EFEK ASPIRIN, CILOSTAZOL SERTA
CLOPIDOGREL TERHADAP OUTCOME
FUNGSIONAL PADA PASIEN STROKE ISKEMIK
TESIS
OLEH
HAFLIN SORAYA HUTAGALUNG
Nomor Register CHS : 18541PROGRAM STUDI ILMU PENYAKIT SARAF
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
EFEK ASPIRIN, CILOSTAZOL SERTA
CLOPIDOGREL TERHADAP OUTCOME
FUNGSIONAL PADA PASIEN STROKE ISKEMIK
TESIS
Untuk memperoleh Spesialisasi
dalam Program Studi Ilmu Penyakit Saraf
pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
OLEH
HAFLIN SORAYA HUTAGALUNG
Nomor Register CHS : 18541PROGAM STUDI ILMU PENYAKIT SARAF
FAKULTAS KEDOKTERAN USU
RSUP.H.ADAM MALIK
MEDAN
LEMBAR PENGESAHAN
Judul Tesis : EFEK ASPIRIN, CILOSTAZOL SERTA
CLOPIDOGREL TERHADAP OUTCOME FUNGSIONAL PADA PASIEN STROKE ISKEMIK Nama : HAFLIN SORAYA HUTAGALUNG
No Reg CHS : 18541
Program Studi : ILMU PENYAKIT SARAF
Menyetujui Pembimbing I NIP. 19660524 199203 1002 _Dr. Aldy S Rambe, SpS(K)_ Pembimbing II NIP. 19530601 198103 1 004 Dr. Yuneldi Anwar.Sp.S (K)_ Mengetahui / Mengesahkan : Ketua Departemen / SMF Ilmu Penyakit Saraf FK USU/RSUPHAM Medan
NIP. 19530916 198203 1 003 Dr. Rusli Dhanu, Sp.S (K)_
Ketua Program Studi/ SMF Ilmu Penyakit Saraf FK USU/ RSUP HAM Medan
NIP. 19530601 198103 1 004 Dr. Yuneldi Anwar.Sp.S (K)_
Telah diuji pada
Tanggal: 22 November 2011
PANITIA PENGUJI TESIS
Ketua : Prof. DR. Dr. Hasan Sjahrir, Sp.S (K)
Anggota : 1. Prof. Dr. Darulkutni Nasution, Sp.S (K) 2. Dr. Darlan Djali Chan, Sp.S
3. Dr. Yuneldi Anwar, Sp.S (K) 4. Dr. Rusli Dhanu, Sp.S (K)
5. Dr. Kiking Ritarwan, MKT, Sp.S (K) 6. Dr. Aldy S. Rambe, Sp.S (K)
7. Dr. Puji Pinta O. Sinurat, Sp.S 8. Dr. Khairul P. Surbakti, Sp.S 9. Dr. Cut Aria Arina, Sp.S 10. Dr. Kiki M. Iqbal, Sp.S 11. Dr. Alfansuri Kadri, Sp.S
12. Dr. Dina Listyaningrum, Sp.S, MSi.Med 13. Dr. Aida Fitri, Sp.S
PERNYATAAN
EFEK ASPIRIN, CILOSTAZOL SERTA CLOPIDOGREL
TERHADAP OUTCOME FUNGSIONAL PADA PASIEN STROKE
ISKEMIK
TESIS
Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah dituliskan atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka.
Medan, 22 November 2011
KATA PENGANTAR
Assalamualaikum Wr. Wb
Dengan memanjatkan puji dan syukur penulis panjatkan kepada Allah SWT yang telah memberikan segala berkah dan rahmat-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan penulisan tesis ini.
Penulisan tesis ini adalah untuk memenuhi persyaratan dan merupakan tugas akhir Program Pendidikan Spesialisasi di Bidang Penyakit Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan.
Dengan segala keterbatasan, penulis menyadari dalam penelitian dan penulisan tesis ini masih dijumpai banyak kekurangan, oleh sebab itu dengan segala kerendahan hati penulis mengharapkan masukan yang berharga dari semua pihak untuk kebaikan di masa yang akan datang.
Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyatakan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada:
1. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, dan Ketua TKP PPDS-I Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
2. Dr. Rusli Dhanu, Sp.S (K), selaku Ketua Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / RSUP. H. Adam Malik Medan dan
guru penulis yang tidak pernah bosan dan penuh kesabaran dalam membimbing, mengoreksi, serta selalu memberikan masukan-masukan dan arahan selama penulis mengikuti Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
3. Dr. Yuneldi Anwar, Sp.S (K), Ketua Program Studi PPDS-I Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang banyak memberikan masukan-masukan berharga kepada penulis selama mengikuti Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dan penyelesaian tesis ini.
4. Dr. Aldy S. Rambe, Sp.S (K) dan Dr. Yuneldi Anwar, Sp.S (K), selaku pembimbing penulis yang dengan sabar dan sepenuh hati dalam membimbing, mengoreksi dan mengarahkan penulis mulai dari perencanaan, pembuatan dan penyelesaian tesis ini.
5. Guru-guru penulis: Prof. DR. Dr. Hasan Sjahrir, Sp.S (K); Dr. Darlan Djali Chan, Sp.S; Dr. Irsan NHN Lubis, Sp.S; Dr. Kiking Ritarwan, MKT, Sp.S(K); Dr. Puji Pinta O. Sinurat, Sp.S; Dr. Khairul P. Surbakti, Sp.S; Dr. Cut Aria Arina, Sp.S; Dr. S. Irwansyah, Sp.S; Dr. Kiki M.Iqbal, Sp.S; Dr. Alfansuri Kadri, Sp.S; Dr. Dina Listyaningrum, Sp.S, MSi.Med; Dr. Aida Fitri, Sp.S dan guru-guru lainnya yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang telah banyak memberikan masukan selama mengikuti Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Saraf
6. Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan, fasilitas dan suasana kerja yang baik sehingga penulis dapat mengikuti Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Saraf. 7. Drs. Abdul Jalil Amri Arma, M.Kes, selaku pembimbing statistik yang telah
banyak meluangkan waktu untuk membimbing dan berdiskusi dengan penulis dalam pembuatan tesis ini.
8. Rekan-rekan sejawat peserta PPDS-I Departemen Neurologi FK-USU/ RSUP. H. Adam Malik Medan, yang banyak memberikan masukan berharga kepada penulis melalui berbagai diskusi dalam beberapa pertemuan formal maupun informal, serta yang selalu memberikan dorongan semangat kepada penulis dalam menyelesaikan Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Saraf.
9. Para perawat dan pegawai serta berbagai pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang telah banyak membantu penulis dalam menjalani Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Saraf.
10. Semua pasien stroke iskemik akut yang telah bersedia ikut serta untuk berpartisipasi secara sukarela dalam penelitian ini.
11. Kedua orang tua yang sangat penulis hormati dan sayangi Dr. H. Halomoan Hutagalung dan Hj. Linda Pulungan, SH serta mertuaku Dr. (Purn). Kol. H. Amir Hamzah dan Dr. Hj. Sukaesih yang telah memberikan kasih sayang, dorongan, nasehat dan semangat serta doa yang tulus agar penulis berhasil dalam mengikuti pendidikan ini sampai selesai
12. Untuk suami dan anakku tercinta Dr. Muhammad Fadhli dan Mazaya Aiko Fadhya dan seluruh keluarga
Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini dapat bermanfaat bagi kita semua. Amin.
Wassalamualaikum Wr. Wb.
Penulis
DAFTAR ISI
Halaman
Lembar Pengesahan Tesis……… i
Kata Pengantar..………... iv
Abstrak... xiv
Daftar Isi ……….…, ……... vii
Daftar Singkatan……….. xi
Daftar Gambar………...……….. xiii
Daftar Tabel……….…………. xiii
BAB I. PENDAHULUAN……… 1 1. Latar Belakang ………... 1 2. Perumusan Masalah………... 8 3. Tujuan Penelitian………... 8 4. Hipotesis………..………... 9 5. Manfaat Penelitian ……….. 9
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA………... 7
1. Stroke Iskemik……….. 11
1.1. Definisi……….. 11
1.2. Epidemiologi……….. 11
1.3. Faktor Risiko………. 11
2. Antiplatelet...………....…………..………… 17 2.1. Aspirin...………... 19 2.2. Cilsotazol...,………..…………... 22 2.3. Clopidogrel...…………. 23 3. Outcome Stroke...…...………... 25 4. Kerangka Teori...…... 28 6. Kerangka Konsep………... 29
BAB III. METODE PENELITIAN………... 30
1. Tempat dan Waktu……….…….. 30
2. Subjek Penelitian ………..………... 30 2.1. Populasi Sasaran ………... 30 2.2. Populasi Terjangkau……….. 30 2.3. Besar Sampel………...………... 30 2.4. Kriteria Inklusi………... 31 2.5. Kriteria Eksklusi………... 31 3. Batasan Operasional………..………... 32 4. Instrumen Penelitian………..……….. 33 5. Rancangan……….... 34 6. Pelaksanaan Penelitian………... 34 6.1. Pengambilan Sampel………. 34 6.2. Kerangka Operasional ………... 36
7. Variabel yang Diamati ………... 37
BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN……….. 38
1. HASIL PENELITIAN………..…... 38
1.1. Karakteristik Subjek Penelitian………... 38
1.2. Gambaran Efek Aspirin Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan NIHSS dan mRS ………41
1.3. Gambaran Efek Cilostazol Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan NIHSS dan mRS……….43
1.4. Gambaran Efek Clopidogrel Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan NIHSS dan mRS……….45
2. PEMBAHASAN……… 47
2.1. Karakteristik Subyek Penelitian……….………. 47
2.2. Gambaran Efek Aspirin, Cilostazol dan Clopidogrel Terhadap Outcome Fungsional ………... 49
BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN……….………... 54
1. Kesimpulan……….. 54
2. Saran ………... 54
DAFTAR PUSTAKA………... 55 LAMPIRAN
1. Lampiran 1: Lembar Penjelasan Kepada Penderita/ Keluarga 2. Lampiran 2: Surat persetujuan Ikut Dalam Penelitian
3. Lampiran 3: Persetujuan Komisi Etik Tentang Pelaksanaan Penelitian Bidang Kesehatan
5. Lampiran 5: National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS)
6. Lampiran 6: Modified Rankin Scale (mRS)
7. Lampiran 7: Data Karakteristik Sampel Penelitian
8. Lampiran 8: Jadwal Pemberian Obat Aspirin, Cilostazol dan Clopidogrel 9. Lampiran 9: Daftar Riwayat Hidup Penulis
DAFTAR SINGKATAN
5-HT : 5-hydroxytriptamine ADL : Activities Daily of Living ADP : Adenosine Diphosphate AMP : Adenosine Monophospate
APTC : The Antiplatelet Trialists Collaboration ASNA : ASEAN Neurologic Association ATP : Adenosine Triphosphate
BI : Barthel Index Ca 2+
cAMP : cyclic Adenosine Monophosphate : Calsium
cGMP : cyclic Guanine Monophosphate CYP450 : cytochrome P450
ER-Dipyridamole : Extended-Release Dipyridamole FDA : Food Drug and Administration GMP : Guanine Monophosphate GP1b/IX : Glycoprotein 1b/IX
GPIIb/IIIa : Glycoprotein IIb/IIIa LACI : Lacunar Infarct
M-FIM : Motor component of Functional Independence
NIHSS : National Institute of Health and Stroke Scale PACI : Partial Anterior Circulation Infarct
PDE : Phosphodiesterase PDE5 : Phosphodiesterase 5 PDE6 : Phosphodiesterase 6 PGE1 : Prostaglandin E1
PGI2 : Prostaglandin I
PI3K : Phosphatidylinositol 3-kinase 2
PKA : Protein kinase activation PLC : Phospholipase C
POCI : Posterior Circulation Infark SME : Suplemental Motor Examination TACI : Total Anterior Circulation Infarct TIA : Transient Ischemic Attack
TOAST : Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment TXA2 : Tromboxane A
VASP : Vasodilator-stimulated phospoprotein 2
VASP-P : Vasodilator-stimulated phospoprotein P vWF : von Willebrand Factor
DAFTAR GAMBAR
Halaman Gambar 1. Fungsi Platelet 18 Gambar 2. Cara Kerja Obat Antiplatelet 20 Gambar 3 Cara Kerja Clopidogrel 24
DAFTAR TABEL
Halaman Tabel 1. Gambaran karakteristik demografik subjek penelitian 40 Tabel 2. Efek Aspirin Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan
NIHSS
41
Tabel 3. Efek Aspirin Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan
mRS 42
Tabel 4. Efek Cilostazol Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan
NIHSS 43
Tabel 5. Efek Cilsotazol Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan
mRS 44
Tabel 6. Efek Clopidogrel Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan
NIHSS 43
Tabel 7. Efek Clopidogrel Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan
mRS 44
Tabel 8 Efek Plasebo Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan 47 NIHSS
Tabel 9 Efek Plasebo Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan 48 mRS
ABSTRAK
Latar Belakang: Atherosklerosis merupakan suatu proses yang menyebabkan
terjadinya oklusi dan emboli pada pembuluh darah pada stroke iskemik. . Pemberian antiplatelet dapat mengurangi proses atherosklerosis sehingga akan menghasilkan perbaikan outcome fungsional pada penderita stroke iskemik.
Tujuan: Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perbedaan efek tiga regimen
antiplatelet (aspirin, cilostazol dan clopidogrel) serta plasebo terhadap
outcome fungsional pada pasien stroke iskemik
Metodologi: Penelitian ini menggunakan metode eksperimental dengan randomized control-group pretest-post test design. Terdiri dari 3 kelompok,
yang pertama diberikan aspirin 100 mg, yang kedua diberikan cilostazol 100 mg dan clopidogrel 75 mg pada kelompok ketiga, dengan 15 pasien setiap kelompoknya. Outcome diukur dengan NIHSS ( ≤ 5 = ringan ; 6-13 = sedang ; > 13 = berat ) dan mRS ( 1-2 = berat; 3-6 = buruk ) pada hari 1 dan hari ke-30.
Hasil : Dari 45 sampel yang diperoleh, 15 (50%) mendapatkan aspirin, 15 (50%)
mendapat cilostazol dan 15 (50%) mendapat clopidogrel. Pemberian aspirin 100 mg menunjukkan perubahan signifikan nilai skor NIHSS (p=0,0001) dan skor mRS (p=0,005). Sedangkan pemberian cilostazol 100 mg menunjukkan perubahan signifikan nilai skor NIHSS (p=0,002) dan nilai skor mRS (p=0,008). Pada pemberian clopidogrel 75 mg menunjukkan perubahan signifikan nilai skor NIHSS (p=0,001) dan nilai skor mRS (p=0,001). Sedangkan pemberian plasebo tidak menunjukkan perubahan signifikan nilai skor NIHSS (p=0,028) dan nilai skor mRS (p=0,036).
Kesimpulan: Hasil studi ini menunjukkan bahwa aspirin, cilostazol dan
clopidogrel dapat memperbaiki outcome fungsional dengan perubahan outcome lebih bermakna pada aspirin diikuti dengan clopidogrel dan cilostazol
ABSTRACT
Background: Atherosclerosis is the process causes occlusion and embolism on
vascular wall on ischemic stroke. Treatment with antiplatelet can reduce atherosclerosis level and, therefore improve outcomes of ischemic stroke.
Objective: This study was performed to determine the difference effect three
regiment of antiplatelet (aspirin, cilostazol and clopidogrel) and its impact to the outcome of ischemic stroke patients.
Methods : Randomized, control-group, pretest-postest design was used in this
study. The subjects was divided into 3 groups, the first was given aspirin 100 mg, the second was given cilostazol 100 mg and the third was given clopidogrel 75 mg. which of 15 patients for each group. . Outcome was measured by NIHSS ( ≤ 5 = mild ; 6 -13 = moderate ; > 13 severe ) and mRS (1-2 = good ; 3-6 = poor).
Results: From the 45 samples obtained, 15(50%) got aspirin, 15(50%) got
cilostazol and 15(50%) got clopidogrel. Aspirin 100 mg improves outcome NIHSS score was significantly (p=0,0001) and mRS score was significantly (p=0,005). Cilostazol 100 mg improves outcome NIHSS score was significantly (p=0,002) and mRS score was significantly (p=0,008). Clopidogrel 75 mg improves outcome NIHSS score was significantly (p=0,001) and mRS score was significantly (p=0,001). With placebo not improves outcome NIHSS score (p=0,028) and mRS score (p=0,036).
Conclusions: This study suggested that aspirin, cilostazol and clopidogrel
improved functional outcome with improved functional outcome more significant with aspirin following with clopidogrel and cilostazol.
