STUDI FORMULASI SEDIAAN LEPAS LAMBAT ATENOLOL
DENGAN SISTEM MUKOADHESIF
Dwi Setyawan")
ABSTRACT
FORMULATION STUDY OF CONTROL RELEASED DOSAGE FORM OF ATENOLOL BY MUCOADHESIVE SYSTEM
The control released dosage form of atenolol by mucoadhesive system contained the combination of Carbopol 934P, Metolose 90SH-4000 and Metolose 90SH-15000 polymer had been studied. Dissolution study showed was no sustained effect in HC1 0,1 N media. The addition of calcium carbonat up to 20% could cause sustained released of the atenolol in HC10,1 N media.
Keywords: Atenolol, control released, mucoadhesive system
, PENDAHULUAN
Pemberian secara oral merupakan metode yang paling nyaman dan urnum digunakan sebagai penghantaran 'suatu obat. Lebih dari 50% obat yang berada di pasar merupakan sistem penghantaran obat melalui oral. Sistem ini mempunyai beberapa keuntungan antara lain mudah diberikan dan mudah diterima oleh pasien. Untuk sistem penghantaran obat yang ideal dapat dinyatakan oleh dua syarat yaitu: dosis tunggal diberikan selama pengobatan dan cistern yang menghantarkan bahan aktif langsung pada tempat kerja (site of action). Tetapi sistem yang ideal seperti ini tidak bisa didapatkan. Para peneliti mencoba mengembangkan sistem yang mungkin dapat mendekati sistem yang ideal ini, dengan mengembangkan sistem penghantaran obat transdermal dan sistem bioadhesif. Sistem ini mencoba untuk mengembangkan suatu terapi dosis tunggal yang difokuskan pada sistem penghantaran yang dikendalikan atau diperpanjang (controlled or sustained release drug delivery systems). Sustained release yaitu suatu sistem
penghantaran obat dengan pelepasan obat yang diperpanjang dan atau ditunda (delayed and/or prolonged released of drug) (Deshpande A.A., et al. 1996; USP 2000).
Pada penghantaran obat melalui rute oral, seringkali derajat absorbsi obat dipengaruhi oleh waktu transit pada saluran cerna. Beberapa obat hanya efektif diabsorbsi pada usus halus bagian atas. Pada perjalanan obat melewati segmen-segmen saluran cerna maksimum hanya 6-8 jam, sehingga mempengaruhi jumlah obat yang diabsorbsi pada saluran cerna. Oleh karenanya sediaan konvensional sangat sulit memperpanjang pelepasan bahan obat tersebut (Agoes, G. 2000).
Salah satu alternatif untuk memperlama pelepasan obat yaitu dengan mengembangkan suatu sistem yang dapat memperpanjang waktu tinggal obat dalam lambung (gastric residence time). Berdasarkan mekanisme penahanan dalam lambung, sistem dapat digolongkan ke dalam sistem mengembang dan membesar (swelling and expanding system), sistem mengapung (floating system) dan sistem bioadhesif (Agoes, G. 2000; Deshpande A. A., et al. 1996).
Sistem bioadhesif memanfaatkan sifat-sifat bioadhesi dari berbagai polimer la rut air, yang akan menunjukkan sifat adhesi (melekat) pada lokasi spesifik biologis saat terjadi hidrasi. Permukaan biologis tersebut dapat berupa jaringan epitelial atau lapisan mukosa yang terdapat pada permukaan suatu jaringan. Jika sistem tersebut melekat (adhere) pada lapisan mukus maka istilahnya dikenal dengan mukoadhesif. Kebanyak-an lokasi rute pemberian obat seperti mata, hidung, rektal, bukal, saluran cerna ditutupi oleh lapisan mukus. Prinsip mukoadhesif adalah memperpanjang waktu tinggal obat pada jaringan biologis yang mempunyai lapisan mukus serta terjadinya kontak yang erat antara bentuk sediaan dan jaringan yang mengabsorbsi, sehingga kadar obat yang diabsorbsi lebih tinggi dan meningkatkan aliran (flux) obat melewati jaringan yang mengabsorbsi (Agoes, G. 2000; Kamath, K.R., & Park, K„ 1992).
Pada penelitian ini digunakan atenolol sebagai model bahan aktif, atenolol mempunyai aktifitas farmakologi yang sama dengan p-adrenergic blocker lainnya, yang berfungsi sebagai terapi hipertensi ringan dan menengah. Dalam saluran cerna atenolol cepat diabsorbsi tetapi tidak sempurna. Atenolol hanya diabsorpsi 50-60% pada pemberian oral (ASHP, 1999). Polimer-polimer Carbopol 934P, Metolose 4.000 dan Metolose 90SH-15.000 digunakan bahan mukhoadhesif yang biasa digunakan pada sediaan farmasi.
Tujuan dari penelitian ini adalah mengembangkan formula granul mukoadhesif yang dapat mengontrol pelepasan obat dari matriks polimer dengan berbagai jenis dan konsentrasi polimer.
METODE PENELITIAN
Bahan penelitian yang dipakai ini adalah atenolol (Prima Medikem Utama), atenolol (PPOM), Carbopol 934P, Metolose 4.000 , Metolose 90SH-15.000, Avicel PH 101, kalsium karbonat, magnesium stearat,asam hidroklorida, natrium klorida, natrium hidroksida, air bebas karbondioksida.
Alat-alat yang dipergunakan adalah Spektrofotometer UV-Vis (Beckman DU7500i), alat uji disolusi (Erweka DT 6), spektrofotometer inframerah (FTIR- Shimadzu 8501), pH meter (Beckman <D™ 50), hidrolik press, timbangan analitik (Mettjer Toledo AG 204), oven (WTB binder model EDI 15) dan alat -alat gelas yang biasa digunakan di laboratorium.
Pemeriksaan bahan aktif atenolol dilakukan sesuai dengan persyaratan di dalam Farmakope Indonesia edisi IV. Pemeriksaan Carbopol 934P, Metolose dan kalsium karbonat dilakukan menurut Handbook of Pharmaceutical Excipient edisi II.
Identifikasi dan penetapan kadar dengan menggunakan spektrofotometer UV-Vis dilakukan dengan penetapan panjang gelombang maksimum dan kurva kalibrasi dalam media asam hidroklorida 0,1 N dan air bebas karbondioksida.
Granul mukoadhesif dibuat dengan mencampur atenolol dengan Metolose 90SH-4.000, Metolose 90SH-1.5000 dan Avicel PH-101 digranulasi basah dengan penambahan etanol sebagai cairan penggranul. Massa granul dilewatkan pada pengayak mesh 18, kemudian granul dikeringkan dalam oven pada suhu 50-60 °C selama 5-6 jam. Granul yang kering diayak kembali dengan mesh 20. Granul kemudian dicampur dengan Carbopol 934P dan magnesium stearat kemudian dikempa dengan hidrolik press dengan tekanan 1,33 kg/cm2 selama 30 detik. Slug yang terbentuk
dihancurkan dan diayak dengan menggunakan ukuran 20 mesh.
Penentuan disolusi atenolol dari granul dilakukan dengan menggunakan alat tipel, keranjang dalam air bebas karbondioksida dan asam hidroklorida 0,1 N. Suhu diatur 37+0,5 °C dengan kecepatan 100 putaran per menit, sampel diambil 5,0 mL pada waktu-waktu yang ditetapkan, kemudian
terdisolusi ditetapkan dengan menggunakan metode spektrofotometri UV-VIS.. Perhitungan kadar atenolol terdisolusi dilakukan koreksi menurut Wurster D, E dan Taylor JR, W, 1965 dan dilakukan uji secara statistik menggunakan program SPSS (Micorsoft).
HASIL DAN PEMBAHASAN
Penelitian ini diawali dengan pemeriksaan bahan baku atenolol dibandingkan dengan bahan baku BPFI yang diperoleh dari PPOM, hasil pemeriksaan karakteristik dan spektra IR menunjukkan bahwa keduanya memberikan hasil yang memenuhi syarat dan mempunyai spektra IR yang identik. Dilakukan juga pemeriksaan terhadap bahan tambahan yang digunakan, dan memberikan hasil yang sesuai dengan yang dipersyaratkan pada Handbook of Pharmaceutical Excipietit edisi II.
Penentuan panjang gelombang maksimum atenolol pada media air bebas karbondioksida dan asam hidroklorida 0,1 N dilakukan pada tahap penelitian berikutnya. Panjang gelombang maksimum atenolol pada media ini memberikan hasil yaitu 225 nm, sesuai dengan panjang gelombang atenolol yang terdapat pada Florey. K., 1983. Selanjutnya dibuat kurva kalibrasi pada masing-masing media. Hasil kurva kalibrasi memberikan persamaan y = 0,02867 X - 0,00399 dengan harga r = 0,999 pada media air bebas karbondioksida dan y = 0,003319 X - 0,03230 pada media asam hidroklorida 0,1 N dengan harga r = 0,999 sehingga kurva kalibrasi mempunyai linieritas yang baik dibandingkan dengan nilai r tabel 0,754 pada aras keberartian 0,05.
Formula awal F-l, F-2, F-3 dan F-4 dibuat berdasarkan studi pustaka dengan mengkombinasikan konsentrasi Metolose 4.000 dan Metolose
90SH-15.000 serta konsentrasi Carbopol 934P dibuat tetap (Tabel 1). Kemudian
dilakukan uji disolusi granul mukoahesif pada media air bebas karbondioksida dan asam hidroklorida 0,1 N. Granul yang di uji diambil secara acak dari granul ruahan (belum difraksinasi ukuran partikelnya). Hasil uji disolusi (Tabel 2 dan 3) menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan bermakna antara F-l, F-2, F-3 dan F-4 pada masing-masing media, tetapi berbeda secara bermakna antara media air bebas karbondioksida dan asam hidroklorida 0,1 N.
Tabel 1. Formula Granul Mukoadhesif Atenolol Formula (mK) F-1 F-2 F - 3 F - 4 F - 5 F - 6 F-7 F - 8 F - 9 Atenolol Metolose 90SH-4.000 50,0 250,0 50,0 125,0 50,0 50,0 50,0 50,0 50,0 50,0 50,0 Metolose 90SH-15.000 - 250,0 - 125,0 125,0 125,0 125,0 125,0 125,0 Carbopol 934P 125,0 125,0 125,0 125,0 100,0 75,0 - 125,0 125,0 Avicel Mg stearat Ca karbonat 125,0 5,0 125,0 5,0 125,0 4,3 125,0 4,3 125,0 4,0 125,0 3,8 125,0 3,0 125,0 4,3 50,0 125,0 4,3 100,0 Pada media air bebas karbondioksida terlihat adanya penghambatan pelepasan atenolol dari sediaan, sedangkan pada media asam hidroklorida 0,1 N kurang terjadi penghambatan pelepasan atenolol (Gambar 1). Hal ini menunjukkan bahwa Carbopol 934P merupakan polimer yang dapat menghambat pelepasan atenolol dari media air bebas karbondioksida. Pernyataan ini diperkuat dengan uji disolusi terhadap F-4, F-5, F-6 dan F-7 pada media disolusi air bebas karbondioksida (Tabel 4. dan Gambar 2.). Granul mukoadhesif yang di uji disolusi pada tahap ini diambil dari fraksi terbesar yaitu pada rentang 500-700 nm.
Tabel 2. Hasil Uji Disolusi Granul Mukoadhesif Atenolol F-1, F-2, F-3 dan F-4 dalam Media Air Bebas Karbondioksida*)
Waktu (menit) Atenolol terdisolusi (%) Waktu (menit) F-1 F-2 F-3 F*-4 0 0 0 0 0 15 19,56 ± 3,60 15,00 ± 0 , 6 9 24,00 ± 0,56 24,52 ±4,81 30 27,20 + 0,88 27,08 ± 1,92 24,7§ ± 1,05 27,33 ± 5,47 60 30,44 + 0,60 31,71 ± 2,04 27,97 ± 0,53 29,21 ± 5,34 120 38,17 ± 3 , 0 5 35,02 ± 3,21 43,29 ± 5,72 43,00 ± 2,62 180 45,34 ± 2,90 42,50 ±3,82 48,87 ± 4,87 47,55 ± 3,47 240 50,06 ± 2 , 6 4 47,37 ± 3,14 52,80 ± 3,39 51,93 ± 2,25
Tabel 3. Hasil Uji Disolusi Granul Mukoadhesif Atenolol F-l, F-2, F-3 dan F-4 dalam Media Asam Hidroklorida 0,1 N*)
Waktu (menit) Atenolol terdisolusi (%) Waktu (menit) F-l F-2 F-3 F-4 0 0 0 0 0 15 77,88 ± 5,05 78,71 ± 1,20 93,39 ±2,23 84,79 ± 1,26 30 81,76 ± 2,89 82,89 ±0,84 91,69 ±0,15 88,79 ± 2,62 60 83,91 ± 1,48 84,17 ±1,28 96,98 ± 1,74 91,22 ±1,17 120 85,12 ±1,26 85,06 ± 0,61 97,36 ± 3,55 89,19 ± 0,49 180 85,73 ±1,43 86,23 ±1,21 94,11 ±2,61 89,27 ± 0,17 240 87,75 ± 1,85 87,47 ±1,68 93,89 ± 1,13 86,45 ± 0,95
Keterangan : *) Uji dilakukan tiga kali
t—a—a
0 30 60 90 120 150 18p 210 240 Waktu (menit)
Gambar 1. Profil disolusi F - l , F-2, F-3 d a n F-4 dalam media air bebas karbondioksida dan asam hidroklorida 0,1 N.
Keterangan:
• = F-l Air • = F-2 Air • = F-3 Air
Tabel 4. Hasil Uji Disolusi G r a n u l M u k o a d h e s i f Atenolol F-4, F-5, F-6 d a n F - 7 d a l a m M e d i a Air B e b a s Karbondioksida*)
Waktu
(menit) Waktu Atenolol terdisolusi (%) (menit) F-4 F-5 F-6 F-7 0 0 0 0 0 15 12,58 ± 4 , 6 9 12,26 ±1,75 22,60 ±5,54 31,27 ±1,75 30 15,48 ± 5,20 16,17 ± 1 , 1 9 27,19 ±7,43 41,83 ±0,66 60 22,65 ± 4 , 4 8 20,86 ±0,66 34,11 ±4,81 53,69 ± 3,37 120 29,17 ± 4 , 4 9 30,61 ± 0,38 47,04 ± 5,04 69,51 ±3,39 180 37,89 ± 5 , 0 2 39,09 ±1,02 57,86 ± 5,68 75,94 ± 2,85 240 43,15 ± 5 , 7 6 47,08 ± 1,77 66,86 ±4,13 83,68 ±3,69 480 58,99 ± 7,71 66,68 ± 6,21 8 7 3 7 ±4,00 100,05 ± 1,34 720 71,58 ± 8,03 76,66 ± 8,50 102,22 ±4,15 105,09 ±0,54 Keterangan: *) Uji dilakukan tiga kali
Gambar 2. Profil disolusi F-4, F-5, F-6 dan F-7 dalam media air bebas karbondioksida.
Tabel 5. Hasil Uji Disolusi Granul Mukoadhesif Atenolol F-4, F-8 dan F-9 dalam Media Asam Hidroklorida 0,1 N*)
Waktu
(menit) Atenolol terdisolusi (%)
F-4 F-8 F-9 0 0 0 0 15 92,98 ± 8 , 1 3 40,29 ± 2,26 34,30 ± 1,77 30 97,64 ± 8,48 47,23 ± 3,54 40,96 ± 2,68 60 99,59 ± 7,78 54,15 ± 4,18 48,10 ± 2,55 120 96,97 ±7,11 63,32 ± 4,93 48,16 ± 0.80 180 100,04 ± 5,97 69,78 ± 6,17 53,85 ± 1,54 240 99,73 ± 3,94 74,61 ± 6,68 57,91 ± 2,22 480 101,19 ± 2 , 9 8 . 79,69 ± 6,04 68,78 ± 3,03 720 99,81 ± 2,09 85,52 ±5,46 72,50 ± 1,28 Keterangan : *) Uji dilakukan tiga kali
Waktu (menit)
Gambar 3. Profil disolusi F-4, F-8 dan F-9 dalam media asam hidroklorida 0,1 N. Keterangan : • = F-4 • = F-8 A = F-9
Hasil uji disolusi menunjukkan bahwa semakin besar konsentrasi Carbopol 9341P penghambatan pelepasan atenolol dari granul mukoadhesif semakin besar. Hal ini disebabkan karena semakin besar konsentrasi Carbopol 934P, akan terjadi penurunan difusi media disolusi ke dalam matrik (Desphane A.A., et al. 1997). Adanya hidrasi pada permukaan granul akan
yang terbuat dari partikel-partikel polimer, dimana obat didispersikan. Jika hidrogel sudah terhidrasi secara maksimum, maka hidrogel ini tidak larut, tetapi tekanan osmotik dari dalam sediaan bekeija memecah struktur gel, terutama terjadinya pengelupasan bagian-bagian hidrogel. Hidrogel tetap utuh dan obat secara kontinyu berdifusi melewati lapisan gel pada kecepatan yang konstan. Hal ini dapat dinyatakan bahwa konsentrasi obat menjadi sangat tinggi didalam matriks gel dan terjadi peningkatan potensial termodinamik. Lapisan gel yang menyelimuti inti zat terdispersi akan berfungsi sebagai membran pengendali kecepatan pelepasan obat secara linier. Carbopol 934P mengembang secara maksimal pada pH 5-9 dan membentuk lapisan gel yang tebal, sehingga peningkatan konsentrasi Carbopol 934P pada granul akan menurunkan kecepatan pelepasan atenolol. Pada pH asam (pH 1,2) kecepatan pelepasan tidak dapat dikendalikan karena tidak terbentuknya lapisan gel pada pH ini (Singla, K.A., et al. 2000). Dilakukan perhitungan statistik analisis varian (Anova) satu arah dari harga efisiensi disolusi masing-masing formula pada waktu 720 menit. Hasil perhitungan menunjukkan bahwa ada perbedaan bermakna diantara F-4, F-5, F-6 dan F-7 dengan nilai F = 60,860 yang lebih besar dari F tabel F (3,8) = 4,07 pada aras 0,05. Kemudian dilanjutkan dengan
uji statistik Least Significant Different (LSD) yang menunjukkan adanya perbedaan diantara keempat formula di atas.
Untuk menghambat kecepatan pelepasan dari formula F-l, F-2, F-3 dan F-4 yang besar pada suasana asam, maka pada formula ditambahkan kalsium karbonat dengan berbagai konsentrasi. Kalsium karbonat berfungsi i memberikan sedikit suasana basa disekitar granul, sehingga mempercepat
pengembangan Carbopol 934P membentuk gel dan mampu menahan pelepasan atenolol (Desphane A.A., et al. 1997). Hal ini dapat dilihat dari hasil uji disolusi F-4, F-8 dan F-9 pada media asam hidroklorida 0,1 N (Tabel 5 dan Gambar 3). Semakin besar jumlah kalsium karbonat yang ditambahkan, semakin kecil jumlah atenolol yang dilepaskan. Perhitungan statistik Anova satu arah dari harga efisiensi disolusi masing-masing formula pada waktu 720 menit menunjukkan hasil bahwa ada perbedaan bermakna diantara F-4, F-8 dan F-9 dengan nilai F = 64,624 yang lebih besar dari F tabel F (2,6) = 5,14 pada aras 0,05. Kemudian dilanjutkan dengan uji statistik LSD yang menunjukkan adanya perbedaan diantara keempat formula di atas.
SIMPULAN DAN SARAN Simpulan
Dari hasil penelitian dapat disimpulkan bahwa semakin tinggi konsentrasi Carbopol 934P sampai 30% (F-4) semakin mampu menahan pelepasan atenolol dari sediaan
P e n a m b a h a n kalsium karbonat s a m p a i 20% p a d a sediaan muko-adhesif yang m e n g a n d u n g Carbopol 9 3 4 P 30% (F-9), m a m p u m e n a h a n pelepasan atenolol pada media a s a m hidroklorida 0,1 N.
Saran
Dari hasil penelitian ini disarankan u n t u k meneliti pengaruh p e n a m b a h a n kalsium karbonat pada fasa dalam, p a d a proses granulasi terhadap pelepasan atenolol serta menguji sifat atau d a y a adhesi sediaan.
Ucapan Terimakasih
U c a p a n terimakasih disampaikan kepad? Prof. Dr. G o e s w i n A g o e s d a n Dra. Sasanti T. Darijanto, M S y a n g telah m e m b e r i k a n b i m b i n g a n p a d a penelitian ini.
DAFTAR PUSTAKA
Agoes G., 2000. Sistem Memperlama Waktu Tinggal Obat dalam Lambung, Prosiding Forum Temu llmiah Farmasetika, Bandung, 297-298.
American Society of Hospital Pharmacists, 1999. American Hospital Formulary Drug Information, American Society of Hospital Pharmacists Inc., Bethesda, 1388-1392.
Caplar V, Zvonimira M.M., Hofman H., Kuftinec J., Kajfez F., Nagl, A. and Blazevic N., 1983. Atenolol In: Florey K., Analytical Profiles of Drugs Substances, Vol. 13, Academic Press Inc., New York, 1-24.
Departemen Kesehatan Republik Indonesia 1995. Farmakope Indonesia, ed. 4, Jakarta, hal. 113-114.
Deshpande A.A., Shah H.A., Rhodes C.T., and Malick A.,W„ 1997. Development of a Novel Controlled-Release System for Gastric Retention, Pharm. Res., 14(6), 815-819.
Desphande A.A., Rhodes C.T., Shah N.H., and Malick A.W., 1996. Controlled Release Drug Delivery Systems for Prolonged Gastric Residence: An Overviews, Drug. Dev. Ind. Pharm., 22(6), 531-539.
Kamath K.R. and Park K., 1992. Mucosal Adhesive Preparations, In: Swarbrick J. and J.C. Boylan (eds), Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Vol. X, Marcel Dekker, New York, 133-157.
Singla K.A., Chawla M., and Singh A., 2000. Potential Application of Carbomer in Oral Mucoadhesive Controlled Drug Delivery System : A Review, Drug. Dev. Ind. Pharm., 26(9), 913-924.
United States Pharmacopeial Convention, 2000. The United States Pharmacopoeia, 24th
ed., and The National Formulary 19th ed.,The United States Pharmacopeial
Convention, Inc., Rockville, 175-176.
Wade A., and Paul J.W., 1994. (eds), Handbook of Pharmaceutical Excipient, 2nd ed.,
American Pharmaceutical Association Inc., Washington, 52-55, 71-73, 84-87, 229-231.
Wurster D.E., and Taylor JR.P.W., 1965. Dissolution Kinetics of Certain Crystalline Forms of Prednisolone /, Pharm Sti., 54(5), 671- 676.
