PENELITI
Peneliti
Nama Lengkap : dr. Tri Budi Setiawan Nasution
NIM : 127102003
Jabatan Fungsional : PPDS Ilmu Bedah Fakultas : Kedokteran
Perguruan Tinggi : Universitas Sumatera Utara
Pembimbing 1
Nama Lengkap : dr. Kamal Basri Siregar,M.Ked(Surg),Sp.B(K)Onk
NIP : 196012131989011001
Jabatan Fungsional : Staf Pengajar Sub Bagian Onkologi FK USU Fakultas : Kedokteran
Perguruan Tinggi : Universitas Sumatera Utara Bidang Keahlian : Bedah Onkologi
Pembimbing 2
Nama Lengkap : dr. Suyatno, Sp.B(K) Onk
NIP : 196806081999031010
Jabatan Fungsional : Staf Pengajar Sub Bagian Onkologi FK USU Fakultas : Kedokteran
Perguruan Tinggi : Universitas Sumatera Utara Bidang Keahlian : Bedah Onkologi
