Endoftalmitis 2

BAB I

BAB I

PENDAHULUAN

PENDAHULUAN

Endoftalmitis merupakan peradangan berat dalam bola mata, akibat infeksi Endoftalmitis merupakan peradangan berat dalam bola mata, akibat infeksi setelah trauma atau bedah, atau endogen akibat sepsis. Berbentuk radang supuratif setelah trauma atau bedah, atau endogen akibat sepsis. Berbentuk radang supuratif didalam rongga mata dan struktur didalamnya. Peradangan supuratif didalam bola didalam rongga mata dan struktur didalamnya. Peradangan supuratif didalam bola mata akan memeberikan abses dalam badan kaca. Penyebab endoftalmitis mata akan memeberikan abses dalam badan kaca. Penyebab endoftalmitis supuratif adalah kuman dan jamur yang masuk bersama trauma tembus (eksogen) supuratif adalah kuman dan jamur yang masuk bersama trauma tembus (eksogen) atau sistemik melalui peredaran darah.

atau sistemik melalui peredaran darah.(1)(1)

Angka kejadian endoftalmitis, setelah operasi terbuka bola mata di Amerika Angka kejadian endoftalmitis, setelah operasi terbuka bola mata di Amerika adalah 5-14% dari semua kasus endoftalmitis. Sedangkan endoftalmitis yang adalah 5-14% dari semua kasus endoftalmitis. Sedangkan endoftalmitis yang disebabkan oleh trauma sekitar 10-30%, dan endoftalmitis yang disebabkan oleh disebabkan oleh trauma sekitar 10-30%, dan endoftalmitis yang disebabkan oleh reaksi antibody terhadap pemasangan lensa yang dianggap sebagai benda asing reaksi antibody terhadap pemasangan lensa yang dianggap sebagai benda asing oleh tubuh adalah 7- 31%.

oleh tubuh adalah 7- 31%.(2)(2)

Pasien dengan endoftalmitis biasanya datang dengan nyeri progresif cepat, Pasien dengan endoftalmitis biasanya datang dengan nyeri progresif cepat, kemerahan,

kemerahan, dischargedischarge, penurunan penglihatan, dan mungkin dengan keluhan, penurunan penglihatan, dan mungkin dengan keluhan floaters. Tanda-tanda klinis umum termasuk

floaters. Tanda-tanda klinis umum termasuk dischargedischarge  purulen, injeksi  purulen, injeksi konjungtiva, sel dan flare pada ruang anterior, fibrin dan hypopyon, vitritis, dan konjungtiva, sel dan flare pada ruang anterior, fibrin dan hypopyon, vitritis, dan retinitis. Pengobatan tergantung pada jenis endophthalmitis (endogen vs eksogen) retinitis. Pengobatan tergantung pada jenis endophthalmitis (endogen vs eksogen) dan tanda-gejla yang muncul.

dan tanda-gejla yang muncul.(2)(2) Endoftalmitis diobati dengan antibiotika melaluiEndoftalmitis diobati dengan antibiotika melalui  perokular

 perokular atau atau subkonjungtiva. subkonjungtiva. Antibiotik Antibiotik topical topical dan dan sistemik sistemik ampisilin ampisilin 22 gram/hari dan kloramfenikol 3 gram/hari. Sikloplegik diberikan 3 kali sehari tetes gram/hari dan kloramfenikol 3 gram/hari. Sikloplegik diberikan 3 kali sehari tetes mata. Kortikosteroid dapat diberikan dengan hati-hati apabila pengobatan gagal mata. Kortikosteroid dapat diberikan dengan hati-hati apabila pengobatan gagal dapat diberikan eviserasi. Enukleasi dilakukan bila mata telah tenang dan ftisis dapat diberikan eviserasi. Enukleasi dilakukan bila mata telah tenang dan ftisis  bulbi.

 bulbi.(3)(3)

Endoftalmitis merupakan penyakit yang memerlukan perhatian pada tahun Endoftalmitis merupakan penyakit yang memerlukan perhatian pada tahun terakhir ini karea dapat memeberikan penyulit yang gawat.

terakhir ini karea dapat memeberikan penyulit yang gawat.  (1 )  (1 ) Oleh karena ituOleh karena itu dalam refrat ini akan membahas lebih jelas mengenai endoftalmnitis.

BAB II

TINJAUN PUSTAKA

A. Anatomi Mata

Bola mata dibungkus oleh 3 lapis jaringan, yaitu : (2)

a. Sklera, yang merupakan jaringan ikat yang kenyal dan memberikan bentuk  pada mata, merupakan bagian terluar yang melindungi bola mata. Bagian

terdepan sclera disebut cornea yang bersifat transparan yang memudahkan sinar masuk ke dalam bola mata. 2)

 b. Jaringan uvea, yang merupakan jaringan vaskular, yang terdiri atas iris, badan siliar dan koroid. Pada iris didapatkan pupil yang oleh 3 susunan otot dapat mengatur jumlah sinarmasuk ke dalam bola mata, yaitu otot dapat mengatur  jumlah sinar masuk ke dalam bola mata, yaitu otot dilatatur, sfingter iris dan otot siliar. Badan siliar yang terletak di belakang iris menghasilkan cairan  bilik mata (akuos humor), yang dikeluarkan melalui trabekulum yang terletak  pada pangkal iris di batas kornea dan sklera. 2)

c. Lapis ketiga bola mata adalah retina yang terletak paling dalam dan mempunyai susunan lapis sebanyak 10 lapis yang merupakan lapis membran neurosensoris yang akan merubah sinar menjadi rangsangan pada saraf optik dan diteruskan ke otak. 2)

B. Definisis

Endophthalmitis adalah peradangan pada struktur bagian dalam bola mata yang meliputi jaringan uvea, retina dan vitreous. Endoftalmitis merupakan  peradangan berat dalam bola mata, yang biasanya terjadi akibat infeksi

setelah trauma atau bedah, atau endogen akibat sepsis. Berbentuk radang supuratif di dalam rongga mata dan struktur di dalamnya. (3)

Jenis infeksi endoftalmitis :

 Infeksi eksogen. Radang purulen umumnya disebabkan oleh infeksi

eksogen setelah cedera perforasi, perforasi ulkus kornea yang terinfeksi atau infeksi pasca operasi setelah operasi intraokular.

 Endophthalmitis endogen atau metastasis. Ini dapat terjadi melalui aliran

darah dari beberapa fokus infeksi dalam tubuh seperti karies gigi, septicemia dan sepsis nifas.

 Infeksi sekunder dari struktur sekitarnya. Hal ini sangat jarang. Namun,

kasus peradangani intraokular purulen telah dilaporkan yang berasal dari  perluasan infeksi selulitis orbita, tromboflebitis dan ulkus kornea.(3)

C. Epidemiologi

Endoftalmitis endogen merupakan kasus yang sangat jarang, hanya terjadi  pada 2-15% dari semua kasus endophthalmitis. Kejadian tahunan rata-rata sekitar 5 per 10.000 pasien rawat inap. Dalam kasus unilateral, mata kanan dua kali lebih mungkin untuk terinfeksi dibanding mata kiri, mungkin karena lokasi yang lebih proksimal untuk mengalirkan darah arteri dari arteri innominate kanan ke arteri karotis kanan. Sejak tahun 1980, infeksi candida dilaporkan pada pengguna narkoba IV telah meningkat. Jumlah orang yang

 berisiko meningkat karena penyebaran AIDS, penggunakan agen

imunosupresif yang lebih sering, dan prosedur yang lebih invasif (misalnya transplantasi sumsum tulang).(4)

Sebagian besar kasus endophthalmitis eksogen (sekitar 60%) terjadi setelah operasi intraokular. Ketika tindakan operasi terlibat dalam  penyebabnya, endophthalmitis biasanya dimulai dalam waktu 1 minggu

setelah operasi. Di Amerika Serikat, endophthalmitis pasca katarak adalah  bentuk paling umum, sekitar 0,1-0,3% operasi memiliki komplikasi ini, yang telah meningkat selama 3 tahun terakhir. Meskipun hanya sebagian kecil, sejumlah besar operasi katarak yang dilakukan setiap tahun membuat kemungkinan kejadian infeksi ini lebih tinggi. Endophthalmitis juga dapat terjadi setelah suntikan intravitreal, meskipun risiko ini dalam sebuah analisis lebih dari 10.000 suntikan diperkirakan 0.029 per injeksi%.(4)

Endophthalmitis pasca trauma terjadi pada 4-13% dari semua cedera mata  penetrasi. Insiden endophthalmitis dengan cedera perforasi di daerah  pedesaan lebih tinggi bila dibandingkan dengan nonrural. Keterlambatan dalam penanganan cedera berkorelasi dengan peningkatan risiko endophthalmitis. Kejadian endophthalmitis dengan mempertahankan benda asing intraokular adalah 7-31%.(4)

D. Etiologi

Etiologi endoftalmitis dapat infeksius atau non-infeksius (steril). a. Endoftalmitis infeksius

1. Endophthalmitis bakteri. Patogen yang paling sering menyebabkan

endophthalmitis bakteri akut adalah gram positif cocci yaitu,

epidermidis staphylococcus aureus dan staphylococcus. Bakteri  penyebab lainnya termasuk streptococci, pseudomonas, pneumokokus dan Corynebacterium. Propionibacterium acnes dan Actinomyces adalah organisme gram positif yang mampu menghasilkan endophthalmitis kelas lamba. (2)

2. Endophthalmitis fungal relatif langka. Hal ini disebabkan oleh aspergillus, fusarium, candida dll. (3)

 b. Endoftalmitis non-infeksius/steril

Endophthalmitis steril mengacu pada radang struktur dalam bola mata yang disebabkan oleh toksin / zat beracun tertentu. Hal ini terjadi pada keadaan berikut :

1. Endophthalmitis pascaoperasi steril dapat terjadi reaksi toksik terhadap:  bahan Kimia lensa intraokular (IOL) atau bahan kimia instrumen.

2. Post-traumatic endophthalmitis steril dapat terjadi reaksi toksik terhadap  benda asing intraokular, misalnya, tembaga murni.

3. Tumor necrosis intraokular dapat menyebabkan endophthalmitis steril (sindrom masquerade).

4. Phacoanaphylactic endophthalmitis dapat diinduksi oleh protein lensa  pada pasien dengan katarak Morgagnian. (3)

E. Patofisiologi

Dalam keadaan normal, sawar darah okular memberikan perlawanan alami terhadap serangan organisme patogen. (4)

Pada endophthalmitis endogen, patogen melalui darah (pada pasien yang mengalami bakteremia dalam situasi seperti endokarditis) menembus sawar darah okular baik oleh invasi langsung (misalnya, emboli septik) atau oleh  perubahan endotel vaskular disebabkan oleh substrat yang dilepaskan selama

infeksi. Penghancuran jaringan intraokular mungkin karena invasi langsung oleh organisme dan / atau dari mediator inflamasi dari respon imun. (3)

Endophthalmitis dapat disebut juga pengeruhan sebagai nodul putih pada kapsul lensa, iris, retina, atau koroid. Bulbi penuh eksudat purulen. Selain itu,  peradangan dapat menyebar melibatkan jaringan lunak orbital. (4)

Prosedur bedah yang mengganggu integritas bulbi dapat menyebabkan endophthalmitis eksogen (suntikan, katarak, glaukoma, retina, keratotomi radial, intravitreal). (4)

Endoftalmitis (Streptococcus sp.) paska operasi katarak.(5)

F. Gejala klinis

Endophthalmitis bakteri akut biasanya terjadi dalam waktu 7 hari pasca operasi dan ditandai dengan sakit mata parah, kemerahan, lakrimasi, fotofobia dan penurunan penglihatan. (3)

Tanda adalah sebagai berikut(3) :

 Kelopak merah dan bengkak.

 Konjungtiva menunjukkan chemosis dan ditandai dengan kongesti

circumcorneal. Catatan: kongesti konjungtiva, edema kornea, hypopyon dan eksudat putih kekuningan di vitreous terlihat di daerah pupil belakang IOL.

 Kornea edema, keruh dan dapat terbentuk cincin infiltrasi.

 Tepi luka menjadi kuning dan nekrotik dan dapat dijumpai adanya luka

menganga pada bentuk eksogen.

 Anterior chamber menunjukkan hypopyon; akan terisi penuh nanah.

  pupil menunjukkan refleks kuning karena purulen eksudasi di vitreous.

Ketika ruang anterior menjadi penuh nanah, iris dan rincian murid tidak terlihat.

 Eksudasi Vitreous. Pada bentuk metastasis dan dalam kasus-kasus dengan

infeksi dalam, rongga vitreous diisi dengan eksudasi dan nanah. Massa  putih kekuningan akan terlihat melalui pupil yang dilatasi. Tanda ini

disebut refleks mata kucing amaurotik.

 Tekanan intraokular akan naik padatahap awal, tetapi dalam kasus yang

 parah, prosesus silia akan rusak, dan penurunan tekanan intraokular dapat mengakibatkan penyusutan bulbus.

 Gejala sistemik : demam dan menggigil mengindikasikan adanya

 bakteremia.(6)

Endophthalmitis pasca operasi, tampak luka terbuka.(3)

G. Pemeriksaan

a. Lengkapi pemeriksaan anamnesis mata dengan memperhatikan riwayat operasi dan trauma.

 b. Pemeriksaan mata lengkap dengan memperhatikan ketajaman penglihatan, konjungtiva, sklera, kornea,

c. Tonometry, ruang anterior, sel vitreous, refleks merah, dan oftalmoskopi. d. Tes Seidel untuk menyingkirkan kebocoran luka atau bulbi yang terbuka

dalam kasus pasca bedah atau trauma.

e. B Scan ultrasonografi jika tidak dapat memvisualisasikan fundus.

f. Tes laboratorium: evaluasi kultur dan pewarnaan cairan intraokular; konjungtiva dan nasal swab juga dapat dilakukan untuk kultur tetapi memiliki hasil yang rendah.

g. Konsultasi medis untuk endophthalmitis endogen.(7)

Biopsi vitreous dilakukan pada infeksi endogen. Pewarnaan PAS paling sering digunakan untuk mengidentifikasi elemen jamur. Candida sp. dicirikan oleh adanya tunas jamur dan hifa. .(5)

Endophthalmitis sakular, batang Gram positif (Propionibacterium acnes) terlihat dalam sitoplasma makrofag (inset). Gambar yang lebih jelas diambil dari potongan yang diwarnai dengan toluidin

 biru untuk menunjukkan organisme dalam sitoplasma makrofag utuh. Organisme dapat  berkembang biak dalam makrofag, yang bertambah besar hingga akhirnya pecah dengan

H. Diagnosis Banding

 Uveitis

Uveitis menunjukkan suatu peradangan pada iris (iritis, iridosiklitis), corpus siliare (uveitis intermediet, siklitis, uveitis perifer, atau pars planitis), atau koroid (koroiditis). Namun. dalam praktiknya, istilah ini turut mencakup peradangan pada retina (retinitis), pembuluh-pembuluh retina (vaskulitis retinal), dan nervus opticus intraocular (papilitis). (10)

Uveitis bisa juga terjadi sekunder akibat radang kornea (keratitis), radang sclera (skleritis), atau keduanya (sklerokeratitis). Uveitis biasanya terjadi pada usia 20-50 tahun dan berpengaruh pada 10-20% kasus kebutaan yang tercatat di negara-negara maju. Uveitis lebih banyak ditemukan di negara-negara berkembang dibandingkan negara-negara maju karena lebih tinggi prevalensi infeksi yang bisa mempengaruhi mata, seperti toksoplasmosis dan tuberculosis di negara-negara berkembang.(4)

Gambar 3. Uveitis(4)

 Panoftalmitis

Panoftalmitis merupakan peradangan seluruh bola mata termasuk sclera dan kapsul Tenon sehingga bola mata merupakan rongga abses. Infeksi ke dalam bola mata dapat melalui peredarah darah (endogen) atau  perforasi bola mata (eksogen), dan akibat tukak kornea perforasi.

Panoftalmitis akan memberikan gejala kemunduran tajam penglihatan disertai rasa sakit, mata menonjol, edema kelopak, konjungtiva kemotik,

kornea keruh, bilik mata dengan hipopion dan refleks putih di dalam fundus dan okuli.(10)

Gambar 4. Panoftalmitis(4)

I. Penatalaksanan

Diagnosis dini dan terapi yang kuat adalah ciri khas pengobatan endophthalmitis. Berikut terapi dianjurkan untuk endophthalmitis bakteri. (3)

a. Antibiotik

1. Antibiotik intravitreal dan diagnostik jarum harus dibuat sedini mungkin. Hal ini dilakukan dengan anestesi topikal transconjunctival dari daerah pars plana (4-5 mm dari limbus). Jarum vitreous dibuat menggunakan jarum 23-gauge diikuti oleh injeksi intravitreal menggunakan jarum tuberkulin sekali pakai dan jarum 30-gauge. Pengobatan endophthalmitis bakteri akut adalah injeksi intravitreal antibiotik sedini mungkin. Biasanya kombinasi dua antibiotik -salah satu yang efektif terhadap gram positif koagulase negatif staphylococcus dan lainnya terhadap basil gram negatif . Yang sering digunakan sebagai berikut: (3)

 Pilihan pertama: Vankomisin 1 mg dalam 0,1 ml ditambah ceftazidime

2,25 mg dalam 0,1 ml.

 Pilihan kedua: Vankomisin 1 mg dalam 0,1 ml ditambah Amikacin 0,4 mg

 Pilihan ketiga: Vankomisin 1 mg dalam 0,1 ml ditambah gentamisin 0,2

mg dalam 0,1 ml.

Catatan: Beberapa ahli bedah lebih memilih untuk menambahkan deksametason 0,4 mg dalam 0,1 ml untuk membatasi konsekuensi pasca-inflamasi.

 Gentamisin 4 kali lebih retinotoxic (menyebabkan infark makula)

dibandingkan amikasin. Golongan aminoglikosida harus dihindari.

 Sampel cairan yang disedot harus digunakan untuk kultur bakteri dan

 pemeriksaan smear. Jika aspirasi vitreous dikumpulkan dalam keadaan darurat ketika fasilitas langsung untuk kultur tidak tersedia, maka harus disimpan dalam lemari es segera pada 4 ° C.

 Jika tidak ada perbaikan, suntikan intravitreal ulang harus diberikan

setelah 48 jam dengan mempertimbangkan laporan pemeriksaan  bakteriologi. (3)

2. Suntikan antibiotik subconjunctival harus diberikan setiap hari selama 5-7 hari untuk mempertahankan konsentrasi terapi intraokular: Pilihan pertama: Vancomycin 25 mg dalam 0,5 ml ditambah. Ceftazidime 100 mg dalam 0,5 ml. Pilihan kedua: Vancomycin 25 mg dalam 0,5 ml ditambah Cefuroxime 125 mg dalam 0,5 ml. (3)

3. Antibiotik topikal harus segera dimulai dan sering digunakan (setiap 30 menit sampai 1 jam). Kombinasi dua obat lebih disukai, salah satu memiliki efek dominan pada organisme gram positif dan yang lainnya terhadap organisme gram negatif seperti berikut: Vancomycin (50 mg / ml) atau cefazoline (50mg / ml) ditambah. Amikasin (20 mg / ml) atau tobramycin (15 mg%).(2)

4. Antibiotik sistemik memiliki peran yang terbatas dalam pengelolaan

endophthalmitis, tetapi sebagian besar ahli bedah menggunakannya.

 Infus intravena ciprofloxacin 200 mg (dosis terbagi) selama 3-4 hari

diikuti oleh oral 500 mg (dosis terbagi) selama 6-7 hari.

 Vancomycin 1 gram IV (dosis terbagi) dan ceftazidime 2 g IV 8 jam

 b. Antifungal

Pilihan antifungal yang digunakan adalah Amphotericin B, Voriconazole, Ketokonazole, Fluconazole, dan Itraconazole.

c. Terapi steroid

Steroid membatasi kerusakan jaringan yang disebabkan oleh proses inflamasi. Kebanyakan ahli bedah merekomendasikan penggunaan steroid setelah 24 sampai 48 jam pengendalian infeksi dengan terapi antibiotik yang intensif. Namun, beberapa ahli bedah merekomendasikan penggunaan langsung (kontroversial). Rute administrasi dan dosis adalah: (3)

 Injeksi intravitreal deksametason 0,4 mg dalam 0.1ml.

 Injeksi subconjunctival deksametason 4 mg (1 ml) dosis tunggal selama

5-7 hari.

 Deksametason topikal (0,1%) yang digunakan sesering mungkin.

 Steroid sistemik. Kortikosteroid oral sebaiknya dimulai setelah 24 jam

dari terapi antibiotik yang intensif. Regimen terapi harian dengan 60 mg  prednisolon, diikuti oleh 50, 40, 30, 20 dan 10 mg selama 2 hari setiap. (3)

2. Terapi suportif

1. Sikloplegik. Pemberian Sikloplegik dapat diberikan untuk mengurangi rasa nyeri, stabilisasi aliran darah pada mata, mencegah dan melepas sineksia serta mengistirahatkan iris dan benda siliar yang sedang mengalami infeksi. 1% atropin atau alternatif 2% homatropin tetes diberikan 3

 _– 

 4 kali per hari.

2. Obat antiglaukoma. Pada pasien dengan peningkatan tekanan intraokular, dapat diberikan obat seperti acetazolamide oral (250 mg 3 kali sehari) dan timolol (0,5%).(3)

3. Vitrektomy harus dilakukan jika pasien tidak membaik dengan terapi intensif selama 48 sampai 72 jam atau ketika pasien dengan infeksi berat dengan ketajaman visual berkurang menjadi persepsi cahaya. Vitrectomy membantu eradikasi organisme, racun dan enzim pada vitreous yang terinfeksi.  (3) Pada kasus yang berat dapat dilakukan Vitrektomi Pars Plana, yang bertujuan untuk mengeluarkan organisme beserta produk toksin dan enzim  proteolitiknya yang berada dalam vitreous, meningkatkan distribusi antibiotik dan mengeluarkan membran siklitik yang terbentuk, yang potensial menimbulkan ablasi, serta mengembalikan kejernihan vitreous

J. Follow Up

Tindakan follow up pada pasien dengan endoftalmitis : 1. Memantau kondisi klinis 12 jam pertama.

2. Berkurangnya rasa sakit merupakan tanda awal respon terhadap terapi. 3. Pertimbangkan memulai steroid oral (prednisone 60 mg po setiap pagi

dengan ranitidin 150 mg) pada pasien yang dapat mentolerir steroid.

4. Setelah 48 jam, pasien biasanya menunjukkan perbaikan klinis (misalnya, rasa sakit hilang, peradangan berkurang, penurunan hypopyon). Pertimbangkan memasukkan kembali antibiotik jika tidak ada perbaikan atau jika pewarnaan Gram menunjukkan suatu organisme yang tidak biasa. Pertimbangkan vitrectomy jika keadaan pasien memburuk.

5. Pemberian regimen antibiotik sesuai dengan respon pengobatan dan hasil kultur dan sensitivitas.

6. Jika pasien merespon dengan baik, antibiotik topikal dapat perlahan diturunkan setelah 48 jam dan kemudian beralih ke antibiotik dengan kekuatan biasa (misalnya, fluorokuinolon). (7)

K. Komplikasi

Komplikasi endophthalmitis diantaranya sebagai berikut:

 Gangguan penglihatan

 Kehilangan penglihatan total  Kehilangan struktur mata(4)

 Panoftalmitis

Komplikasi yang dapat terjadi jika proses peradangan mengenai ketiga lapisan mata (retina, koroid dan sklera) dan badan kaca maka akan mengakibatkan panoftalmitis. Panoftalmitis merupakan peradangan pada seluruh bola mata termasuk sklera dan kapsula tenon. Selain itu, bisa mengakibatkan penurunan visus, kebutaan dan rusaknya struktur bola mata. Bila terjadi komplikasi, perlu dilakukan enukleasi

L. Prognosis

Tergantung pada etiologi, durasi, dan organisme; biasanya miskin, terutama untuk kasus-kasus trauma. (8)

Prognosis sangat bervariasi karena berbagai organisme yang terlibat. Ketajaman visual pada saat diagnosis dan agen penyebab merupakan paling  prediktif terhadap prognosis. Infeksi streptokokus cenderung menunjukkan

gejala lebih buruk dibandingkan infeksi stafilokokus koagulase-ne gatif. (4)

Hasil dari endophthalmitis endogen umumnya lebih buruk dari endophthalmitis eksogen karena profil dari organisme biasanya terlibat lebih mematikan, dan adanya keterlambatan diagnosis. (4)

Pasien pada kelompok traumatis, terutama yang disebabkan oleh infeksi Bacillus biasanya memiliki hasil visual yang buruk. (4)

Dalam kelompok studi endophthalmitis vitrectomy, 74% pasien memiliki  pemulihan visual 20/100 atau lebih baik. (4)

Prognosis tampaknya juga berkaitan dengan kondisi kesehatan pasien, dengan satu studi menyatakan perburukan hasil pada pasien diabetes. (4)