Kolangitis Akut

1

KOLANGITIS AKUT

Masrul Lubis, Julahir H Siregar

Divisi Gastroenterohepatologi Ilmu Penyakit Dalam FK USU/RSHAM Medan

PENDAHULUAN

Defenisi

Kolangitis akut adalah sindrom klinis yang ditandai dengan demam, sakit kuning, dan nyeri perut yang berkembang sebagai akibat dari stasis/sumbatan dan infeksi di saluran empedu. Kolangitis pertama kali dijelaskan oleh Charcot sebagai penyakit yang serius dan mengancam jiwa, namun sekarang diakui bahwa keparahan dapat berkisar dari ringan sampai mengancam. Koledokolitiasis atau adanya batu diadalam saluran empedu/bilier merupakan penyebab utama kolangitis akut1,2_.

Istilah kolangitis akut, kolangitis bakterialis, kolangitis asending dan kolangiti supuratif semuanya umumnya merujuk pada infeksi bacterial saluran bilier , serta untuk membedakannya dari penyakit inflamasi saluran bilier seperti kolangitis sklerosis (sclerosing cholangitis)2

B.Epidemiologi

Prevalensi batu empedu di dunia sekitar 20-35% dan resiko terjadinya kolangitis akut simtomatik dilaporkan sekitar 0.2%. kolangitis akut dapat pula disebabkan adanya batu primer di saluran bilier, keganasan dan striktur2,3_.

2

penilaian keparahan TG07 adalah 12,3% atau 23 dari 187 kasus kolangitis akut karena saluran empedu batu3_.

Triad Charcot terdiri dari nyeri abdomen kanan atas, demam dan ikterik pertamakali diuraikan pada tahun 1877 dan masih digunakan sampai saat ini untuk mendiagnosa kolangitis akut secara klinis. Umumnya pasien-pasien dengan kolangitis akut respon dan terjadi resolusi dengan antibiotik, namun demikian pembersihan saluran bilier secara endoskopi pada akhirnya diperlukan untuk mengatasi/ terapi penyebab obstruksi. Meskipun umumnya pasien respon terhadap terapi antibiotik dan drainase bilier, penelitian-penelitian melaporkan angka morbiditas dari kolangitis akut mencapai 10%

Table 1. Jumlah kasus dan angka kematian kasus kolangitis akut3 References Periode/year Country No.of cases Mortality(%) Andrew 1957-1967 US 17 64.71 Shinada 1975-1981 Japan 42 57.1 Csendes 1980-1988 Chile 512 11.91 Hinsal 1980-1989 Canada 61 18.03 Chijiwa 1980-1993 Japan 27 11.11 Liu 1982-1987 Taiwan 47 27.66 Lai 1984-1988 Hongkong 86 19.77 Thomson 1984-1988 USA 127 3.94 Arima 1984-1992 Japan 163 2.45 Kunisaki 1984-1994 Japan 82 10.98 Tai 1986-9187 Taiwan 225 6.67 Thomson 1986-1989 USA 96 5.21 Sharma 2000-2004 India 75 2.7 Lee 2001-2002 Taiwan 112 13.4

Rahman 2005 UK 122 10

Pang 2003-2004 Hongkong 171 6.4 Agarwal 2001-2005 India 175 2.9 Tsujino 1994-2005 Japan 343 5.3 Rosing 1995-2005 USA 117 8 Salek 2000-2005 USA 108 24.1 Yeom 2005-2007 korea 181 0.5

Kepentingan Klinis

Kolangitis akut merupakan penyakit yang harus segera di tangani untuk

menurunkan angka kematian dari penyakit tersebut. Kolangitis akut ini harus

dipahami oleh tenaga kesehatan mulai dari penyebab, tanda dan gejala sampai,

tingkatan dari kolangitis dan juga terapinya. Juga perlu dipahami apakah seorang

penderita kolangitis akut harus segera dilakukan drainase atau masih bisa ditunda

3 ETIOLOGI

Kolangitis akut terjadi sebagai hasil dari obstruksi bilier saluran (kolestasis) dan pertumbuhan bakteri dalam empedu (infeksi empedu). Kolangitis akut membutuhkan kehadiran dua faktor: (1) obstruksi bilier dan (2) pertumbuhan bakteri dalam empedu (infeksi empedu). Cairan empedu biasanya normal pada individu yang sehat dengan anatomi bilier yang normal. Bakteri dapat menginfeksi sistem saluran bilier yang steril melalui ampula vateri ( karena adanya batu yang melewati ampula/passing stone), sfingterotomi atau pemasangan sten ( yang disebut kolangitis asending/ascending cholangitis) atau bacterial portal, yaitu terjadinya translokasi bakteri melalui sinusoid-sinusoid hepatic dan celah disse (Space of Disse). Bakterobilia tidak otomatis dengan sendirinya menyebabkan kolangitis pada individu yang sehat karena efek bilasan mekanik aliran empedu, kandungan antibakteri garam empedu, dan produksi IgA. Namun demikian, obstruksi bilier dapat mengakibatkan kolangitis akut karena berkurangnya/ menurunnya aliran empedu (bile flow) dan produksi IgA, menyebabkan gangguan fungsi sel kuffer dan rusaknya celah membrane sel (biliary tight junction) menimbulkan refluks kolangiovena2_{. Penyebab sering}

obstruksi bilier adalah choledocholithiasis, stenosis bilier jinak, striktur anastomosis empedu, dan stenosis dengan penyakit ganas. Choledocholithiasis digunakan untuk menjadi penyebab paling sering, tetapi baru-baru kejadian kolangitis akut yang disebabkan oleh penyakit ganas, sclerosing cholangitis, dan instrumentasi non-bedah saluran empedu telah meningkat. Hal ini melaporkan bahwa penyakit ganas sekitar 10-30% menyebabkan kasus akut kolangitis .

Tabel dibawah menunjukkan hasil penelitian tentang penyebab kolangitis akut3,4_.

Etiology of acute cholangitis Cholelithiasis

Benign biliarystricture Congenital factors

Post-operative factors (damaged bile duct, strictured choledojejunostomy, etc.) Inflammatory factors (oriental cholangitis, etc.)

4

Duodenal tumor Pancreatitis

Entry of parasites into the bile ducts (Biliary Ascariasis)

External pressure Fibrosis of the papilla Duodenal diverticulum Blood clot

Sump syndrome after biliary enteric anastomosis Iatrogenic factors

Table 2 Persentase penyebab kolangitis akut3

References Year Setting N Causes (%) Daida 1979 Questionmaire

throughout

5

dijelaskan di atas1_{. Faktor resiko lain terjadinya kolangitis yang disebut riwayat}

infeksi sebelumnya, usia >70tahun dan diabetes2_.

PATOFISIOLOGI

Kolangitis akut terutama disebabkan oleh infeksi bakteri pada pasien dengan obstruksi bilier. Organisme biasanya naik dari duodenum, penyebaran hematogen dari vena portal adalah sumber yang jarang dari infeksi . Faktor predisposisi yang paling penting bagi cholangitis akut adalah obstruksi bilier dan stasis. Penyebab paling umum dari obstruksi bilier pada pasien dengan cholangitis akut tanpa saluran empedu stent adalah batu empedu (28-70 persen), stenosis jinak (5-28 persen), dan keganasan (10-57 persen)1_{. Selain itu, kolangitis akut}

adalah komplikasi umum penempatan stent untuk obstruksi bilier 1_.

Mekanisme masuknya bakteri pada saluran empedu

Bakteri dapat masuk ke saluran empedu ketika mekanisme penghalang normal terganggu. Hal ini dapat mengakibatkan translokasi bakteri dari sistem portal atau duodenum ke dalam pohon bilier. Mekanisme penghalang yang normal termasuk sfingter Oddi, yang biasanya membentuk suatu penghalang mekanis yang efektif untuk duodenum refluks dan naik infeksi bakteri. Selain itu, tindakan pembilasan kontinu empedu ditambah aktivitas bakteriostatik garam empedu membantu menjaga sterilitas empedu. Sekretorik IgA dan lendir empedu mungkin berfungsi sebagai faktor anti-kepatuhan, mencegah kolonisasi bakteri.

Obstruksi bilier mempromosikan pembendungan empedu dan bakteri pertumbuhan dan juga dapat membahayakan mekanisme pertahanan kekebalan tubuh inang1,5_{. Karena anatomi yang khas , sistem bilier kemungkinan akan}

terpengaruh terhadap tekanan intraductal tinggi.Terjadinya bakteremia atau endotoksemia berkorelasi langsung dengan tekanan intrabiliari. Meningkatnya tekanan intrabiliari akan menyebabkan peningkatan permeabilitas ductules empedu, memungkinkan translokasi bakteri dan racun dari sirkulasi portal ke dalam saluran empedu6_{. Tekanan tinggi juga meningkatkan migrasi bakteri dari}

empedu ke dalam sirkulasi sistemik, meningkatkan risiko septikemia . Selain itu, peningkatan tekanan bilier merugikan mempengaruhi sejumlah mekanisme pertahanan tuan rumah termasuk: Sel Kupffer , Aliran empedu ,Produksi IgA.

6

Namun, bakteri juga bisa lewat secara spontan melalui sfingter Oddi dalam jumlah kecil. Kehadiran benda asing, seperti batu atau stent, kemudian dapat bertindak sebagai media untuk kolonisasi bakteri. Empedu yang diambil dari pasien tanpa obstruksi steril atau hampir steril . Sebagai perbandingan, sekitar 70 persen dari semua pasien dengan batu empedu memiliki bukti bakteri dalam empedu . Pasien dengan batu empedu saluran memiliki probabilitas lebih tinggi empedu budaya positif dibandingkan dengan batu empedu di kandung empedu atau duktus sistikus6_.

Bakteri juga dapat dikultur dari batu empedu. Dalam satu studi, misalnya, 80 persen batu pigmen coklat adalah biakan positif, dan 84 persen menunjukkan pemindaian elektron bukti mikroskopis struktur bakteri7_{. Organisme yang khas}

yang terlihat pada kolangitis (enterococci - 40 persen; Escherichia coli - 17 persen, Klebsiella spp - 10 persen), meskipun rasio enterococci dan E. coli terbalik dari yang biasanya ditemukan dalam empedu yang terinfeksi.

Beberapa hal yang dapat meningkatkan patogenisitas dalam pengaturan ini meliputi:

- Pili eksternal dalam gram negatif Enterobacteriaceae, yang memfasilitasi keterikatan pada permukaan asing, seperti batu atau stent.

- Sebuah matriks glycocalyx terdiri dari exopolysaccharides yang dihasilkan oleh bakteri yang melindungi organisme dari mekanisme pertahanan tuan rumah dan dapat menghalangi penetrasi antibiotik 7_.

Bacteriologi

Kultur empedu, batu duktus, dan diblokir stent empedu positif di lebih dari 90 persen kasus cholangitis akut, menghasilkan pertumbuhan campuran bakteri gram negatif dan gram-positif. Bakteri yang paling umum terisolasi adalah asal kolon8_:

- Escherichia coli adalah bakteri gram negatif utama terisolasi (25 sampai 50 persen), diikuti oleh Klebsiella (15 sampai 20 persen) dan spesies Enterobacter (5 sampai 10 persen).

- Bakteri gram positif Yang paling umum adalah spesies Enterococcus (10 sampai 20 persen)

7 DIAGNOSIS

Tanda dan Gejala

Diagnosis defenitif kolangitis akut memerlukan konfirmasi infeksi bilier sebagai sumber gejala sakit sistemik, misalnya dengan aspirasi cairan bilier purulen pada ERCP. Namun demikian, kolangitis akut biasanya didiagnosis secara klinis dengan adanya trias Charcod : ( 1 ) demam dan / atau bukti inflamasi Tanggapan seperti peradangan , ( 2 ) penyakit kuning dan Hasil tes fungsi hati yang abnormal seperti kolestasis , dan ( 3 ) riwayat penyakit empedu , nyeri abnormal dan empedu dilatasi , atau bukti etiologi seperti manifestasi empedu .Ini dianggap bahwa kasus-kasus ini memenuhi 3 kategori dapat didiagnosis sebagai cholangitis akut, karena tidak adanya metode yang mudah untuk mendapatkan cairan empedu untuk pemeriksaan dan kultur selain dengan aspirasi pada ERCP, pungsi perkutan dan pembedahan. Suatu studi prospektif melaporkan hanya 22% pasien dengan cairan empedu purulen pada operasi koledoktomi memenuhi criteria triad Charcot. Adanya tambahan syok septic dan delirium (confusion) pada triad Charcot dikenal sebagai pentad Reynold.

Kriteria diagnostik revisi untuk kolangitis akut ditunjukkan pada Tabel dibawah. Morbiditas dari kolangitis akut dikaitkan dengan terjadinya cholangiovenous dan cholangiolymphatic refluks bersama dengan tekanan tinggi di saluran empedu dan infeksi empedu akibat obstruksi saluran empedu yang disebabkan oleh batu dan tumor. Kriteria Diagnostik TG13 Akut Cholangitis kriteria untuk menegakkan diagnosis ketika kolestasis dan peradangan berdasarkan tanda-tanda klinis atau tes darah di samping manifestasi empedu berdasarkan pencitraan yang hadir.

8

rasio PaO2/FiO2 <300, kreatinin serum >1,5mg/dl, INR >1.5 atau kadar trombosit

<100000/µl.

Table 3.Criteria diagnosis kolangitis akut

A.Sytemic inflammation

A-1. Fever and/or shaking chills

A-2. Laboratory data:evidence of inflammatory respons B.Cholestasis

B-1. Jaundice

B-2. laboratory data: abnormal liver function test C.Imaging

C-1. Biliary dilatation

C-2. Evidence of the etiology on imaging (stricture,stone,stent etc) Suspected diagnosis: One item in A + one item B or C

Deinite diagnosis: One item A, one item B and one item in C Note:

A-2: abnormal white blood cell counts, increase of serum C-reactiv protein levels, and other c hanges indicating inflammation.

B-2: increased serum ALP,Gamma GT, AST and ALT levels.

Other factors which are helpful in diagnosis of acute cholangitis include abdominal pain right upper quadrant (RUQ) or upper abdominal and history of biliary disease such as gallstones, previous biliary prosedures, and placement of biliary stent.

In acute hepatitis marked systematic inf lamatory response is observed infrequently. Virological and serological test required whwn differential diagnosis difficult.

Thresholds:

A-1 Fever Bt>380_C

A-2 Evidence of inflammatory response WBC (x1000/µ�) <4.or>10

CRP (mg/dl) ≥

B-1 Jaundice T-bil≥ mg/dL

B-2 Abnormal Liver function Alp (IU) >1.5xSTD

GGT (IU) >1.5xSTD AST (IU) >1.5xSTD

Pemeriksaan laboratorium

9

mendefinisikan suatu diagnosis suspek kolangitis akut bila terdapat 2 atau lebih dari salah satu criteria berikut: riwayat penyakit bilier, demam dan/atau menggigil, ikterik dan nyeri abdomen bagian atas atau kanan atas. Pedoman tersebut menunjukkan adanya kemajuan dan suatu upaya yang jarang dalam standarisasi definisi kolangitis kaut, namun pedoman tersebut dirasakan kurang teliti. Misalnya tidak definiskannya berapa tingkat demam atau ikterik, begitu juga nyeri abdomen kuadran kanan atas1,9_.

Tabel 4. Tingkatan dari kolangitis akut:

PEMERIKSAAN PENUNJANG

Pemeriksaan penunjang untuk diagnostic kolangitis akut dapat dilakukan dengan mendeteksi dilatasi bilier dan pemeriksaan penyebab kolangitis akut adalah EUS (

endoscopic ultrasonography), MRCP ( magnetic resonance

cholangiopancreotography) dan ERCP (endoscopic retrograde

10

intrahepatik tanpa adanya dilatasi CBD, menunjukkan kesan suatu striktur jinak, sindrom mirri atau lesi di daerah hilus duktus biliaris seperti tumor ganas. Sebaliknya dilatasi CBD dengan atau tanpa dilatasi intrahepatik konsisten dengan obstruksi distal seprti batu CBD atau kanker pancreas. Mengetahui penyebab dilatasi meminimalisai kebutuhan injeksi kontras yang dapat meningkatkan tekanan bilier cukup kuat untuk menimbulkan refluks cairan bilier kedalam sirkulasi sistemik dan menghindarkan resiko injeksi yang tidak diinginkan kedalam segmen yang tidak terdrainase (misalnya pasien dengan striktur daerah hilus yang kompleks) yang secara potensial dapat menyebabkab terjadinya kolangitis berat. MRCP dapat meberikan informasi serupa dengan EUS dan ERCP, namun kurang akurat untuk mendeteksi batu ukuran kecil dan harus dilakukan sebagai prosedur terpisah. Meskipun USG transabdominal relative tidak sensitive untuk mendeteksi batu CBD (biasanya <30%), namun tersedia , mudah dan dapat membantu bila batu atau tumor ditemukan. CT scan lebih sensitive dari USG transabdominal untuk mendeteksi batu CBD, dan sensitivitas helical CT tampaknya sebanding dengan MRCP atau EUS pada beberapa studi. Namun EUS`lebih sensitive dari CT dan MRCP untuk mendiagnosis batu dengan diameter <1cm.

DIAGNOSA BANDING :

Diagnosis demam dan nyeri perut termasuk: Kebocoran bilier

Diverticulitis akut Kolesistitis

Radang usus buntu Pankreatitis

Abses hati Sindrom Mirizzi

11 PENATALAKSANAAN

Pada semua pasien kolangitis akut, hidrasi agresif harus diberikan segera setelah akses vena didapatkan untuk koreksi kekurangan volume/dehidrasi dan menormalkan tekanan darah. Terapi kolangitis akut terdiri dari pemberian antibiotic dan drainase bilier. beratnya kolangitis akut menetukan perlu tidaknya pasien dirawat di rumah sakit. bila klinis penyakitnya ringan, dapat berobat jalan, teruma jika kolangitis akut ringan yang kambuh/berulang (misalnya pada pasien dengan batu intrahepatik). Namun demikian umumnya dokter menyarankan perawatan rumah sakit pada kasus kolangitis akut. kolangitis ringan sampai sedang dapat ditatalaksana di ruangan umum, akan tetapi pada kolangitis berat sebaiknya dirawat di ICU1.10.11.12_.

Terapi Antibiotik

12

generasi ketiga (misalnya seftriakson 1-2gr sekali sehari atau cefepim 1-2 gr seiap 12 jam) dengan metronidazol iv 500mg setiap 6-8 jam untuk bakteri anaerob. Pada pasien yang resiko tinggi terkena pathogen resistensi antibiotic dapat diberikan imipenem iv 500mg setiap 6jam, meropenem iv 1gr setiap 8 jam atau doripenem iv 500mg setiap 8 jam. Pengecualian/exception terdapat pada semua panduan, misalnya sefalosporin generasi pertama tidak mencakup infeksi enterococcus spp. Walaupun cefazolin disetujui FDA untuk terapi kolangitis akut. karena itu pemilihan terapi antibiotic sebaiknya berdasarkan sejumlah factor meliputi sensitivitas antibiotic, beratnya penyakit, adanya disfungsi ginjal atau hati, riwayat pemakaian antibiotic sebelumnya, pola resistensi kuman local dan penetrasi bilier dari antibiotic. Pilihan antibiotic harus disesuaikan dengan hasil kultur darah dan cairan empedu begitu diperoleh, namun pemberian antibotik tidak boleh terhambat/tertunda karena menunggu hasil kultur. Pada akhirnya yang lebih penting dari pemilihan terapi antibitik adalah drainase bilier efektif, karena adanya obstruksi menghambat ekskresi bilier antibiotic. pada suatu studi, dimana pasien mendapat satu antibiotic (ceftazime, cefoperazone, imipenem,netilmisin atau siprofloksasin), hanya siproflokasasin diekskresi kedalam sistem bilier yang obstruksi dan hanya 20% dari konsentrasi serum10.11.12_.

13 Drainase bilier

Drainase bilier biasanya diperlukan pada pasien kolangitis akut untuk menghilangkan sumber infeksi dan juga karena obstruksi dapat menurunkan ekskresi bilier antibiotic. beratnya penyakit menetukan dan menegaskan saatnya untuk dilakukan drainase. Drainase dapat dilakukan secara elektif pada pasien kolangitis akut ringan, dalam 24-28 jam pada apsien kolangitis sedang, dan segera (dalam beberapa jam) pada pasien kolangitis berat karena tidak akan respon dengan pemberian antibiotic saja. Beratnya kolangitis ditentukan oleh respon klinik terhadap terapi medical sebagaimana diuraikan dalam panduan Tokyo, sehingga penggolangan derajat beratnya penyakit kolangitis akut menuntut observasi untuk mengetahui pasien-pasien mana akan respons baik terhadap terapi. Pada suatu studi didapatkaan bahwa sekitar 80% pasien kolangitis akut respon terhadap terapi medical saja dan resolusi infeksi. namun semua pasien

Table 6 Antimicrobial recommendations for acute biliary infections12

Community-acquired biliary infections Healthcare-associated biliary infectionse Severity Grade I Grade II Grade IIIe

Antimicro bial agents

Cholangitis Cholangitis & cholecystitis

Ertapenem Ertapenem Imipenem/cilastatin, meropenem,

14

a _{local antimicrobial susceptibility patters (antibiogram) should be considered for use}

b _{Ampicilin/sulabctam has little activity left against Escherichia coli. it is removed from the north}

American guidelines

c _{Fluoroquinolon use is recommended if the susceptibility of cultured isolated is known for} patients with β-lactam allergies. Many extended-spectrum β-lactamase (ESBL)-producing Gram-negative isolated are fluoroquinolone-resistant.

d _{Anti-anaerobic therapy, including use of metronidazole, tinidazole, or clindamicin is warranted if}

a biliiary-enteric anastomosis is present. the carbapenem, piperacillin/tazobactam,

ampicilin/sulbactam, cefmetazole, cefoxitin, flomoxef, and cefoperazone/sulbactam have sufficient anti-anerobic activity for this situation.

e _{Vancomycin is recommended to cover Enterococcus spp, for grade III community-acquired acute} cholangitis and cholesistitis, and healthcare-associated acute billiary infection. Linezolid or daptomycin is recommended if vancomycin-resistant Enterococcus (VRE), is known to be colonizing the patient, if previous treatment included vancomycin, and/or if the organism is common in the community.

15

Gambar 1.Alur penatalaksanaan kolangitis akut menurut Tokyo Guidline 201311_.

Table 7. Management kolangitis akut14

.

16

tanpa terlebih dahulu menempatkan guidwire kedalam sistem bilier. Pada umumnya pusat endoskopi, keberhasilan ERCP untuk drainase bileir lebih dari 90%, jika tidak demikian sebaiknya dirujuk pada unit/pusat layanan endoskopi yang lebih baik. EUS terbatas , bila tersedia sebaiknya dilakukan sebelumnya untuk evaluasi dilatasi saluran bilier intrahepatik dan ekstrahepatik, adanya batu, massa pancreas atau hilus atau batu kandung empedu. Aspirasi jarum halus pada suatu massa sebaiknya dilakukan hanya jika pasien stabil dan tidak memerlukan dekompresi bilier mendesak.

KESIMPULAN

17 KEPUSTAKAAN

1.Kimura Y, Takada T, Karawada Y,Nimura Y, Hirata K, Sekiomto M,et al. Defenitions, Pathophysiology,and epidemiology of acute cholangitis and cholecystitis: Tokyo Guidelines. J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2007;14:15-26

2.Fauzi A. Kolangitis Akut.Dalam:Rani A,Simadibrata M,Syam AF,Editor. Buku ajar Gastroenterohepatologi. Edisi-1. InternaPublishing;2011:579-90.

3. Kimura Y, Takada T, Strasberg SM, Pitt HA, Dirk J. Gouma,et al. TG13 current terminology, etiology, and epidemiology of acute cholangitis and cholecystitis. J Hepatobiliary Pancreat Sci (2013) 20:8–23

4. Satapathy SK, Shifteh A, Kadam J, Friedman B,Cerulli M A, Yang SS. Acute cholangitis secondary to biliary ascariasis, a case report. practical gastroenterology march 2011:44-46

5. Attasaranya S,Fogel EL,Lehman GA, Choledocholithiasis, ascending cholangitis, and gallstone pancreatitis. Med Clin N Am 92 (2008) 925–960

6.Sung JY, Costerton JW, Shaffer EA. Defense system in the biliary tract against bacterial infection. Dig Dis Sci1992; 37:689.

7.Csendes A, Becerra M, Burdiles P, et al. Bacteriological studies of bile from the gallbladder in patients with carcinoma of the gallbladder, cholelithiasis, common bile duct stones and no gallstones disease. Eur J Surg 1994;160:363.

8.Leung JW,et al.bacteriologic analysis of bile and brown pigment stones in patients with acute cholangitis.Gastrointest.Endosc.2001;54:340-5

9. Kiriyama S, Takada T, Strasberg SM, Solomkin JS< Mayumi T, Pitt HA,et al. TG13 diagnostic criteria and severity grading of acute cholangitis.Tokyo

Guidline. J Hepatobiliary Pancreat Sci (2013) 20:24-34

10. Takada T, Strasberg SM, Solomkin JS, Pitt HA, Gomi H, Yoshida M, Mayumi T. TG13: Updated Tokyo Guidelines for the management of acute cholangitis and cholecystitis. J Hepatobiliary Pancreat Sci (2013) 20:1–7

11. Miura F,Takada T, Strasberg MS, Solomkin JS, Pitt HA, Gouma DJ, TG13 flowchart for the management of acute cholangitis

and cholecystitis. J Hepatobiliary Pancreat Sci (2013) 20:47–54

18

13. Higuchi R, Takada T, Strasberg SM, Pitt HA, Gouma DJ,Garden OJ. TG13 miscellaneous etiology of cholangitis and cholecystitis. J Hepatobiliary Pancreat Sci (2013) 20:97–105