Tugas Imunologi
Mekanisme Respon Imun pada Gagal Ginjal Kronik (GGK)
Penyusun :
Kelompok 9
Ketua : Arif Rahman (1300023231) Anggota : Rahmah Khoirun Nisa (11023210)
Wahyu Tika Lestari (1300023223) Qanita Kamila (1300023244) Dhiya’ul Husna R. (1300023249)
ABSTRAK
A. LATAR BELAKANG
Pada pasien gagal ginjal kronik (GGK) dengan kadar ureum dan kreatinin yang sangat tinggi, selain transplantasi ginjal, tindakan dialisis merupakan satu satunya cara untuk mempertahankan kelangsungan hidup pasien dengan tujuan menurunkan kadar ureum, kreatinin dan zat-zat toksik lainnya di dalam darah.
Tindakan dialisis pada pasien ini harus dilakukan secara rutin satu sampai dua kali per minggu. Pada tindakan dialisis, hemodialisis lebih sering digunakan dibandingkan peritoneal dialisis.
Pada hemodialisis darah pasien dipompa keluar dari pembuluh darah, masuk ke dalam suatu alat tempat terjadinya proses difusi melalui membran semipermeabel untuk membuang zat-zat toksik dalam darah.
Tindakan hemodialisis merupakan suatu tindakan invasif yang mempunyai risiko untuk terjadinya infeksi. Pada pasien GGK terjadi perubahan sistem imun yang menyebabkan daya tahan tubuh menurun, dan keadaan ini mempermudah terjadinya infeksi.
Infeksi merupakan penyebab utama meningkatnya angka kesakitan dan angka kematian pada pasien hemodialisis. Beberapa penelitian menunjukkan 12 % sampai 20 % kematian pada pasien hemodialisis disebabkan oleh infeksi. Penyebab tingginya infeksi pada pasien GGK selain menurunnya sistem imun, juga disebabkan oleh adanya penyebab sekunder seperti adanya diabetes dan penyakit jantung paru pada GGK yang
akan memperberat risiko
infeksi.Penurunan sistem imun pada pasien GGK didukung oleh ditemukannya reaksi cutaneous anergy, menurunnya respons terhadap vaksinasi, memanjangnya masa penolakan allograft kulit dan ginjal, dan delayed response leukosit pada tempat inflamasi.
Pada makalah ini akan dibahas mengenai sistem imun secara umum dan perubahan respons imun pada penderita GGK akibat keadaan uremia, defisiensi
vitamin D, penimbunan besi yang berlebihan dan akibat tindakan hemodialisis itu sendiri, serta tindakan pencegahan yang mungkin dilakukan. Pengetahuan akan hal ini diharapkan dapat memperbaiki penatalaksanaan pasien GGK.
B. ISI DAN PEMBAHASAN
Pada respons imun humoral, antigen akan ditangkap oleh makrofag atau antigen presenting cell (APC), kemudian masuk ke dalam sel dengan cara endositosis atau pinositosis. Setelah diolah oleh sel-sel itu maka antigen tersebut akan dipaparkan di permukaan sel APC bersama molekul Major Histocompatibility Complex (MHC) kelas II. Sel T penolong akan mengenali kompleks antigen MHC kelas II tersebut melalui reseptor permukaannya dan sel ini akan teraktivasi. Sel T penolong yang sudah teraktivasi akan mengeluarkan sitokin dan merangsang sel B untuk berproliferasi menjadi sel plasma yang dapat menghasilkan imunoglobulin.
(Gambar 1). Gambar 1. Gambaran respons imun humoral dan seluler yang diperantarai oleh kompleks APC-MHC kelas II sel T penolong.
Hipogamaglobulinemia yang didapat, umumnya disebabkan oleh kehilangan protein berlebihan seperti pada sindroma nefrotik, luka bakar atau limfangiektasia intestinal. Pada keadaan ini penderita mudah mengalami infeksi berulang oleh bakteri berkapsul seperti Streptococcus pneumoniae atau Hemophilus influenzae karena untuk fagositosis dibutuhkan opsonisasi oleh antibodi dalam jumlah yang memadai. Respons imun seluler didahului oleh interaksi antara sel T penolong dengan antigen yang disajikan oleh APC. Sel T penolong yang sudah teraktivasi akan memacu sel efektor yaitu sel T sitotoksik dan sel B. Selanjutnya melalui limfokin yang dihasilkan, sel T akan memicu sel natural killer (NK), makrofag, granulosit dan antibody dependent cytotoxic cell (ADCC) atau cell killer (sel K) untuk menghancurkan terhadap infeksi. Perubahan respons imun pada penderita gagal ginjal kronik dapat dikelompokkan menjadi 4 yaitu akibat uremia, akibat defisiensi vitamin D, akibat penimbunan besi yang berlebihan dan akibat tindakan hemodialisis.
Akibat uremia
Pada penderita GGK kemampuan ginjal untuk membuang ureum dan sisa metabolisme lainnya melalui urine menurun sehingga menimbulkan keadaan uremia.
Pada uremia, penurunan respons imun disebabkan penurunan fungsi fagositosis leukosit polimorfonuklear (PMN) danmonosit. Fagositosis adalah suatu proses dilapisinya partikel asing oleh substansi opsonin terutama IgG. Fagosit mempunyai reseptor spesifik diantaranya Fc domain IgG. Aktivasi reseptor Fc oleh partikel yang telah diopsonisasi
menyebabkan partikel asing dapat ditelan oleh fagosit dan memicu oxygen dependent killing mechanisms.
Selain itu selama proses fagositosis diperlukan serangkaian aktivitas jalur metabolisme dan evaluasi aktivitas jalur tersebut dapat mencerminkan kapasitas fungsional proses fagositosis tersebut. Salah satu jalur metabolisme tersebut adalah metabolisme glukosa melalui jalur hexosemonophosphate shunt (HMS) untuk memproduksi reactive oxygen species (ROS), termasuk ion superoksida dan hidrogen peroksida (H2O2) melalui sistem NADPH oksidase. Pembentukan ROS ini diperlukan oleh leukosit sebagai respons terhadap adanya mikroorganisme. Pada uremia aktivitas metabolisme glukose melalui jalur tersebut menurun.
Vanholder dkk melakukan penelitian untuk mengetahui penggunaan glukose-1-C selama proses dialisis oleh polimorfonuklear (PMN) sebagai respons terhadap Staphylococcus aureus. Banyaknya penggunaan glukose-1-C dihitung dengan mengukur kadar CO2 yang terbentuk. Dari penelitian ini diketahui bahwa respons metabolik terhadap fagositosis akan memburuk sejalan dengan makin beratnya uremia.
Pada uremia ditemukan peptida yang mirip dengan ubiquitin yang dapat menghambat kemotaksis neutrofil dan penurunan kemampuan PMN untuk berikatan dengan C5a, suatu faktor kemotaktik. Adanya hambatan kemotaksis ini menyebabkan penurunan fungsi fagositosis, sehingga menurunkan kemampuan respons imun nonspesifik. Selain itu penurunan respons imun pada uremia disebabkan penekanan cell mediated immunity yang disebabkan oleh memendeknya umur limfosit, limfopenia, hambatan pada transformasi limfosit, dan penekanan aktivitas limfosit T.
Akibat defisiensi vitamin D
belum diketahui mekanismenya dengan jelas. Pada pasien dengan GGK dapat dijumpai penurunan kadar vitamin D karena proses hidroksilasi dari 25 (OH) D3 menjadi 1,25 (OH)2D3 terjadi pada ginjal, sehingga penurunan massa ginjal pada pasien GGK menyebabkan rendahnya kadar vitamin D.
Hasil penelitian yang dilakukan terhadap 8 pasien uremia yang menjalani hemodialisis menunjukkan peningkatan aktivitas sel NK setelah pemberian calcitriol selama 28 hari. Diperkirakan defisiensi calcitriol merupakan faktor yang berperan terhadap penurunan sel NK. Penemuan ini menunjukkan calcitriol merupakan suatu hormon imunostimulator in vivo.
Di dalam tubuh vitamin D berperan dalam merangsang perkembangan dan pematangan fungsi makrofag, meningkatkan ekspresi reseptor Fc dan C3 (yang menunjukkan adanya aktivasi sel dan peningkatan fungsi respons imun), dan meningkatkan kemotaksis dan fagositosis leukosit PMN. Disamping itu vitamin D juga berperan dalam produksi interleukin 2.
Pada pasien hemodialisis transformasi limfosit berkurang dibanding pada orang normal, tetapi pemberian prekursor vitamin D secara oral selama 4 minggu dapat memperbaiki fungsi transformasi limfosit menjadi normal. Disamping itu pemberian vitamin D pada pasien hemodialisis akan meningkatkan rasio sel T penolong / sel T sitotoksik yang akan meningkatkan jumlah sel T CD4 + dan penurunan jumlah sel T CD8 + sehingga akan meningkatkan daya imunitas tubuh. Vitamin D juga berperan meningkatkan produksi interleukin 2 (IL-2), suatu sitokin yang berperan merangsang pembelahan sel T, pertumbuhan sel B dan merangsang aktivitas monosit dan sel NK. Selain itu vitamin D juga berperan pada produksi gamma interferon yang berfungsi dalam imunoregulasi terhadap pertumbuhan dan diferensiasi sel B, aktivasi makrofag dan peningkatan efek ekspresi antigen.
Akibat penimbunan besi yang berlebihan
Parameter yang dipergunakan untuk mengetahui adanya penimbunan besi yang berlebihan adalah bila kadar ferritin serum > 1000 ug/L. Mekanisme terjadinya infeksi pada keadaan penimbunan besi yang berlebihan kemungkinan disebabkan adanya kemampuan besi untuk merangsang pertumbuhan bakteri dan meningkatkan virulensi bakteri.
Penimbunan besi yang berlebihan juga berperan terhadap fungsi fagositosis neutrofil dan aktivitas mieloperoksidase. Toksisitas besi terhadap neutrofil disebabkan terbentuknya oksidan radikal yang berlebihan yang berpengaruh terhadap fungsi fagositosis melalui peroksidasi membran lipid neutrofil. Kemampuan fagositosis neutrofil menjadi normal kembali bila pada pasien hemodialisis diberikan desferioksamin sebagai chelating agent yang akan mengikat kelebihan besi sehingga akan menurunkan risiko infeksi. Saat ini dengan makin meningkatnya penggunaan eritropoietin maka pemberian transfusi packed red cell dapat dikurangi sehingga penimbunan besi yangberlebihan dapat dihindari. Hoen dkk menemukan bahwa lebih dari 10 % pasien dengan kadar ferritin > 1000 ug/L menunjukkan penurunan kadar ferritin setelah penggunaan eritropoietin dan hanya 5% pasien yang tetap memiliki kadar ferritin > 1000 ug/L.
Akibat tindakan hemodialisis
Penurunan respons imun yang terjadi terutama disebabkan oleh jenis membran dialisis yang dipakai. Membran dialisis ada 2 macam berdasarkan efek terhadap respons imun yaitu pertama, membran dialisis yang menyebabkan penurunan respons imun misalnya cuprophan; kedua membran dialisis yang tidak menyebabkan penurunan respons imun / penurunan minimal yaitu polymethylmetacrylate (PMMA), poliakrilnitril dan polisulfon sehingga dianjurkan untuk menggunakan membran dialisis yang efek terhadap penurunan respons imun seminimal mungkin. Pada pasien uremia dengan kadar kreatinin melampaui 6 mg/dL terjadi penurunan bermakna kemampuan leukosit untuk melakukan fagositosis. Hal ini diperberat apabila digunakan membran dialisis yang mengaktifkan sistem komplemen misalnya cuprophan. Penggunaan cuprophan sebagai membran dialisis akan menyebabkan penurunan fungsi fagositosis yang jauh lebih besar (60%).
Pada 15 menit awal hemodialisis dijumpai penurunan jumlah neutrofil, yang akan kembali normal setelah hemodialisis selesai. Selama proses hemodialisis neutrofil menghilang dari sirkulasi disebabkan sekuestrasi melalui kapiler pulmonar. Mekanismenya yaitu neutrofil menempel pada dinding endotel kapiler pulmonar, yang merupakan permukaan pembuluh darah pertama yang mengalami kontak setelah darah meninggalkan dialyzer. Mekanisme ini disebabkan oleh adanya peningkatan ekspresi reseptor CD 11b / CD 18 pada permukaan neutrofil yang ada di dalam sirkulasi. Neutropenia makin berat bila CD 11b / CD18 makin banyak. CD 11b / CD18 makin banyak dihubungkan dengan tipe dialyzer dan penggunaan ulang dialyzer.
Hasil penelitian Gascon dkk memperlihatkan penurunan jumlah absolut limfosit pada pasien hemodialisis dan peningkatan jumlah subset limfosit natural killer CD3 - /CD 56 + dan CD3 -/CD 16 +. Peningkatan jumlah limfosit natural killer
dihubungkan dengan jenis membran dialyzer yang dipakai. Pada pemakaian membran dialyzer cuprophan dijumpai peningkatan jumlah limfosit natural killer meningkatkan pergerakan limfosit natural killer dari jaringan limfoid, sedangkan pada pemakaian membran dialyzer lainnya (poliakrilnitril dan polisulfon) tidak dijumpai keadaan demikian. Pada pasien hemodialisis dengan menggunakan membran cuprophan dijumpai penurunan aktivitas sitotoksik limfosit natural killer. Adanya peningkatan jumlah limfosit natural killer dan penurunan aktivitas sel tersebut merupakan hal yang kontradiktif. Penjelasan dari hal tersebut di atas adalah bahwa peningkatan jumlah limfosit natural killer merupakan mekanisme kompensasi sistem imun untuk meningkatkan produksi sel oleh karena fungsinya yang menurun
D. KESIMPULAN
Penderita GGK merupakan penderita yang rentan terhadap infeksi. Hal ini disebabkan oleh terjadinya penurunan respons imun yang diakibatkan antara lain oleh keadaan uremia yang menyebabkan penurunan fagositosis PMN dan monosit, penekanan imunitas seluler, keadaan defisiensi vitamin D yang berperan dalam merangsang perkembangan dan pematangan fungsi makrofag, peningkatan ekspresi reseptor Fc dan C3, peningkatan kemotaksis dan fagositosis PMN serta penimbunan besi yang berlebihan dan akibat tindakan hemodialisis. Dengan penanganan penderita secara steril dan
