PENDAHULUAN
Stroke adalah penyakit neurologi serius yang merupakan penyebab paling sering ketiga dari kecacatan dan penyebab paling sering kedua dari kematian di seluruh dunia.1 Stroke iskemik menyumbang sekitar 80% dari semua kasus stroke.2 Setiap tahunnya, angka kejadian stroke sebanyak
795.000 kasus, dimana perempuan lebih banyak dari pada laki-laki atau sekitar 1 kasus stroke setiap 40 detik.3 Di Indonesia data nasional menunjukkan bahwa stroke merupakan penyebab angka kematian tertinggi yaitu sekitar 15,4% dan terjadi peningkatan dalam kasus stroke baik kematian, kejadian, maupun kecacatan.4
HUBUNGAN ANTARA KADAR RESISTIN PLASMA DAN LUARAN
KLINIS PASIEN STROKE ISKEMIK AKUT
ASSOCIATION BETWEEN PLASMA RESISTIN LEVEL AND CLINICAL OUTCOME
OF ACUTE ISCHEMIC STROKE PATIENTS
Henny Herawati,* Endang Kustiowati,* Retnaningsih*
ABSTRACT
Introduction: Resistin is a protein group known for its function as inflammation cytokines and related to C-reactive
protein. Resistin high plasma level is increasing in ischemic stroke patients, therefore it has been associated with poor prognosis of death and disability.
Aims: To show the association between resistin plasma level with acute ischemic stroke clinical outcome.
Methods: Descriptive analytic study with with one group pretest-posttest design for clinical outcome
in acute ischemic stroke patients at Dr. Kariadi hospital and Tugurejo hospital, Semarang, from March to May 2016. Subjects are all new acute ischemic stroke patients (onset ≤72hours) based on non-contrast brain CT scan age ≥45 years. NIHSS was assessed on the first and seventh day of admission. Resistin plasma level was measured on the first day of admission. Data was analyzed using Fisher’s Exact and Chi-square test, and multivariate analyzes were performed with logistic regression.
Results: There were 43 subjects, mostly age ≥60 years old (60.5%), men (69.8%), and had hypertension as risk
factor (72.1%). Fisher test showed significant association between resistin plasma level with clinical outcome (p<0,001 RO 6,600), without any significant association between other confounding factors.
Discussion: Resistin independently increased poor clinical outcome in ischemic stroke patient about 6.6 times
compared to other risk factors.
Keywords: Acute ischemic stroke, clinical outcome, resistin plasma level
ABSTRAK
Pendahuluan: Resistin termasuk satu kelompok baru dari protein yang diakui sebagai salah satu sitokin inflamasi dan terkait dengan protein C-reaktif. Kadar resistin meningkat pada darah perifer pasien stroke iskemik, sehingga kadarnya yang tinggi dikaitkan dengan kematian dan kecacatan sebagai prediksi luaran klinis stroke iskemik.
Tujuan: Mengetahui hubungan kadar resistin plasma dengan luaran klinis pasien stroke iskemik akut.
Metode: Penelitian deskriptif analitik dengan pendekatan one group pretest-posttest design terhadap luaran klinis pada pasien stroke iskemik akut di RSUP Dr. Kariadi dan RS Tugurejo, Semarang, periode Maret-Mei 2016. Subyek penelitian meliputi semua pasien stroke iskemik akut (onset ≤72 jam) pertama kali yang dibuktikan dengan CT scan) kepala nonkontras dengan usia >45 tahun. Penilaian luaran menggunakan National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) pada hari pertama dan hari ketujuh perawatan. Kadar resistin plasma diperiksa saat pertama kali datang. Data dianalisis dengan uji Fisher dan Chi-square, analisis multivariat dilakukan dengan regresi logistik.
Hasil: Diperoleh 43 subyek penelitian dengan mayoritas laki-laki (69,8%) berusia >60 tahun (60,5%) dan mempunyai faktor risiko hipertensi (72,1%). Analisis dengan uji Fisher menunjukkan hubungan bermakna antara kadar resistin plasma dengan luaran klinis pasien stroke iskemik (p<0,001 RO 6,600), tidak demikian halnya dengan faktor perancu yang lain.
Diskusi: Resistin secara independen meningkatkan faktor risiko untuk terjadinya luaran klinis yang buruk pada pasien stroke iskemik sebesar 6,6 kali dibandingkan faktor risiko lainnya.
Kata kunci: Kadar resistin plasma, luaran klinis, stroke iskemik akut
Terdapat berbagai faktor yang memengaruhi prognosis stroke, termasuk usia, derajat keparahan stroke, jenis stroke iskemik, lokasi infark, kondisi komorbid, dan komplikasi terkait.2 Prediksi luaran klinis stroke iskemik merupakan hal yang penting untuk dokter, pasien, dan peneliti.5 Beberapa model prognostik klinis yang telah divalidasi belum cukup akurat untuk memprediksi luaran klinis pada pasien stroke.5 Penanda dari hemostasis, inflamasi, dan aktivasi endotel merupakan penanda lebih lanjut untuk memprediksi suatu risiko dan luaran klinis dari stroke iskemik.6 Pada studi Prospective
Epidemiological Study on Myocardial Infarction
(PRIME), ditemukan penanda pada stroke iskemik, yaitu 2 kemokin (diatur pada aktivasi normal sekresi dan ekspresi sel-T, interferon-γ yang diinduksi protein 10/IP-10) dan 3 adipositokin (resistin, adipsin, dan total adiponektin).6
Resistin termasuk satu kelompok baru dari protein kaya sistein yang menyerupai molekul atau protein FIZZ (found in inflammatory zones) yang ditemukan pada tahun 2001.7-8 Resistin baru-baru ini telah diakui sebagai salah satu sitokin inflamasi dan terkait dengan protein C-reaktif.7,9 Kadar resistin meningkat pada darah perifer pasien stroke iskemik. Kadar resistin plasma yang tinggi dikaitkan dengan kematian dan kecacatan.10
Pada studi yang meneliti hubungan antara kadar resistin plasma dan luaran klinis pada stroke iskemik aterotrombosis pertama kali, menunjukkan bahwa kadar resistin plasma yang tinggi berhubungan dengan prognosis stroke aterotrombosis yang buruk. Resistin memberikan kontribusi terhadap progresivitas aterosklerosis dengan meningkatkan regulasi sitokin dan ekspresi molekul adesi pada sel endotel manusia.11 Resistin dapat meningkatkan risiko stroke dengan meningkatkan inflamasi sistemik dan disfungsi endotel, yang keduanya berperan dalam aterosklerosis.
Data tentang hubungan antara resistin dan prognosis dari pasien stroke masih kurang.11 Oleh karena itu, perlu diteliti hubungan antara peningkatan kadar resistin plasma dengan luaran klinis pada pasien stroke iskemik akut pertama kali. Stroke iskemik merupakan tipe stroke terbanyak, yaitu sekitar 85% dari semua kasus stroke.12 National
Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) dipilih
sebagai instrumen penelitian luaran penelitian ini karena banyak digunakan sebagai standar instrumen untuk mengevaluasi keparahan defisit neurologis pasien, baik di unit gawat darurat maupun di unit stroke. NIHSS adalah skala kuantitatif stroke spesifik yang memeriksa tingkat kesadaran, fungsi bahasa,
neglect, lapangan pandang, gerakan mata, kelemahan
otot wajah, kekuatan motorik, fungsi sensorik, dan koordinasi.13
TUJUAN
Untuk mengetahui hubungan kadar resistin plasma dengan luaran klinis pasien stroke iskemik akut.
METODE
Penelitian deskriptif analitik dengan pen-dekatan the one group pretest-posttest design terhadap pasien stroke iskemik akut yang dirawat di bangsal rawat inap RSUP Dr. Kariadi dan RS Tugurejo, Semarang, pada bulan Maret sampai Mei 2016. Kriteria inklusi subyek penelitian adalah semua pasien berusia ≥45 tahun yang mengalami stroke iskemik akut yang dibuktikan dengan CT
scan kepala nonkontras, merupakan stroke pertama
kali dengan awitan ≤72 jam, dan memiliki derajat NIHSS ringan-sedang. Kriteria eksklusi yaitu pasien penurunan kesadaran atau tidak kooperatif. Kriteria
drop out adalah pasien meninggal.
Dilakukan pengisian kuesioner, yaitu usia, jenis kelamin, alamat, tanggal pemeriksaan, tingkat pendidikan, pekerjaan, dan riwayat penyakit, seperti hipertensi dan diabetes melitus (DM). Dilakukan juga penilaian indeks massa tubuh (IMT) untuk mengetahui ada tidaknya faktor risiko obesitas. Pemeriksaan darah rutin, kimia darah untuk mengetahui fungsi ginjal, dan kadar resistin plasma dilakukan saat pasien pertama kali masuk rawat inap (onset pengambilan darah untuk pemeriksaan resistin ≤72 jam). Kadar resistin normal adalah 5-20ng/dL, dinyatakan tinggi jika >20ng/dL.
Penilaian luaran subyek dilakukan dua kali menggunakan NIHSS, yaitu pada saat pasien pertama kali masuk rawat inap dan pada hari ke tujuh perawatan. Rentang nilai NIHSS adalah 0-42; nilai 0 berarti tidak ada gejala, nilai 1-4 termasuk stroke
derajat ringan, 5-15 sedang, 16-20 ringan-berat, dan 21-42 sangat berat. Hasil luaran klinis dikatakan baik jika terdapat pengurangan poin skor NIHSS dan dikatakan buruk jika terdapat penambahan poin skor NIHSS atau menetap.
Penelitian ini telah mendapatkan persetujuan dari Komite Etik Penelitian Kedokteran FK UNDIP/ RSUP Dr. Kariadi, Semarang. Analisis univariat
dilakukan untuk melihat deskripsi seluruh data penelitian. Analisis bivariat untuk menguji hubungan kadar resistin plasma dengan luaran klinis dengan uji
Chi-square dengan tingkat kepercayaan 95% atau uji Fisher’s Exact. Analisis multivariat dilakukan dengan
regresi logistik. Penyajian dan analisis dilakukan dengan program SPSS for Windows versi 15, nilai statistik dianggap bermakna apabila p <0,05.
HASIL
Selama periode penelitian, didapatkan 169 orang subyek stroke iskemik yang dirawat di RSUP Dr. Kariadi dan RS Tugurejo, Semarang. Sebanyak 126 subyek dieksklusi dan sebanyak 43 subyek yang memenuhi kriteria inklusi (Tabel 1). Mayoritas subyek adalah laki-laki (69,8%) berusia >60 tahun (60,5%), mempunyai faktor risiko hipertensi (72,1%), tanpa ada yang mengalami gangguan fungsi ginjal.
Didapatkan luaran klinis buruk (66,7%) dengan kadar resistin plasma tinggi dan luaran klinis buruk (33,3%) dengan kadar resistin normal, sementara subyek dengan luaran klinis baik tidak didapatkan satupun yang memiliki kadar resistin tinggi dan sebaliknya (Tabel 2). Jadi terdapat hubungan bermakna antara kadar resistin plasma dengan luaran klinis pada pasien stroke iskemik akut (p<0,001). Tabel 2. Hubungan antara Kadar Resistin Plasma
dengan Luaran Klinis (n=43) Luaran Kadar resistin p Tinggi Normal n % n % Buruk 10 66,7 5 33,3 <0,001* Baik 0 0 28 100
*Uji Fisher, signifikan bila p<0,05.
Pada analisis bivariat tidak ada variabel yang menunjukkan adanya hubungan antara faktor perancu dengan luaran klinis (Tabel 3). Namun pada analisis multivariat terdapat hubungan antara kadar resistin plasma dengan luaran klinis pada pasien stroke iskemik akut (p<0,0001), resistin meningkatkan faktor risiko terjadinya luaran buruk pada pasien stroke iskemik sebesar 6,6 kali dibandingkan faktor risiko lainnya, sedangkan resistin bersama dengan faktor perancu yang lain tidak memberikan pengaruh terhadap luaran klinis (Tabel 4).
Tabel 1. Karakteristik Subyek Penelitian (n=43)
Variabel n (%) Jenis kelamin • Laki-laki 30 (69,8) • Perempuan 13 (30,2) Usia • <60 tahun 17 (39,5%) • ≥60 tahun 26 (60,5%) IMT • Tidak Normal 8(18,6) • Normal 35(81,4) Diabetes Melitus • DM • Non-DM 18 (41,9) 25 (58,1) Dislipidemia • Dislipidemia • Non-dislipidemia 20 (46,5)23 (53,5) Hipertensi • Hipertensi • Tidak Hipertensi 31 (72,1)12 (27,9) Merokok • Merokok • Tidak Merokok 22 (51,2)21 (48,8) Asupan Alkohol 0 (0%)
Gangguan Fungsi Ginjal 0 (0%) NIHSS masuk • Ringan 9 (20,9) • Sedang 34 (79,1) NIHSS Keluar • Ringan 16 (37,2) • Sedang 27 (62,8) Kadar Resistin • Tinggi 10 (23,3) • Normal 33 (76,7) Luaran • Buruk 15 (34,9) • Baik 28 (65,1)
IMT: indeks massa tubuh; DM: diabetes melitus; NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale
Tabel 3. Hubungan antara Faktor Perancu dengan Luaran (n=15) Karakteristik Data Luaran p Buruk Baik n % n % Jenis kelamin • Laki-laki 10 66,7 20 71,4 0,742* • Perempuan 5 33,3 8 28,6 Usia • <60 tahun 7 46,7 10 35,7 0,528* • ≥60 tahun 8 53,3 18 64,3 IMT • Tidak Normal 3 20,0 5 17,9 1,000* • Normal 12 80,0 23 82,1 DM • Ya 7 46,7 11 39,3 0,750* • Tidak 8 53,3 17 60,7 Dislipidemia • Ya 6 40,0 14 50,0 0,749* • Tidak 9 60,0 14 50,0 Hipertensi • Ya 10 66,7 21 75,0 0,723* • Tidak 5 33,3 7 25,0 Merokok • Ya 7 46,7 15 53,6 0,755 • Tidak 8 53,3 13 46,4
*Uji Fisher’s Exact; signifikan bila p<0,05; IMT: indeks massa tubuh; DM: diabetes melitus.
PEMBAHASAN
Karakteristik umum subyek penelitian terdiri dari jenis kelamin, usia, indeks massa tubuh, diabetes melitus, dislipidemia, hipertensi, merokok, asupan alkohol dan fungsi ginjal. Subyek laki-laki lebih banyak dari perempuan dengan usia terbanyak >60 tahun. Terdapat peningkatan pada laki-laki terhadap kejadian stroke.14 Pada penelitian ini tidak terdapat hubungan pada jenis kelamin dan usia terhadap luaran klinis pada pasien stroke iskemik akut.
Terdapat beberapa faktor risiko yang paling berpengaruh terhadap peningkatan kadar resistin plasma, yaitu obesitas, hipertensi, dislipidemia, dan diabetes melitus. Obesitas sebagai faktor risiko vaskuler, merupakan prediktor bebas untuk stroke iskemik dengan peningkatan risiko 4% dari setiap unit peningkatan dari indeks massa tubuh.15
Hipertensi merupakan faktor risiko yang paling sering dan penting terhadap perkembangan stroke iskemik. Pada beberapa studi tekanan darah yang tinggi dikaitkan dengan luaran klinis yang buruk.16 Dislipidemia telah ditetapkan sebagai faktor risiko stroke. Dilaporkan bahwa kadar kolesterol total serum, kadar LDL-C serum, dan kadar HDL-C serum terkait dengan faktor risiko stroke iskemik.17 Pasien dengan diabetes melitus dan infark serebral memiliki luaran fungsional jangka pendek yang lebih buruk dan mortalitas jangka panjang yang buruk.18 Pada faktor risiko obesitas, hipertensi, dislipidemia, dan diabetes melitus, tidak didapatkan hubungan bermakna terhadap luaran klinis pada pasien stroke iskemik akut.
Efek merokok terhadap luaran klinis fungsional pada stroke masih belum jelas. Pada beberapa studi merokok memberikan luaran klinis yang tidak baik yang dilakukan pada pasien stroke iskemik akut. Pada penelitian ini tidak didapatkan hubungan pada subyek yang merokok terhadap luaran klinis pada pasien stroke iskemik akut.
Pada penelitian ini juga melakukan analisis hubungan antara kadar resistin plasma dengan luaran klinis pada pasien stroke iskemik akut. Resistin manusia terutama diekspresikan pada sel-sel inflamasi.11 Resistin baru-baru ini ditemukan dapat meningkatkan aterosklerosis. Aterosklerosis merupakan salah satu faktor risiko mayor pada stroke.19 Data potong lintang pada manusia juga telah menunjukkan bahwa kadar yang resistin serum tinggi secara independen terkait dengan ketebalan intima media karotis, yang merupakan penanda aterosklerosis.
Dalam studi kasus kontrol pada European
Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) Postdam Study, resistin berhubungan secara bermakna
dengan peningkatan risiko infark miokard, tetapi tidak pada stroke iskemik setelah dikaitkan dengan usia, jenis kelamin, IMT, lingkar pinggang, asupan alkohol, pendidikan, lipid, hipertensi, dan diabetes.20 Pada penelitian ini, resistin secara independen menunjukkan bahwa terdapat hubungan antara kadar resistin plasma dengan luaran klinis pada pasien stroke iskemik akut, sedangkan resistin bersama dengan faktor perancu yang lain tidak memberikan pengaruh terhadap luaran klinis stroke iskemik.
Keterbatasan penelitian ini yaitu hanya melakukan satu kali pemeriksaan kadar resistin plasma pada hari pertama perawatan dan tidak melakukan pemeriksaan ulang kadar resistin plasma pada hari ke tujuh perawatan atau pada saat subyek pulang dari RS, sehingga tidak bisa memberikan gambaran hubungan kadar resistin dan luaran klinis yang dinilai menggunakan NIHSS akhir. Penelitian ini hanya mengambil subyek dengan NIHSS derajat ringan dan sedang, sehingga tidak bisa menggambarkan kadar resistin plasma pada subyek dengan NIHSS derajat berat dan sangat berat.
KESIMPULAN
Luaran klinis yang buruk sebagian besar terdapat pada subyek dengan kadar resistin plasma yang tinggi. Resistin secara independen meningkatkan faktor risiko untuk terjadinya luaran klinis yang buruk pada pasien stroke iskemik sebesar 6,6 kali dibandingkan faktor risiko lainnya.
DAFTAR PUSTAKA
1. Guo Y, Li P, Guo Q, Shang K, Yan D, Du S, dkk. Pathophysiology and biomarkers in acute ischemic stroke–a review. Trop J Pharm Res. 2013;12:1097– 105.
Tabel 4. Hasil Analisis Faktor Risiko terhadap Luaran (n=15)
Analisis Bivariat Analisis Multivariat
Luaran
Faktor Risiko Buruk Baik p RO IK 95 % p Exp (B) IK 95 %
n % n % Min Maks Min Maks
Jenis kelamin • Laki-laki 10 66,7 20 71,4 0,742 0,80 0,207 3,088 0,999 0,000 0,000 -• Perempuan 5 33,3 8 28,6 Usia • < 60 tahun 7 46,7 10 35,7 0,528 1,575 0,440 5,638 0,153 9,151 0,439 190,7 • ≥ 60 tahun 8 53,3 18 64,3 IMT • Tidak Normal 3 20,0 5 17,9 1,000 1,15 0,234 5,653 1,000 1,902 0,00 -• Normal 12 80,0 23 82,1 DM • Ya 7 46,7 11 39,3 0,750 1,352 0,381 4,799 0,329 0,216 0,010 4,705 • Tidak 8 53,3 17 60,7 Dislipidemia • Ya 6 40,0 14 50,0 0,749 0,667 0,187 2,377 0,932 1,118 0,87 14,4 • Tidak 9 60,0 14 50,0 Hipertensi • Ya 10 66,7 21 75,0 0,723 0,667 0,169 2,631 0,411 0,342 0,026 4,416 • Tidak 5 33,3 7 25,0 Merokok • Ya 7 46,7 15 35,6 0,755 0,758 0,216 2,666 0,999 0,007 0,000 -• Tidak 8 53,3 13 46,4 Resistin Plasma • Tinggi 10 66,7 0 0 0,001 6,600 2,944 14,798 0,998 0,018 0,000 -• Normal 5 33,3 28 100,0
*Uji regresi logistik; RO: rasio odds; IK: interval kepercayaan; Exp (B): expectation; Min: minimal; Maks: maksimal IMT: indeks massa tubuh; DM: diabetes melitus.
2. Marek B, Kajdaniuk D, Borgiel-Marek H, Piecha T, Nowak M, Foltyn W. Adiponectin, leptin, resistin and insulin blood concentrations in patients with ischaemic cerebral stroke. Polish J Endocrinol. 2012;63:338–45.
3. Manjila S, Masri T, Shams T, Chowdhry SA, Sila C, Selman WR. Evidence-based review of primary and secondary ischemic stroke prevention in adults: A neurosurgical perspective. Neurosurg Focus. 2011;30:1–12.
4. Pokdi Stroke PERDOSSI. Guideline Stroke, 2011. Jakarta: PERDOSSI; 2011.
5. Whiteley W, Chong WL, Sengupta A, Sandercock P. Blood markers for the prognosis of ischemic stroke: A systematic review. Stroke. 2009; 25:380-9.
6. Prugger C, Luc G, Haas B, Morange PE, Ferrieres J, Amouyel P, dkk. Multiple biomarkers for the prediction of ischemic stroke: The prime study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013;33:659-66. 7. Dong XQ, Du Q, Yu WH, Zhang ZY, Zhu Q, Che
ZH, dkk. Plasma resistin, associated with single nucleotide polymorphism-420, is correlated with c-reative protein in Chinese Han patients with spontaneous basal ganglia hemorrhage. Genet Mol Res. 2012;11:1841-50.
8. Burnett MS, Lee CW, Kinnaird TD, Stabile E, Durrani S, Dullum MK, dkk. The potential role of resistin in atherogenesis. J Atherosclerosis 2005 March 11;182:241-8.
9. Bokarewa M, Nagaev I, Dahlberg L, Smith U, Tarkowski A. Resistin an adipokine with potent proinflammatory properties. Journal Immunol. 2005;174:5789-95.
10. Dong XQ, Hu YY, Yu WH, Zhang ZY. High concentrations of resistin in the peripheral blood of patients with acute basal ganglia hemorrhage are associated with poor outcome. J Crit Care. 2010;25:243-7.
11. Efstathiou SP, Tsiakou AG, Tsioulos DI, Panagiotou TN, Pefanis AV, Achimastos AD, dkk. Prognostic significance of plasma resistin levels in patients with atherothrombotic ischemic stroke. Clin Chim Acta. 2007;378:78–85.
12. Reeves MJ, Bushnell CD, Howard G, Gargano JW, Duncan PW, Lynch G, dkk. Sex differences in stroke: Epidemiology, clinical presentation, medical care, and outcomes. Lancet Neurol. 2008; 7:915-26. 13. Boone M, Chillon JM, Garcia PY, Canaple S, Lamy
C, Godefroy O, dkk. NIHSS and acute complication after anterior and posterior circulation strokes. Ther Clin Risk Manag. 2012;8:87-93.
14. Gibson CL. Cerebral ischemic stroke: Is gender important? J Cereb Blood Flow Metab. 2013;33:1355-61.
15. Pang SS, Le YY. Role of resistin in inflammation and inflammation related diseases. Cell Mol Immunol. 2006;3:29-34.
16. Ishitsuka K, Kamaochi M, Hata J, Fukuda K, Matsuo R, Kuroda J, dkk. High blood pressure after acute ischemic stroke is associated with poor clinical outcomes. Hypertension. 2014;63:54-60.
17. Tian Xu, Tao ZJ, Yang M, Huan Z, Qing LW, Yan K, dkk. Dyslipidemia and outcome in patients with acute ischemic stroke. Biomed Environ Sci. 2014;27:106-10.
18. Nacu A, Thomassen L, Fromm A, Bjerkreim AT, Andreassen UW, Naess H. Impact of diabetes mellitus on 1867 acute ischemic stroke patients. A Bergen NORSTROKE Study. Norway: Department of Neurology; 2015. h. 1-17.
19. Chiba T, Umegaki K. Pivotal roles of monocytes/ macrophages in stroke. Mediators Inflamm. 2013;759103:759103.
20. Rajpathak SN, Kaplan RC, Cushman M, Rohan TE, McGinn AP, Wong T, dkk. Resistin but not adiponectin and leptin, is associated with the risk of ischemic stroke among postmenopausal women. Stroke. 2011;42:1813-20.
