The Role of Mucoactive Agents in
Management of Respiratory
Disease:
A Further Approach of Treatment
Penyakit penyebab utama kematian
Global surveillance, prevention and control of Chronic Respiratory Diseases: A comprehensive approach. WHO. 2007
Penyebab penyakit pernapasan
PPOK di tahun 2020
Murray CJ & Lopez AD. Lancet 1997;349:1498–1504.
Ischaemic heart disease Cardiovascular disease Lower respiratory infection Diarrhoeal disease Perinatal disorders
COPD
Tuberculosis Measles Road traffic accident Lung cancer
Ischaemic heart disease Cardiovascular disease
COPD
Lower respiratory infection Lung cancer
Road traffic accident Tuberculosis Stomach cancer HIV Suicide 1st 2nd 3rd 4th 5th 6th 7th 8th 9th 10th 1990 2020
PPOK dapat menjadi penyebab kematian terbesar
ketiga di tahun 2020
SYMPTOMS chronic cough chronic cough shortness of breath shortness of breath EXPOSURE TO RISK FACTORS tobacco tobacco occupation occupation indoor/outdoor pollution indoor/outdoor pollution
SPIROMETRY: Required to establish diagnosis SPIROMETRY: Required to establish diagnosis
Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD
Diagnosis of COPD
Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD
Diagnosis of COPD
sputum sputum
Non Immune Defense Mechanism
1. Refleks batuk
2. Mucociliary clearance
Klasifikasi Batuk
Batuk dapat dikelompokkan menjadi batuk
akut
dan
kronik
dan
Secara klinis, batuk terbagi menjadi
batuk produktif
dan
batuk kering
merupakan mekanisme dasar saluran
pernapasan, melindungi mukosa di saluran
pernapasan dari partikel dan
mikroorganisme yang terhirup
Clarke SW, Pavia D. Br J Clin Pharmac. 1980; 9: 537-546
“Mucociliary Apparatus”
Lapisan mukus
Cairan perisilier
Lapisan permukaan epitel
◦ Sel epitel bersilia
◦ Sel tanpa silia (Goblet)
Kelenjar submukosa
Sel- sel Epitel Permukaan Jalan Napas
& Kelenjar Submukosa
McCray PB, Welsh MJ. Transport function of airway epithelia and submucosal glands. In: Pulmonary disease and disorder. 4thed. Philadelphia: The Mc Graw Hill Company. 2008.
mucus dust particles Gel layer Sol layer Goblet cell Mucous gland
Bronchial wall epithelium
cilia
Mucociliary clearance
Ditentukan oleh:
-produksi lapisan mukus oleh sel-sel goblet & kelenjar mukus
Fungsi mucociliary clearance
Fungsi proteksi
◦ Membersihkan partikel yang terperangkap oleh mukus dan mengangkut sel-sel yang mati/menua.
◦ Antimikrobial (enzim pada lapisan sol/gel) ◦ Melembabkan
◦ Penyekat/isolasi ( mencegah kehilangan panas dan kelembaban)
NOTE: No cilia or mucus in lower airways (respiratory bronchioles on
down)
Mukus juga melindungi struktur epitelial dari
material toksik.
Faktor-Faktor yg Mempengaruhi
Mucociliary Clearance
Hidrasi yg optimal di jalan napas
◦
Meningkatkan asupan cairan (oral / IV)
Menghilangkan faktor penyebab
◦
Asap rokok, polusi, alergen
Optimalisasi “ tracheobronchial clearance”
Penggunaan terapi mukolitik
Menekan reaksi inflamasi
Cilia
Paru-paru manusia mengandung 0,5 m
2epitel
bersilia
Cilia beat frequency berperan dalam MCC
Interaksi cilia dan mukus
Mukus
Produk dari sel goblet dan kelenjar submukosa
Secara normal mukus yang disekresikan <10 ml/hari
Berperan sebagai 1st line defense dan melindungi saluran
pernapasan bawah
Rose MC, Voynow JA. Physiol Rev.2006.
Struktur & Fungsi Mukus
di Jalan Napas
Mukus terdiri dari 97% air
3% padat (musin, musin non-protein, elektrolit, lemak & debris-debris seluler)
Musin adalah glikoprotein besar (3x106)
◦ 50% - 90% karbohidrat
◦ 18 gen mengkode musin pada genom manusia
Produksi Mukus
MUC5AC & MUC5B didapatkan ekspresinya kuat
pada sistem pernapasan
MUC5AC Goblet cells
Pada individu sehat
MUC5B SMG
Alergi
: MUC5AC (40-200 x)
Asma & perokok : MUC5B
Rose MC, Voynow JA. Physiol Rev.2006.
Sistem Pernapasan – Kelenjar/Sel
Kelenjar Bronkial/Seromukosa :
- Sel serous, memproduksi sekresi serous (watery)
- Sel mucous, memproduksi sekresi mucous (sticky)
Sel Goblet:
- memproduksi sekresi mucous
Sel Clara:
- dipercaya memproduksi sekresi serous dan surfaktan
Alveolar Type II/Pneumocyte Type II cells :
- memproduksi surfaktan
Goblet Cells
Sol phase Gel phase
Surfaktan
Surfaktan memegang peranan penting pada
Peranan Surfaktan:
Anti-aglomerasi dan Anti-glue
Efek Anti-aglomerasi
Surfaktan mengurangi kohesivitas antara partikel mukus, mencegah pembentukan mukus yang lebih besar/yang sulit diekspektorasi
Efek Anti-glue
Memfasilitasi fase gel untuk lebih mudah bergerak menujur fase sol, mengurangi kelengketan mukus pada dinding bronkus
Defisiensi Surfaktan
Pada gangguan pernapasan seperti PPOK, batuk dan flu,
defisiensi surfaktan dapat terjadi.
Merokok mengarah pada kerusakan surfaktan bronkial yang
hampir segera.
Merokok juga menyebabkan kerusakan sel epitel.
Mukus Abnormal
Saat sistem imun melemah, bakteri atau virus dapat
terperangkap di lintasan pernapasan. Sebagai mekanisme pertahanan, diproduksi mukus yang lebih banyak.
Mukus yang diproduksi memiliki viskositas yang abnormal dan
lengket pada bronkus, serta melapisi silia dan mengganggu "conveyor belt function".
Jika mukus tidak dikeluarkan dengan baik, mukus dapat
terakumulasi dan menjadi lebih kental sehingga menyebabkan batuk yang mengiritasi dan menyakitkan.
Management
Meningkatkan ketebalan dari lapisan sol - Penguapan uap air/saline/cairan elektrolit
Mengubah konsistensi lapisan gel
- Mukolitik seperti bromhexine (Bisolvon), carbocysteine, acetylcysteine
Mengurangi kekentalan lapisan gel, aktivitas mucosilier
- Ambroxol
Memperbaiki aktifitas sel bersilia
- Beta-2 agonist
Merangsang kelenjar bronkial untuk mensekresi mukus yang
lebih
Mucolytics: Patients with
viscous sputum may
benefit from mucolytics;
overall benefits are very
small.
© 2013 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD
Diagnosis of COPD
Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD
Diagnosis of COPD
UPDATED 2013
Mucoactive Agents
Expectorants
Mucoregulators
Mucolytics
Mucokinetics
Hypertonic saline, Guaifenesin
Carbocysteine, Anticholinergics, Glucocorticoids, Macrolids
N-Acetylcysteine, N-Acysteline, Erdosteine, Dornase-α, Gelsolin, Tymosin-ß4, Dextran, Heparine
Broncodilators, Bromhexine, Ambroxol, Surfactant
Ekspektoran
Ekspektoran dapat meningkatkan sekresi mucin dan/atau meningkatkan hidrasi mukus hingga membentuk sejumlah volume mukus yang dapat dikeluarkan. Obat batuk jenis ini dapat menginduksi terjadinya batuk untuk mengeluarkan mukus.
Aerosol hypertonic saline – meningkatkan volume sekresi dan/atau hidrasi
Guaifenesin- menstimulasi sistem kolinergik dan meningkatkan sekresi mukus
Mukoregulator termasuk obat yang tidak berperan langsung pada saluran napas, tetapi dapat mengurangi proses
hipersekresi mukus kronik melalui penurunan aktivitas
antiinflamasi atau menghambat aspek fisiologi mukus tertentu
Carbocysteine – mempengaruhi viskoelastisitas mukus
Antikolinergik – menghambat sekresi mukus yang diinduksi
saraf kolinergik.
Glukokortikoid – menurunkan inflamasi pernapasan dan sekresi mukus.
Macrolids – menurunkan inflamasi pernapasan dan sekresi mukus.
Mukoregulator
Mukolitik
Mukolitik bekerja dengan mengurangi viskositas/kekentalan mukus. Mucin respiratori juga mengandung ikatan disulfida yang berperan dalam membentuk struktur mucin. Mukolitik mengandung gugus sulfhidril yang dapat memecah ikatan disulfida sehingga berpotensi mengurangi viskositas mukus.
N-Acetylcysteine – memecah ikatan disulfida dalam polimer musin
Erdosteine – meningkatkan transport mukus
Mukokinetik
Senyawa mukokinetik dapat meningkatkan pergerakan mukus sehingga meningkatkan pengeluaran mukus melalui batuk. Ada beberapa jenis obat yang bekerja dengan menurunkan aderen mukus sehingga “kelengketan” mukus pada epitel berkurang dan pergerakan mukus dapat bertambah serta mukus lebih mudah dikeluarkan.
Bronkodilator – memperbaiki batuk dengan meningkatkan aliran ekspirasi dan sekresi
Ambroxol – meningkatkan produksi surfaktan, menghambat kanal klorida, menurunkan viskositas sekresi
Surfaktan – mengurangi adesi permukaan antara mukus dan saluran napas
Bromhexine
Mencegah pembentukan serabut AMPS (Acid
Mucopolysaccharide) di dalam sel goblet dan kelenjar mucus.
Memecah fragment/serabut AMPS yang sudah terbentuk sehingga mengurangi kekentalan dahak1
Mengaktifkan kerja silia (rambut getar di saluran pernapasan) sehingga transport mucus diperbaiki2
Memperbaiki difusi antara pembuluh darah dan saluran pernafasan (difusi vaso-bronkial)3
Mekanisme Kerja Bromhexine
1. Sasaki, H, et al. Basic Pharmacology and Therapeutics. 1979; 7(10): 3159-3165; 2. Thomson, M.L, et al. Brit. J. Dis. Chest. 1974; 68:21-27; 3. Tsuda, M. Basic Pharmacology and Therapeutics. 1980; 8(4).
Studi klinis terbaru tahun 2010 pada pengobatan bronkiolitis pada 330
pasien yang berusia 1,5 sampai dengan 14 bulan dengan penggunaan kombinasi Epinephrine inhalasi dan Bromhexine inhalasi.
Sarrell, EM, et al. J Pediatr Infect Dis. 2010 ;5:377-384 # Each measurement was taken in the morning, before initiation of treatment
*control group vs others; Day 1 (P=0.002), Day 2 (P=0.034) **study group vs others; Day 3 (P=0.08) , Day 4 (P=0.003)
0 5 10 15 20 25 30 1 2 3 4 5 6 7 % in fa n ts t h a t sh o wed im p ro v em en t fr o m p rev io u s d a y
Time of PaO2 measurement#(day)
Change in PaO2 over time
Epinephrine + Saline Epinephrine + Bromhexine Saline only * * ** **
Control group: Epinephrine + Saline Study group: Epinephrine + Bromhexine Placebo group: Saline only
Bromhexine Inhalasi dalam
Control group: Epinephrine + Saline Study group: Epinephrine + Bromhexine Placebo group: Saline only
*control group vs others (P<0.0001) **study group vs others (P<0.0001)
0 2 4 6 8 10 12
Baseline Day 1 Day 3 Day 5 Day 7
B ro n ch io lit is c a reg iv er d ia ry ( B C D ) sc o re
BCD Score in different treatment group
Epinephrine + Saline Epinephrine + Bromhexine Saline only * ** ** ** **
Kesimpulan:
Pemberian kombinasi Epinephrine inhalasi dan Bromhexine inhalasi menunjukkan perbaikan klinis lebih cepat dibandingkan
pemberian Epinephrine saja.
Sarrell, EM, et al. J Pediatr Infect Dis. 2010 ;5:377-384
Bromhexine Inhalasi dalam
Sinergis dengan Antibiotik
p=0.022
p=0.008
Roa, C.C., et al. Arzneim-Forsch./Drug Res. 1995;45(1), Nr.3:267-272.
Adanya peningkatan angka kesembuhan yang bermakna pada kelompok Bromhexine
Bromhexine vs N-Acetylcysteine
Kasus pada Anak dengan Bronkitis Akut
Bromhexine vs N-Acetylcysteine
Kasus pada Anak dengan Bronkitis Akut
0 5 10 15 20 25 30
Spontaneous NAC Bromhexine
K ons ta n ta K ec epa ta n R a ta -R a ta k2 (x1 0 5M -1s -1)
Konstanta Kecepatan Orde Dua dari Reaksi O2·-dengan NAC dan Bromhexine
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 NAC Bromhexine k2 sen y a w a/ ·O H (x 1 0 1 0 M -1 s -1 )
Konstanta Kecepatan Reaksi Radikal ·OH dengan NAC dan Bromhexine
Keterangan:
NAC= N-acetyl-L-cystein
Spontaneous= Reaksi spontan antar molekul radikal superoksida (tanpa katalisator)
O2·-= radikal superoksida
·OH = radikal hidroksil radikal bebas = penyebab terjadinya kerusakan sel
Felix K, et al. Life Sci. 1996; 59(14): 1141-1147
Antioxidant Activity of Bromhexine:
a Pulse Radiolysis Study
• Bromhexine memiliki struktur (gugus aromatik) yang berperan dalam menghasilkan efek antioksidan.
• Bromhexine memiliki cakupan aktivitas antioksidan yang
lebih luas (terhadap radikal O2·- dan radikal ·OH)
dibandingkan dengan NAC yang hanya bereaksi dengan radikal ·OH.
• Sifat antioksidatif Bromhexine secara klinis
berhubungan dengan penanganan kerusakan paru-paru akibat oksidan (radikal) yang diinduksi oleh keadaan inflamasi dan/atau polutan lingkungan.
Diskusi:
Felix K, et al. Life Sci. 1996; 59(14): 1141-1147
Antioxidant Activity of Bromhexine:
a Pulse Radiolysis Study
Hargrave SA, et al. Brit. J. Dis. Chest. 1975; 69: 195-198.
Injeksi Bromhexine pada
Bronkopneumonia Post-operasi
• Bromhexine merupakan turunan sintetik vasicine yang dapat mengurangi viskositas sputum meningkatkan kecepatan mucociliary clearance
• Pada penelitian S.A. Hargrave, et al. diteliti pengunaan injeksi
bromhexine (8 mg/ 4ml) secara intramuskular hingga hari ke-5 setelah operasi terhadap kejadian bronkopneumonia post operasi.
• Bronkopneumonia post operasi ditandai oleh adanya sputum purulen yang kental, demam di atas 38,5oC dan kelainan radiologi.
25% 35% 34% 60% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Seluruh pasien Pasien risiko tinggi
Kejadian Bronkopneumonia Post-operasi Bromhexine Kontrol * * P<0.05
Kejadian bronkopneumonia post operasi terjadi lebih sedikit pada kelompok Bromhexine (25%)
dibandingkan dengan kontrol (34%) pada pasien yang diteliti.
Pada pasien risiko tinggi, kejadian bronkopneumonia pada kelompok Bromhexine (35%) lebih rendah dibandingkan kontrol (60%) dengan nilai P<0,05.
Hargrave SA, et al. Brit. J. Dis. Chest. 1975; 69: 195-198.
