PENGGUNAAN METFORMIN SEBAGAI FAKTOR RISIKO DEFISIENSI VITAMIN B12 PADA PENDERITA NEUROPATI DIABETIK PERIFER DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT SANGLAH DAN RUMAH SAKIT UMUM DAERAH WANGAYA.

TESIS

PENGGUNAAN METFORMIN SEBAGAI FAKTOR

RISIKO DEFISIENSI VITAMIN B12 PADA PENDERITA

NEUROPATI DIABETIK PERIFER DI RUMAH SAKIT

UMUM PUSAT SANGLAH DAN RUMAH SAKIT UMUM

DAERAH WANGAYA

ROY GERALD MATAHELUMUAL

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

TESIS

PENGGUNAAN METFORMIN SEBAGAI FAKTOR

RISIKO DEFISIENSI VITAMIN B12 PADA PENDERITA

NEUROPATI DIABETIK PERIFER DI RUMAH SAKIT

UMUM PUSAT SANGLAH DAN RUMAH SAKIT UMUM

DAERAH WANGAYA

ROY GERALD MATAHELUMUAL NIM 1114068205

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

PENGGUNAAN METFORMIN SEBAGAI FAKTOR

RISIKO DEFISIENSI VITAMIN B12 PADA PENDERITA

NEUROPATI DIABETIK PERIFER DI RUMAH SAKIT

UMUM PUSAT SANGLAH DAN RUMAH SAKIT UMUM

DAERAH WANGAYA

Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister

Pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana

ROY GERALD MATAHELUMUAL NIM 1114068205

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

iii

Lembar Pengesahan

TESIS INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL 17 OKTOBER 2016

PEMBIMBING I, PEMBIMBING II,

dr. I.G.N. Purna Putra, Sp.S(K) dr. I Made Oka Adnyana, Sp.S(K) NIP. 19540330 198303 1 001 NIP. 19561010 198312 1 001

Mengetahui,

Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Direktur

Program Pascasarjana Program Pascasarjana

Universitas Udayana Universitas Udayana

iv

Tesis Ini Telah Diuji

Pada Tanggal 17 Oktober 2016

Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor

Universitas Udayana no: 5063/UN14.4/HK/2016 tertanggal 13 Oktober 2016

Ketua : dr. IGN. Purna Putra, Sp.S (K)

Sekretaris : dr. I Made Oka Adnyana, Sp.S(K)

Anggota : 1. dr. Anak Agung Bagus Ngurah Nuartha, Sp.S(K)

2. Dr. dr. Thomas Eko Purwata, Sp.S(K)

v

SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT

Nama : dr. Roy Gerald Matahelumual

NIM : 1114068205

Program Studi : Magister Ilmu Biomedik (Combine - Degree)

Judul : Penggunaan Metformin Sebagai Faktor Risiko

Defisiensi Vitamin B12 Pada Penderita

Neuropati Diabetik Perifer di RSUP Sanglah

dan RSUD Wangaya

Dengan ini menyatakan bahwa karya ilmiah tesis ini bebas plagiat.

Apabila di kemudian hari terbukti terdapat plagiat dalam karya ilmiah ini, maka

saya bersedia menerima sanksi sesuai peraturan Mendiknas RI No.17 tahun 2010

dan Peraturan Perundang-undangan yang berlaku.

Denpasar, ...

Yang membuat pertanyaan,

vi

UCAPAN TERIMA KASIH

Pertama-tama penulis memanjatkan puji syukur kehadapan Tuhan Yang Maha

Esa atas berkat dan karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan karya akhir

sebagai persyaratan mendapatkan tanda keahlian di bidang Neurologi dan Magister

Ilmu Biomedik.

Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih yang

sebesar-besarnya kepada berbagai pihak yang telah berperan sehingga penulis dapat

menempuh Pendidikan Dokter Spesialis I sampai tersusun karya akhir ini. Kepada

dr. I Gusti Ngurah Purna Putra, Sp.S(K) dan dr. I Made Oka Adnyana, Sp.S(K),

selaku pembimbing yang dengan penuh perhatian dan kesabaran telah memberikan

dorongan, semangat, bimbingan, dan saran selama penulis mengikuti pendidikan,

khususnya dalam menyelesaikan karya akhir ini. Terima kasih penulis ucapkan

kepada dr. I Gusti Ngurah Budiarsa, Sp.S selaku pembimbing akademik dan dr. I

Putu Eka Widyadharma, M.Sc, Sp.S sebagai pembimbing statistik yang telah banyak

memberikan perbaikan dalam penyususnan tesis ini.

Ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya juga penulis ucapkan kepada Dr. dr.

D.P.G. Purwa Samatra, Sp.S(K) selaku Kepala Bagian/SMF Neurologi FK

UNUD/RSUP Sanglah periode 2006-2014, dr. A.A.B.N. Nuartha Sp.S(K) selaku

Kepala Bagian/SMF Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah periode 2014-2019, dr. I

Made Oka Adnyana, Sp.S(K) selaku Ketua Program Studi Pendidikan Dokter

vii

peserta PPDS-1 dan kepada Dr. dr. A.A.A. Putri Laksmidewi, Sp.S(K), selaku Plt.

Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis I Neurologi FK UNUD/RSUP

Sanglah atas kesempatan, bimbingan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis

untuk mengikuti dan menyelesaikan Pendidikan Dokter Spesialis I Neurologi FK

UNUD/RSUP Sanglah. Penulis juga mengucapkan terima kasih yang

sebesar-besarnya kepada dr. I Wayan Kondra, Sp.S(K) selaku Ketua TKP PPDS-1 Fakultas

Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah saat penulis diterima sebagai

peserta PPDS-1 dan dr. I Nyoman Semadi, Sp.B, Sp.BTKV, selaku Ketua TKP

PPDS-1 Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah saat ini

Ungkapan terima kasih penulis ucapkan kepada Rektor Universitas Udayana

Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, Sp.PD-KEMD, dan kepada Dekan Fakultas

Kedokteran Udayana Prof. Dr. dr. Ketut Astawa, Sp.OT(K), M.Kes, atas ijin,

kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan

menyelesaikan Pendidikan Dokter Spesialis I FK UNUD/RSUP Sanglah. Terima

kasih kepada Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K), selaku Direktur Program

Pascasarjana dan kepada Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, Sp.GK,

selaku Ketua Program Studi Magister Ilmu Biomedik Program Pascasarjana

Universitas Udayana, atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis

untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan Megister Ilmu Biomedik Program

Pascasarjana Universitas Udayana. Terima kasih juga penulis ucapkan kepada

Direktur Utama RSUP Sanglah Denpasar dr. Anak Ayu Sri Saraswati, M.Kes dan

viii

penulis menjalani pendidikan sebagai PPDS-1 Neurologi.

Terima kasih kepada Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD selaku Kepala

Divisi Endokrin dan Penyakit Metabolik Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK

UNUD/RSUP Sanglah yang telah memberikan ijin dan kesempatan untuk dilaksakannya

penelitian ini, serta seluruh staf medis Divisi Endokrin dan Penyakit Metabolik

Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK UNUD/RSUP yang tidak dapat penulis sebutkan

satu persatu. Terima kasih juga penulis ucapakan kepada Direktur RSUD Wangaya dr.

Setiawati Hartawan, M.Kes, dr. I Ketut Suryana, Sp.PD-KAI, selaku kepala SMF

Penyakit Dalam, dr. Dewi Catur Wulandari, Sp.PD selaku Kepala Divisi Endokrin

RSUD Wangaya, yang telah memberikan ijin dan kesempatan untuk dilaksakannya

penelitian ini, serta seluruh staf medis Poli Penyakit Dalam RSUD Wangaya yang tidak

dapat penulis sebutkan satu persatu.

Dr. dr. Anna Marita G. Sinardja, Sp.S(K), dr. A.A.A. Meidiary, Sp.S, EEGers, dr. I

Komang Arimbawa, Sp.S, dr. I B. Kusuma Putra, Sp.S, dr. Desak Ketut Indrasari

Utami, Sp.S, dr. I Putu Eka Widyadharma, M.Sc, Sp.S(K), dr. Kumara Tini, Sp.S,

FINS, dr. Ketut Widyastuti, Sp.S, dr. Ni Made Susilawathi, Sp.S, dr. I.A. Sri

ix

I.A. Sri Wijayanti, M.Biomed, Sp.S, dr. Sri Yenni Trisnawati GS, M.Biomed, Sp.S

dan dr. I Wayan Widyantara, M.Biomed, Sp.S, penulis ucapkan terima kasih tak

berhingga atas segala bimbingan dan saran yang diberikan selama penulis mengikuti

pendidikan.

Terima kasih yang sebesar-besarnya penulis ucapkan kepada dr. Putu Gde

Rothaarnada, dr. Gracia Meliana Tanoyo, dr. Ni Wayan Rustika Nala A, dr. I Wayan

Putra Wiratma, dr. Ernesta P. Ginting, M.Biomed, Sp.S, dr. Trisna Naritha,

M.Biomed, Sp.S, dr. Octavianus Darmawan, dr. Angelika Lestari Siregar, dr.

Pristanova Larasanti, dan semua teman sejawat PPDS-1 Neurologi FK UNUD/RSUP

Sanglah, atas kerjasama, dorongan semangat, rasa persaudaraan, pengertian, dan

bantuan teman-teman selama penulis mengikuti pendidikan. Terima kasih juga

penulis ucapkan kepada dr. Ayub Pattinama, Sp.S, dr. Johannis Jacob Kalay, dr.

Frieliany Febbry Bato, dr. Dwijo Anargha Sindhughosa, Febby Aritonang, S.Ked,

Tresia Rettob, Sony dan Ester, S.Hut atas dukungan dan bantuan yang diberikan.

Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada seluruh tenaga paramedis

di RSUP Sanglah Denpasar dan tenaga administrasi Bagian/Program Studi

Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah atas kerjasama dan segala bantuan yang

diberikan. Tidak lupa penulis juga ingin menyampaikan ucapan terima kasih kepada

seluruh pasien DM yang telah berkenan menjadi subyek penelitian serta kepada

anggota keluarga pasien atas bantuan dan kerjasamanya selama pelaksanaan

penelitian ini.

x

penghargaan setinggi-tingginya kepada kedua orang tua, (Alm) Papa Jacobus

Dominggus Matahelumual, SH dan Mama Anthonia Martha Matahelumual/Tapilatu

yang telah mendidik dengan penuh cinta kasih yang luar biasa, perhatian, doa,

dorongan, pengorbanan, kesabaran dan segala bantuan serta pengertiannya dalam

meraih cita-cita penulis. Terima kasih kepada saudara saudari terkasih (Alm) Ir.

Daniel Simon Matahelumual, Pieter Fredy Matahelumual, SH, MH, (Alm) Stevie

Billy Matahelumual, Syeni Margreth Matahelumual, S.Si.Th, MA, M.Th, dan

begitupula keluarga besar penulis yang selalu memberikan dukungan doa, dorongan,

semangat, kasih sayang, dan segala bantuan dalam menyelesaikan penulisan karya

akhir ini.

Terima kasih tak terhingga penulis sampaikan kepada istri Dessy Henny

Apituley, SE dan anak terkasih Danilito Prince Rocci Slabeyes Matahelumual atas

kasih sayang, kesabaran, dukungan dan doanya selama penulis menjalani pendidikan

terutama saat menyelesaikan karya akhir ini.

Penulis telah berusaha membuat tesis ini dengan sebaik-baiknya namun tetap

menyadari bahwa tesis ini masih banyak kekurangan baik dari aspek materi dan

penyajiannya. Penulis sangat mengharapkan kritik dan saran yang konstruktif

demi perbaikan tesis ini.

Akhirnya, penulis tidak lupa memohon maaf sebesar-besarnya kepada semua

pihak, apabila selama proses pendidikan maupun dalam pergaulan sehari-hari ada

tutur kata atau sikap yang kurang berkenan di hati. Semoga Tuhan Yang

xi

semua pihak yang telah membantu pelaksanaan dan penyelesaian tesis ini. Tuhan

menyertai kita semua. Amin.

Denpasar , Oktober 2016

xii ABSTRAK

PENGGUNAAN METFORMIN SEBAGAI FAKTOR RISIKO DEFISIENSI VITAMIN B12 PADA PENDERITA NEUROPATI DIABETIK PERIFER DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT SANGLAH DAN RUMAH SAKIT UMUM

DAERAH WANGAYA

Neuropati diabetik perifer (NDP) merupakan salah satu komplikasi Diabetes Melitus (DM) yang sering ditemukan. Prevalensi NDP secara umum diketahui bahwa 50% penderita dengan diabetes terkena NDP dan bila tidak ditangani dapat menurunkan kualitas hidup penderita. Metformin merupakan salah satu obat lini pertama dalam mengatasi DM, akan tetapi mempunyai efek tejadinya defisiensi vitamin B12, sehingga dapat memperburuk neuropati diabetic. Tujuan penelitian ini untuk mengetahui penggunaan metformin sebagai faktor risiko defisiensi vitamin B12 pada penderita NDP di RSUP Sanglah dan RSUD Wangaya

Penelitian ini merupakan penelitian dengan rancangan case control terhadap 60 penderita NDP berobat di poliklinik DM atau rawat inap di RSUP sanglah dan polklinik Penyakit Dalam RSUD Wangaya selama bulan Juni hingga bulan Agustus 2016. Subyek yang memenuhi kriteria eligibilitas yang di kelompokan sebagai kasus dan kontrol terhadap 30 subyek dengan defisiensi vitamin B12 sebagai kasus dan 30 subyek tidak defisiensi vitamin B12 sebagai kontrol. NDP diperiksa dengan

menggunakan NDS dan dikatakan NDP bila skor ≥3, sedangkan kadar vitamin B12

diperiksa dengan menggunakan instrumen Centaur dengan metode chemilumirescent,dan dikatakan defisiensi bila kadar serum vitamin B12 ≤400pg/mL.

Hasil analisis bivariat yang dilakukan menunjukkan bahwa variabel penggunaan metformin memiliki kemaknaan secara statistik, dengan nilai p<0,001, kekuatan hubungan antara penggunaan metformin dengan defisiensi vitamin B12 didapatkan OR=9,75 (2,71-35,11) pada interval kepercayaan (IK) 95%.

Berdasarkan hasil penelitian ini disimpulkan bahwa penggunaan metformin meningkatkan risiko kejadian defisiensi vitamin B12 sebesar 9,75 kali pada penderita NDP.

xiii ABSTRACT

METFORMIN USE AS RISK FACTOR OF VITAMIN B12 DEFICIENCY IN PERIPHERAL DIABETIC NEUROPHATY PATIENTS IN SANGLAH GENERAL

HOSPITAL AND WANGAYA GENERAL HOSPITAL

Peripheral diabetic neuropathy (PDN) is one of the commonest complication of diabetes mellitus. The prevalence for a diabetic to develop PDN is about 50% and can be debilitating if not properly treated. Metformin is one of the first line antidiabetic drugs, however this commonly used drug is also known to cause vitamin B12 deficiency, further worsening diabetic neuropathy. This research is aimed at the use of metformin as the risk factor of vitamin B12 deficiency in PDN patients in Sanglah and Wangaya General Hospital.

This research was designed as case control with 60 participants, who had come for follow-up in the diabetic polyclinic in either Sanglah and Wangaya General Hospital , or had been admitted in Sanglah General Hospital, between June to August 2016. As many as 30 subjects in each case and control group were selected, where the case group was defined as subject with vitamin B12 deficiency and control group was subjects without vitamin B12 deficiency. Any subjects with NDS score ≥3 was categorized as subject with PDN. Vitamin B12 level was measured by chemilumirescent method using Centaur instrument, and deficiency was defined as

level ≤400pg/mL.

The bivariate analysis showed that metformin use was statistically significant as risk factor for vitamin B12 deficiency (p<1000; OR=9,75; 95% CI=2,71-35,11). Based on this result, with made conclusion that metformin use increased the risk factor for developing vitamin B12 deficiency by 9,75 in patients with PDN.

xiv

SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT ……… v

xv

xvi

6.2 Hubungan Antara Penggunaan Metformin Dengan Kejadian

Defisiensi Vitamin B12 Pada Penderita NDP ……….. 56

6.3 Hubungan Faktor-Faktor Lain Yang Berpengaruh Terhadap Kejadian Defisiensi Vitamin B12 Pada Penderita NDP ……….… 59

BAB VII SIMPULAN DAN SARAN ……… 62

7.1 Simpulan ……… 62

7.2 Saran ……….……….. 62

DAFTAR PUSTAKA ………. 64

xvii

DAFTAR GAMBAR

HALAMAN

Gambar 2.1 Jalur poliol ………. 13

Gambar 2.2 Proses hiperglikemi menginduksi PKC ……… 15

Gambar 2.3 Mekanisme hiperglikemi mengaktivasi jalur hexosamine ….……. 17

Gambar 2.4 Absorbsi dan transport vitamin B12 ………..……….. 25

Gambar 2.5 Kerja metformin………. 28

Gambar 3.1 Bagan Kerangka Berpikir ……… 34

Gambar 3.2 Bagan Konsep Penelitian ……….. 35

Gambar 4.1 Skema Rancangan Penelitan ……… 36

xviii

DAFTAR TABEL

HALAMAN

Tabel 2.1 Klasifikasi Etiologi DM ………. 8

Tabel 2.2 Kriteria Diagnosis Diabetes Melitus ……… 10

Tabel 2.3 Klasifikasi NDP ……… 11

Tabel 2.4 Neuropathy Deficit Score ……….………..……….. 21

Tabel 5.1 Karakteristik Dasar Subyek Penelitian ……….. 49

Tabel 5.2 Analisis Bivariat Penggunaan Metformin Dengan Defisiensi Vitamin B12 Pada Penderita NDP ………. 52

xix

DAFTAR SINGKATAN ATAU TANDA

SINGKATAN

AIDS : Acquired Immuno Deficiency Syndrome ADA : American Diabetes Association

AGE : Advanced Glycation End product AR : Aldose Reductase

cAFT : cardiovascular Autonomic Function Testing CREB : Cyclic AMP-Responsive Element-Binding

eNOS : ekstracellular Nitric Oxide Synthase ET-1 : Endothelin-1

FDA : Food and Drug Administration FFA : Free Fatty Acid

GAPDH : Glycolytic Glyceryldehyde-3 Phosphate Dehidrogenase GFAT : Glutamine Fructose-6 Phosphate Amidotransferase GFR : Glomerular Filtration Rate

GGK : Gagal Ginjal Kronis GIF : Gastric Intrinsic Factor GLP-1 : Glikoprotein-1

H2RAs : Histamine 2 receptor antagonists

Hb : Hemoglobin

xx

IDF : International Diabetes Federation IK : Interval Kepercayaan

NAD : Nicotinamide Adenine Dinucleotide

NADP : Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate

NADPH : Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate Hydrolase NAD+ : Nicotinamide Adenin Dinukleotide Dioksida

ND : Neuropati Diabetik

xxi

RAGE : Receptor Advanced Glycation End Product RISKERDAS : Riset Kesehatan Dasar

ROS : Reactive Oxigen Species TB : Tinggi Badan

SAM : S-Adenosylmethionine SDH : Sorbitol Dehydrogenase

SKRT : Survei Kesehatan Rumah Tangga TGF-β : Transforming Growth Factor-β TNF-α : Tumor Necrotizing Factor UDP : Uridine Diphosphate

xxii

DAFTAR LAMPIRAN

HALAMAN Lampiran1. Keterangan Kelaikan Etik RSUP Sanglah dan RSUD Wangaya . 71 Lampiran 2. Surat Ijin Penelitian dari RSUP Sanglah dan RSUD Wangaya … 73

Lampiran 3. Penjelasan Tentang Penelitian ………..…. 75

Lampiran 4. Informed Consent……….. 77

Lampiran 5 Lembar Pengumpul Data ……….………. 79

Lampiran 6. Tabel Neuropathy Deficit Score ……..………….………. 81

Lampiran 7. Data Subyek Penelitian ……….. 83