Neurona Vol. 28 No. 2 Januari 2011
KOMPLIKASI NEUROLOGI PADA INFEKSI HIV
Kiking Ritarwan*
ABSTRACT
Introduction: HIV viruses are included of RNA group of retrovirus family and Lentiviridae subfamily. HIV infection is pandemic in the world that affect all group of population, especially spread rapidly in the developing countries.
The involvement of neural system in HIV infections can be direct or due to opportunistic infection because immunocompromised status. The recently are tendency of increasing number of HIV patients with opportunistic. The HAART treatments decline viral load in blood and therefore decrease mortality rate and increase life expectancy rate.
Keywords: Diagnoses and therapies, HIV infections, neurological complications
ABSTRAK
Pendahuluan: Virus HIV termasuk kedalam kelompok RNA dari famili retrovirus dan subfamili Lentiviridae. Infeksi HIV merupakan pandemik dunia yang menyerang seluruh kelompok populasi, terutama cepat menyebar pada negara-negara berkembang.
Keterlibatan sistem saraf pada infeksi HIV terjadi langsung dan oportunistik akibat imunokompromise. Akhir-akhir ini terjadi kecendrungan meningkatnya penderita HIV dengan infeksi oportunistik. Penggunaan antiretroviral menekan virus dalam darah sehingga akan menurunkan angka kematian dan meningkatkan angka harapan hidup.
Kata kunci: Diagnosis, dan terapi, infeksi virus HIV, komplikasi neurologi *Departemen Neurologi FK-USU/RSUP Haji Adam Malik Medan
PENDAHULUAN
Infeksi Human Immunodeficiency Virus (HIV) yang mewabah dengan secara cepat menyebar ke negara-negara tropis. World Health Organization (WHO) pada tahun 1994 memperkirakan 9 juta orang dengan infeksi HIV di negara Afrika, 2 juta orang di negara Asia dan 1.5 juta orang infeksi HIV di negara Amerika Selatan.1
Aquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) pertama kali diidentifikasi pada tahun 1981 dan HIV telah diketahui sebagai penyebab pada tahun 1984. Pada bulan Desember 2002, WHO memperkirakan bahwa 42 juta penduduk hidup dengan HIV. Dalam tahun 2002, ditemukan 5 juta penderita baru yang terinfeksi HIV dan 3,1 juta meninggal dunia.1
Kasus pertama HIV/ AIDS di Indonesia ditemukan pada tahun 1985 di Jakarta pada seorang wanita yang menderita anemia hemolitik autoimun yang kerap mendapat transfusi. Diduga kuat transmisi virus HIV melalui transfusi. Di Bali, Kasus pertama HIV ditemukan pada tahun 1987 dan di kota Medan, pertama kali pada tahun 1992.2 Secara kumulatif pengidap infeksi dan kasus AIDS sejak 1 April 1987 sampai 30 September 2005, terdiri dari 4065 HIV dan 4186 AIDS dengan jumlah total 7098 dan jumlah kematian 1028 penderita.2,3
Selama lima tahun terakhir terjadi peningkatan penderita HIV secara bermakna terutama pada pengguna narkoba suntik. Prevalensi HIV pada penderita yang dirawat di Rumah Sakit Ketergantungan Obat (RSKO) di Jakarta adalah 18% pada tahun 1999, 40% pada tahun 2000 dan 48% tahun 2001. Prevalensi HIV positif pada pengguna narkoba
Neurona Vol. 28 No. 2 Januari 2011 suntik di Indonesia diperkirakan antara 50 – 90%. Berdasarkan Data Ditjen PPM dan PL, Departemen Kesehatan Republik Indonesia pada September 2005, penyebaran/ transmisi infeksi HIV terjadi melalui kontak heteroseksual 3409 orang, pemakaian jarum narkoba 3084 orang, homoseksual 324 orang, transmisi perinatal 88 orang, transfusi darah 6 orang serta transmisi yang tidak diketahui 1118 orang.3
Secara klinis, kelainan dalam bidang neurologi hanya dijumpai pada sepertiga penderita dengan AIDS, akan tetapi secara autopsi Sistem Saraf Pusat (SSP) dijumpai kelainan pada hampir seluruh penderita AIDS. Manifestasi neurologik pada infeksi HIV dapat terjadi langsung (primer) oleh karena langsung terlibat pada sistem saraf yang terinfeksi HIV, dan tidak langsung (sekunder) akibat infeksi oportunistik akibat imunokompromise.4,5
STRUKTUR HIV
Gambar 1. Struktur HIV
Virus HIV (Human Immunodeficiency virus) merupakan virus retroviridae yang termasuk kedalam golongan RNA (Asam Ribonukleat). Infeksi sitemik HIV (HIV-1) dapat menyebabkan AIDS. HIV sampai tahun 1994 diketahui ada dua subtipe yaitu HIV-1 dan HIV-2. Pada HIV-2 lebih jarang menimbulkan keadaan immunodefiseiensi dan AIDS dibandingkan HIV-1.1,6,7
HIV mempunyai enzim reverse transcriptase yang terdapat di dalam inti HIV dan akan mengubah informasi genetika dari RNA virus menjadi deoxyribonucleic acid (DNA). Inti HIV merupakan protein yang dikenal dengan dengan p24 (lainnya p17,p9 dan p7); dan bagian luar HIV yang berupa selubung glikoprotein terdiri dari selubung transmembran gp41 dan bagian luar berupa tonjolan-tonjolan disebut gp120.1,2,7-9
Kemampuan HIV untuk menginfeksi sel terjadi melalui pembungkus protein virus. Pada pembungkus gen virus, prekursor protein gp 160 membelah diri kepada 2 protein yang lebih sederhana yakni gp 41 dan gp 120. Gp 41 merupakan protein transmembran yang akhirnya setelah matang berubah menjadi gp 120. Kemudian gp 120 mengikat diri
Neurona Vol. 28 No. 2 Januari 2011 dengan protein CD-4 pada permukaan sel limfosit T-4 ( merupakan reseptor seluler yang spesifik untuk virus HIV). Setelah mengikat pada sel T-4, membrana virus meninvasi sitoplasma sel dengan enzim virus reverse transkriptase. Enzim ini mengubah RNA virus kepada DNA. DNA berganda (double-stranded) ini menjadi terintegrasi kepada DNA proviral. Sewaktu proses transkripsi banyak RNA viral dan protein diproduksikan menjadi “ virion” yang baru. Sewaktu pembungkus prekursor gp 160 yang baru disintesakan matang, ia melepaskan virion infeksious. Pada pasien AIDS, sebanyak 1 per 100 CD 4 bersama limfosit T-4 telah mengandung provirus. Replikasi virus terjadi terus menerus pada orang yang ternfeksi virus HIV, dan tidak berhenti sama sekali.6,7,10-12 PATOGENESA HIV
Gambar 2. Patogenesa HIV
Virus HIV masuk kedalam tubuh manusia melalui sel limfosit T4, yang mempunyai reseptor CD4. Infeksi limfosit CD4 oleh HIV dimediasi oleh perlekatan virus kepermukaan sel reseptor CD4. Hal ini dinamakan dengan Acute HIV infection. Kemudian protein selubung HIV gp 120 akan bersentuhan dan terikat pada reseptor CD4 sel pejamu (limfosit T4), lalu selubung HIV akan mengalami fusi dengan membran sel pejamu dan mendotong inti HIV masuk ke dalam sitoplasma sel pejamu, dalam proses ini terlibat protein selubung HIV yang lain yakni gp41.7,9,11,12
Dalam sitoplasma sel pejamu, RNA virus akan dikonversi menjadi DNA oleh enzim Reverse transkriptase, dan DNA ini yang disebut dengan DNA provirus. DNA provirus akan msuk ke dalam inti sel pejamu dan dengan enzim integrase (endonuklease) akan diintegrasikan secara acak pada DNA sel pejamu. Integrasi materi genetic virus ini biasanya akan terjadi dalam 2-10 jam setelah infeksi. Selanjutnya replikasi virus dimulai dengan adanya produksi RNA provirus yang sama sehingga akan terbentuk virion baru, suatu virus HIV baru yang siap untuk menginfeksi sel target yang lain, setelah keluar dari sel pejamu melalui suatu proses budding. Proses demikian disebut dengan Asymptomatic HIV infection. Kemudian sewaktu pembungkus precursor gp 160 yang baru disintesakan matang, ia melepaskan virion infeksious dan menyebabkan penurunan limfosit T dan timbullah keadaan Immunosupression. Dan apabila Jumlah T sel < 200, keadaan ini dinamakan dengan AIDS.1,9,10,13
Neurona Vol. 28 No. 2 Januari 2011 Cara tibanya HIV ke susunan saraf pusat diduga melalui dua jalan. Pertama sekali melalui mekanisme “Kuda Troyan” (Trojan Horse Theory) dimana virus HIV akut dalam makrofag yang terinfeksi. Sedangkan yang kedua melalui sel-sel endothelial dan menembus sawar darah otak. Virus dapat berlaku seperti virus herpes neurotropik, dimana virus tadi tersembunyi didalam sel dalam bentuk laten.6,9,10
HUBUNGAN CD4 DENGAN INFEKSI OPPORTUNISTIK Tabel 1. Jumlah CD 4 dengan Infeksi Oportunistik
Stadium HIV Jumlah CD4 ( sel/mm3) Gejala neurologi Stadium awal
(Early HIV disease)
> 500 sel/mm3 -Aseptik meningitis -Ensefalitis
-Inflamatory demyelinating polyneuropathy (Guillain Barre Syndrome).
- Cranial nerve palsies ( Bell’s
Palsy)
- Herpes zoster (shingles) Stadium pertengahan
(moderate to severe Immunodeficiency)
200- 500 sel/ mm3 - Gangguan kognitif
- Distal sensory polyneuropathy - Myelopathy
- Myopathy Stadium lanjut
(Late stage HIV Disease)
< 200 sel/ mm3 - HIV ensefalopathy (Dementia) - CNS Toksoplasmosis - Sitomegalovirus infeksi - Primari Limfoma - Progressive multifokal leukoensefalopathy.
CD4 (Cluster differentiated 4) merupakan nama jenis sel leukosit yakni limfosit dalam tubuh manusia yang berfungsi sebagai pertahanan tubuh terhadap serangan kuman penyakit dan menyebabkan adanya kekebalan tubuh yang tergolong dalam immunitas seluler.2,9,10
CD4 ini sangat berguna sebagai pemantauan hasil pemeriksaan HIV yang positif. Jumlah absolut atau persen ini berguna untuk menilai derajat immunidefisiensi dan untuk manajemen pengobatan antiretroviral. Dikatakan terjadi gangguan system imun bila telah terjadi penurunan jumlah sel limfosit, sel CD4 dan menurunnya ratio CD4/ CD8. Bila jumlah CD4 > 500 sel/mm3 dilakukan cek ulang setiap 6-12 bulan. Bila CD4 < 500 sel/mm3 atau terjadi penurunan yang cepat, maka perlunya dipantau CD4 lebih sering.4 Pada tabel 1. diatas, terlihat infeksi opportunistic dan neoplasma pada SSP yang berhubungan dengan infeksi HIV, umumnya muncul jika dijumpai pada keadaan immunodefisiensi berat ( apabila jumlah limfosit CD4 < 200 sel/mm3).3,8
Neurona Vol. 28 No. 2 Januari 2011 MANIFESTASI NEUROLOGI
Gangguan neurologis yang dijumpai pada infeksi HIV ini dapat berkembang dalam 10 minggu selama infeksi akut HIV. Adapun gangguan neurologis yang dijumpai pada penderita infeksi HIV, dapat dibedakan menjadi :6
a. Langsung (direct) :
Langsung terlibat pada sistem saraf yang terinfeksi HIV, berupa meningitis dan meningoensefalitis (akut, subakut dan kronik), ensefalopati HIV (AIDS demensia kompleks / ADC), mielopati, neuropati perifer dan miopati.
b. Tidak langsung (indirect) :
Tidak langsung, sebagai akibat dari proses imunosupresi konkomitan, berupa infeksi oportunistik (Sitomegalovirus, leukoensefalopati multifokal progresif, meningitis tuberkulosis, meningitis kriptokokus, toksoplasmosis), neoplasma (Primary brain lymphoma, metastatic disease), penyakit serebrovaskuler.
Pada makalah ini, kita akan membahas yang sering dijumpai di departemen neurologi FK-USU/ RSUP Haji Adam Malik Medan yakni meningitis, meningoensefalitis HIV, AIDS Dementia Compleks (ADC), dan Toksoplasmosis.
Meningitis dan meningoensefalitis HIV
Manifestasi neurologis berupa meningitis dan meningoensefalitis ini terjadi pada 5-10% penderita HIV. Infeksi akut oleh HIV dapat menimbulkan gejala neurologi dengan masa inkubasi 3-6 minggu yang diawali dengan gejala berkeringat, demam, nyeri sendi, nyeri otot, mual dan muntah, radang tenggorok, nyeri perut, dan diare. Bila diikuti dengan meningoensefalitis gejala dapat disertai nyeri kepala, kaku kuduk,fotofobia, kejang umum dan gangguan mental.1,6,12,13
Pada pemeriksaan fisik dapat ditemukan demam, limfadenopati umum, faringitis, splenomegali, ruam makulopapular, dan urtikaria.1,6
Pemeriksaan laboratorium menunjukkan adanya trombositopenia, limfopenia dengan perbandingan terbalik antara T4/ T8 (helper/ suppressor) dan rasio CD4 limfosit. HIV-1 antibodi baru muncul setelah 8 – 12 minggu terpapar. Antigen HIV dapat ditemukan pada minggu ke 6-9 infeksi akut dan berakhir sampai 3-4 bulan. Pemeriksaan PCR mungkin dapat membantu dalam mendeteksi HIV provirus sebelum terjadinya HIV serokonversi. Gambaran cairan likour menunjukkan peningkatan protein ( kurang dari 100 mg%) pleositosis mononuklear (200 sel/mm3 atau kurang) dan glukosa normal. HIV dapat diisolasi dari kultur likuor. Antibodi spesifik HIV-1 belum dapat terdeteksi pada stadium awal infeksi, karena itu pemeriksaan antibodi dapat diulang dalam 2-3 bulan. Perubahan cairan likour ini bervariasi dan tidak dapat menggambarkan perkembangan manifestasi klinis penyakit yang terjadi.6,9,13
Ensefalopati HIV/ Demensia HIV/ AIDS Dementia Complex/ HIV associated Dementia (HAD)
Ensefalopati HIV merupakan kelainan serebral akibat HIV yang mulanya dikenal sebagai subacute viral encephalitis karena belum ditemukan etiologi yang pasti, kemungkinan disebabkan sitomegalovirus. Selanjutnya istilah ini berkembang dan dikenal sebagai AIDS Dementia Complex, yang juga disebut AIDS ensefalopathy atau
Neurona Vol. 28 No. 2 Januari 2011 HIV-1 encephalopathy. Berdasarkan kriteria Centers for Disease Control (CDC), sindrom demensia ini diklasifikasikan sebagai kelainan neurologi akibat AIDS.6,8,11,14 Price dan Brew (dikutip dari Colebunders R) telah mempelajari secara seksama gambaran klinik dari penderita ADC.1 ADC merupakan lanjutan dari infeksi virus HIV. Gejala-gejala klinis dari ADC adalah: gangguan kognitif (90%) dengan kharakteristik berupa progresif demensia dan munculnya gejala Confusional, demam dan gangguan metabolik yang ringan. Gejala lain berupa hemiparese (34%), gangguan personal (38%), dan gangguan pergerakan atau disartria (7%).1,11 Pada gambaran imaging berupa Head CT-Scan dan MRI dijumpai atrofi otak dan perubahan dari white matter. Sedangkan pada gambaran patologis dijumpai perubahan diffuse white matter, multi nucleated cell dan adanya infiltrasi makrofag. Virus HIV dapat diisolasi di darah, otak dan cairan CSF.6 Pada ICD-10, HIV ensefalopati atau ADC ini termasuk pada kelompok F02.4 berupa Demensia karena virus HIV.42 Gejala-gejala ADC ini adalah forgetfulness, slowness, poor concentration dan kesukaran dalam menerima pelajaran dan membaca pelajaran. Dijumpai juga apatis, serta menarik diri dari kehidupan sosial. Selain itu juga, dijumpai tanda-tanda minor pada ADC berupa gangguan afektif, psikosis ataupun kejang. Penderita yang mengalami psikosis dengan delusi, halusinasi, mania, paranoia, dan depresi (10-15%). 11
Secara umum dikatakan ADC, dijumpai demensia yang subkortikal ditandai dengan: bradifeni, kelupaan, ketidakmampuan menjalankan tugas.1 Ada tiga hal, manifestasi mayor dari ADC, yakni :1,6,8
Tabel 2. Manifestasi Mayor dari ADC
Cognition Inattention, reduced concetration, forget- Global dementia fullness, impaired memory.
Motor performance Slowed movement, clumsiness, ataxia Paraplegia Behavior Apathy, altered personality, agitation Mutism
Demensia HIV perlu mendapat perhatian komunitas neurologi di Indonesia karena penyakit ini sangat mempengaruhi adherence penderita HIV terhadap terapi antiretroviral. Di Amerika saat ini merupakan penyebab terbesar demensia pada orang dewasa muda.3,6,8
Toksoplasmosis Ensefalitis
Toksoplasmosis Serebral merupakan infeksi opportunistik tersering yang menyebabkan gangguan sistem syaraf pusat fokal, muncul dalam 5-20% dari pasien AIDS. Insidens di USA 20-70%; sedangkan prevalens yang serologisnya positif meningkat dengan umur. Dalam sebuah studi postmortem di Abidijan lebih kurang 23% orang dengan AIDS terlihat memiliki toksoplasmosis serebral. Penyebabnya adalah toksoplasmosis gondii.4,10
Dua rute utama transmisi toxoplasmosis adalah melalui oral dan kongenital, memakan daging yang tidak dimasak, memegang peranan utama terjadinya toksoplasmosis serebral.1.3,10
Penderita memberikan gejala nyeri kepala, demam dan gejala-gejala multifokal. Perjalanan penyakitnya bersifat subakut dan muncul setelah beberapa hari ataupun minggu.2,6 Melalui pemeriksaan Head CT-Scan dengan kontras dapat dilihat adanya lesi
Neurona Vol. 28 No. 2 Januari 2011 terutama di Basal Ganglia. Namun demikian serebelum merupakan tempat yang disenangi pula. Oleh karena tes yang defenitif untuk diagnostik belum ada, maka perlu diperhatikan bila dijumpai lesi multipel di Ganglia Basalis dan serebelum pada usia muda, harus diwaspadai adanya infeksi HIV.4,12,14
Gambar 3. Siklus Hidup Toksoplasmosis
Pada toksoplasmosis, siklus hidup dimulai dari host alamiah adalah kucing, tetapi binatang lain bisa juga sebagai host. Manusia terinfeksi oleh daging yang dimasak tidak matang yang mengandung encysted trophozides atau lebih sering melalui oocyst dalam feses kucing. Mengikuti infeksi oral, tachyzoite atau bentuk invasive dari parasit menyebar melalui tubuh. Tachyzoite menginfeksi beberapa nucleus sel, dimana mereka membelah dan menghancurkan sel dan menghasilkan focus nekrotik disekitarnya oleh peristiwa inflamasi. Onset dari cell mediated immunity terhadap T. gondii disertai perubahan bentuk dari parasit menjadi tissue cyst yang dihasilkan dalam infeksi kronik jangka panjang. Sesudah transit di intestinal, terjadi parasitemia dan terjadi penyebaran yang luas keseluruh tubuh. Fase akut ini diikuti dengan fase laten, yang terjadi di berbagai jaringan tubuh terutama skeletal, otot jantung dan otak.1,14
Terapi utama untuk toksoplasmosis ensefalitis adalah kombinasi dari pirimetamin 50-75 mg/hari disertai dengan Sulfadiazin 100 mg/KgBB/ hari. Mengingat efek samping kedua obat tersebut adalah supresi sistem hemapoetik maka perlu ditambahkan folinic acid 10-20 mg/ hari. Di Indonesia tidak tersedia sulfadiazine dan juga tidak terdapat preparat pirimetamin dalam bentuk tunggal. Karena itu dapat digunakan fansidar (pirimetamin 25 mg dan sulfadoksin 500 mg) dengan dosis pirimetamin oral 200 mg/hari
Neurona Vol. 28 No. 2 Januari 2011 pertama, selanjutnya 50-75mg/hari, dan klindamisin 4 kali 600 mg/ hari secara oral atau intravena.5,9,14,15
KESIMPULAN
1. Secara klinis, kelainan dalam bidang neurologi hanya dijumpai pada sepertiga penderita dengan AIDS, akan tetapi secara autopsi Sistem Saraf Pusat (SSP) dijumpai kelainan pada hampir seluruh penderita AIDS.
2. Terjadi peningkatan prevalensi HIV/ AIDS di Indonesia, demikian pula komplikasi neurologi yang menyertainya baik langsung atau infeksi oportunistik. Tetapi sejak ditemukannya ARV yang efektif mensupresi virus dalam darah penderita HIV, maka terjadi penurunan angka kematian dan kesakitan disertai meningkatnya usia harapan hidup.
KEPUSTAKAAN
1. Colebunders R. HIV. In: Shakir RA, Newman PK, Poser CM edit.Tropical Neurology. WB Saunders Company. London; 1996.p.37-50.
2. Zein U. 100 Pertanyaan seputar HIV/ AIDS yang perlu anda ketahui.USU Press:2006 3. Ditjen PPM & PL Depkes RI. Statistik Kasus HIV/AIDS di Indonesia. Available from: http// www.lp3y.org/content/AIDS/sti.htm
4. Janis J. Komplikasi Neurolgik HIV, Aspek Patofisiologi, Diagnostik dan Terapi. Neurona 2004; 21: 17-23.
5. Mc Arthur JC. Neurological Complication of HIV Infection. American Academi of Neurology. Boston.1997.
6. Octaviani, Janis J. Manifestasi Neurologik pada Infeksi HIV/ AIDS. Neurona: 2002; 19:33-36.
7. Saanin S. Infeksi Virus pada SSP. Available from URL: http// nc/neurosurgery.AIDS.html.
8. Neurologic AIDS Research Consortium. AIDS Dementia Complex. 2002. Available from URL: http// www. AIDS Dementia Complex/ The Neurologic AIDS Research Consortium, Washington University.htm.
9. Suradi M. Infeksi HIV/ AIDS Perlahan tapi pasti. Pharos Bulletin.1997;3: 17-20. 10. Clifforfd DB. Neurologic Diseases Associated with HIV-1 Infection.In:
Johnson RT, Griffin JW, McArthur JC. Current Therapy in Neurologic Disease. 6th ed. St.Louis: Mosby; 2002.p.130-4.
11.World Health Organization. Interim WHO Clinical Staging of HIV/ AIDS and HIV/ AIDS case Defenition for Survellance. WHO:2005.
12.Manji H and Miller. The Neurology of HIV infection. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:29-35.
13.Shankar SK, Mahadevan A, Satishchandra P, Kumar RU, Yasha TC, Santosh V, et al. Neuropathology of HIV/ AIDS. Journal Indian Academy of Clinical Medicine.
1995;5:163-168.
14.Biliciler S. HIV-1 Associated Opportunistic Infections. CNS Toxoplasmosis. Available from : http//www.emedicine.com/neuro/topic452.htm.
