BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
A. Mama (payudara) 1. Embriologi
Mama (payudara) merupakan kelenjar keringat yang telah mengalami modifikasi dan perkembangan yang kompleks pada wanita. Pada pria payudara tidak berkembang (rudimenter). Payudara mulai tumbuh saat minggu keenam masa embrio dimulai dari terjadinya penebalan pada lapisan epidermis bagian ventral, superfisial dari fascia pectoralis, pada otot-otot mayor dan minor. Milk lines terbentuk akibat penebalan dibagian
ventromedial dari regio aksila sampai ke regio inguinal dan perkembangan
pada bagian superior akan menjadi puting susu serta bagian yang lain akan terjadi atrofi.6
2. Anatomi
Payudara merupakan kelenjar yang berfungsi untuk menghasilkan susu. Pada laki-laki dan perempuan mempunyai payudara dengan bentuk yang sama ketika belum pubertas (dewasa). Pada payudara terdapat papila mama kecil dan dikelilingi oleh daerah kulit yang berwarna lebih gelap yaitu areola mama. Jaringan payudara tersusun dari sekelompok kecil sistem saluran yang ada di dalam jaringan penyambung yang bermuara pada areola mama.
Ketika pubertas payudara pada perempuan mengalami perubahan. Glandula mama pada perempuan akan berkembang membentuk setengah lingkaran yang diduga akibat adanya hormon-hormon ovarium tetapi penyebab pembesaran yang utama adalah karena penimbunan lemak.
Dasar payudara terletak dari iga kedua sampai iga keenam dan dari pinggir lateral sternum sampai ke linea aksilaris media. Sebagian besar glandula mama ada di dalam fascia superficialis dan sebagian kecil berada pada processus aksilaris yang meluas ke bagian atas dan lateral menembus
fascia profunda pada pinggir kaudal muskulus pektoralis major dan sampai
ke aksila.
Payudara terdiri dari 15-20 lobus yang tersusun radier dan berpusat pada papila mama. Setiap lobus memiliki saluran utama yang bermuara di papila mama dan mempunyai ampula yang melebar tepat sebelum ujungnya. Areola mama adalah bagian yang mengililingi dasar papila mama. Tonjolan-tonjolan halus pada areola mama merupakan kelenjar areola yang berada di bawahnya.
Antar lobus pada kelenjar payudara dipisahkan oleh septa fibrosa. Septa bagian atas akan berkembang dan terbentang dari kulit sampai fascia
profunda yang berfungsi sebagai ligamentum suspensorum. Pada glandula
dengan otot dibawahnya yang dilapisi fascia profunda dipisahkan oleh
spatium retromamaria yang berisi jaringan ikat jarang.
Bentuk payudara pada perempuan muda akan cenderung menonjol ke depan dari dasar sirkular dan ketika tua akan cenderung menggantung. Ukuran payudara maksimal akan terjadi pada saat masa laktasi. Jaringan payudara mendapatkan nutrisi dari suplai aliran darah yang memperdarahi jaringan payudara tersebut.
Aliran darah pada payudara berasal dari rami perforans arteria
thoracica interna dan arteria intercosta. Arteri aksilaris juga memperdarahi
glandula mama melalui cabang-cabangnya yaitu arteria thoracica lateralis dan arteria thoracoacromialis.
Selain suplai aliran darah pada jaringan payudara juga terdapat aliran limfe. Aliran limfe pada glandula mama sangat penting di klinik karena sering menimbulkan keganasan. Penyebaran sel-sel ganas dapat terjadi disepanjang pembuluh limfe menuju ke kelenjar limfe.
Pada kuadran lateral cairan limfe mengalir ke nodi aksilaris atau kelompok pektoralis yang terletak tepat sebelah posterior terhadap bagian pinggir bawah muskulus pektoralis major. Pada kuadran medial cairan limfenya mengalir melalui pembuluh-pembuluh yang menembus ruangan interkostalis dan kemudian masuk pada kelompok nodi torakalis interna
dimana terletak di dalam cavitas thoracis di sepanjang arteri thoracica
interna.
Pembuluh-pembuluh limfe yang mengikuti arteri interkosta posterior cairan limfenya mengalir dibagian posterior ke dalam nodi interkosta posterior. Beberapa pembuluh limfe juga berhubungan dengan pembuluh limfe dari payudara sisi lain dan berhubungan juga dengan kelenjar pada dinding anterior abdomen.8
3. Fisiologi
Dalam keadaan normal payudara mengalami pertumbuhan dan perkembangan sehingga menimbulkan beberapa perubahan. Hal tersebut sebagian besar karena adanya kerja hormon. Hormon estrogen dan progesteron yang dihasilkan oleh ovarium akibat adanya pengaruh dari hipofisis anterior dapat menyebabkan perkembangan duktus dan asinus payudara ketika memasuki masa pubertas. Hal tersebut sesuai pada siklus menstruasi dimana terjadi peningkatan jumlah hormon estrogen dan progesteron yang berakibat terjadinya proliferasi dan retensi cairan.
Pada masa kehamilan proliferasi sel payudara selain dipengaruhi oleh hormon estrogen dan progesteron juga dipengaruhi oleh laktogen plasenta dan juga prolaktin. Sedangkan pada masa menyusui terjadi peningkatan produksi prolaktin dan terjadi penurunan estrogen dan progesteron. Ketika memasuki masa menopouse akan terjadi involusi payudara yang diikuti dengan berkurangnya jumlah kelenjar payudara.5
B. Karsinoma payudara (kanker payudara) 1. Definisi
Karsinoma payudara (kanker payudara) adalah tumor ganas yang menyerang jaringan payudara akibat perkembangan sel yang tidak terkendali sehingga terjadi perubahan bentuk pada payudara normal menjadi abnormal. Karsinoma payudara dapat terjadi pada bagian-bagian jaringan payudara yaitu pada kelenjar payudara, saluran kelenjar payudara dan jaringan penunjang payudara.9
Berikut ini adalah ciri-ciri sel ganas menurut Hanahan dan Weinberg: a. Mandiri dalam memberikan sinyal pertumbuhan.
b. Tidak sensitif terhadap sinyal-sinyal penghambatan pertumbuhan. c. Mampu menghindari apoptosis.
d. Perkembangan sel tak terbatas.
e. Mampu bermetastasis ke jaringan lain. 10 2. Etiologi
Penyebab karsinoma payudara belum diketahui secara pasti dan diduga karena banyak faktor. Beberapa faktor yang dapat menjadi peyebab karsinoma payudara antara lain :
a. Geografi
Di negara berkembang karsinoma payudara menjadi 1-3% penyebab kematian dan di negara barat lebih banyak dijumpai yaitu sebesar 3-5% penyebab kematian. Kejadian yang jarang dijumpai adalah di negara Jepang.
b. Usia
Kejadian karsinoma payudara jarang dijumpai pada usia dibawah 20 tahun. Kejadiannya meningkat seiring dengan pertambahan usia. c. Kelamin
Sering dijumpai pada wanita dan hanya 1% kejadian karsinoma payudara dijumpai pada laki-laki.
d. Genetik
Riwayat kejadian karsinoma payudara pada keluarga secara umum sangat berperan. Pada studi analisa tentang hubungan antara faktor genetik dengan kejadian karsinoma payudara disampaikan bahwa sering terjadi ketidaknormalan pada cabang pendek kromosom 17 pada wanita-wanita yang mengalami karsinoma payudara dini tetapi gen sebenarnya masih dalam penelitian. Ketidaknormalan tersebut mungkin kira-kira 10% dari kejadian karsinoma payudara. Mutasi gen “tumor supressor” p53 yang ditemukan dengan variasi yang luas dapat menjadi petunjuk genetik yang lain pada kejadian karsinoma payudara.
e. Diet
Kejadian karsinoma payudara sering pada wanita di negara berkembang dan kemungkinan besar yang menjadi penyebabnya adalah karena faktor konsumsi makanan yaitu makanan yang tinggi asam lemak jenuh (saturated fatty acids) dan rendah vitamin C serta tingginya konsumsi alkohol. Hal tersebut diduga berhubungan dengan terjadinya peningkatan perkembangan karsinoma payudara.
f. Endokrin
Kasus karsinoma payudara diketahui sering diderita pada wanita nulipara dengan riwayat tidak menyusui dan wanita dengan riwayat melahirkan anak pertama pada usia dini.
Kejadian karsinoma payudara juga sering dijumpai pada wanita pasca menopouse yang mengalami kelebihan berat badan (obesitas). Pada obesitas diduga terjadi peningkatan konversi hormon steroid menjadi estradiol dalam lemak. Pengaruh endokrin yang lain terhadap kejadian karsinoma payudara adalah peranan terapi penggantian hormon dan peranan hormon eksogen pada pil kontrasepsi tetapi di negara berkembang masih menjadi kontroversi. 11
3. Faktor resiko
Faktor resiko karsinoma payudara adalah sebagai berikut : a. Riwayat keluarga
Dalam sebuah penelitian dinyatakan bahwa wanita dengan riwayat keluarga ada yang pernah menderita karsinoma payudara misalnya ibu, saudara perempuan (adik atau kakak) memiliki resiko terkena karsinoma payudara 2 sampai 3 kali lebih besar.
b. Hormon
Faktor hormon adalah faktor yang paling berpengaruh. Misalnya pada wanita yang mengalami haid pertama (menarche) sebelum usia 10 tahun, menopouse pada usia lebih dari 55 tahun, wanita dengan riwayat tidak menikah dan tidak melahirkan anak atau melahirkan anak pada usia
lebih dari 35 tahun serta tidak menyusui memiliki faktor resiko terkena karsinoma payudara.
c. Umur
Pada wanita dengan usia lebih dari 30 tahun memiliki resiko terkena karsinoma payudara dan resiko tersebut akan bertambah setelah menopouse.
d. Obat-obatan hormonal
Riwayat pengobatan hormonal yang lama seperti Hormonal
Replacement Therapy (HRT) atau suluh hormon, pengobatan infertilitas
(kemandulan) pada wanita dapat menjadi faktor resiko terjadinya karsinoma payudara.
e. Kontrasepsi hormonal (oral atau pil)
Pemakaian kontrasepsi oral atau pil pada penderita tumor payudara jinak misalnya pada kelainan fibrokistik dapat beresiko terjadi karsinoma payudara. Kontrasepsi oral pada penderita tumor jinak payudara akan meningkatkan resiko 11 kali lebih besar mengalami karsinoma payudara. f. Resiko terkena karsinoma payudara juga dapat dialami pada wanita yang
mempunyai riwayat infeksi di payudara, trauma atau benturan di daerah payudara, operasi payudara akibat tumor jinak atau tumor ganas kontralateral. Pada wanita yang mengalami infeksi, trauma atau tumor jinak payudara memiliki resiko 3 sampai 9 kali lebih besar mengalami karsinoma payudara.
g. Paparan radiasi
Wanita yang pernah terkena radiasi pada payudara atau dinding dada dapat mengalami resiko terkena karsinoma payudara. Penyinaran radiasi di dinding dada dapat memiliki resiko 2 sampai 3 kali lebih besar mengalami karsinoma payudara.
h. Riwayat operasi tumor ovarium
Wanita dengan riwayat operasi tumor ovarium dapat beresiko terjadi karsinoma payudara 3 sampai 4 kali lebih besar dari pada wanita yang tidak ada riwayat operasi tumor ovarium.12
4. Patofisiologi
Karsinogenesis merupakan suatu proses yang menjadi dasar
patogenesis dari tumor. Tumor dapat terjadi karena adanya pertumbuhan yang tidak terkendali. Berikut adalah beberapa faktor yang dapat menyebabkan suatu pertumbuhan sel yang berlebihan di organ payudara : a. Herediter
Terjadinya tumor payudara 13% ditemukan secara herediter pada garis keturunan pertama. Hanya sekitar 1% yang disebabkan oleh multifaktorial dan mutasi germline. Probabilitas terjadinya karsinoma berhubungan dengan mutasi gen dimana mutasi gen tersebut dapat meningkat jika terjadi pada garis keturunan pertama.
Terdapat 2 gen yang bertanggung jawab pada dua pertiga kejadian karsinoma payudara familial. Dimana gen tersebut adalah Gen BRCA1 dan Gen BRCA2. Gen BRCA1 berlokasi di kromosom 17 (17q21) dan gen BRCA2 berlokasi di kromosom 13q-12-13.
Terjadinya 85% mutasi dan delesi BRCAI yang herediter dapat mengakibatkan peningkatan resiko terjadinya karsinoma payudara. Mutasi BRCAI ditunjukkan dengan adanya perubahan ke arah karsinoma jenis medular dan cenderung dengan derajat keganasan yang tinggi, mitotiknya sangat aktif, pola pertumbuhan dan prognosisnya yang buruk.
Gen BRCA2 juga dapat menyebabkan resiko terjadinya karsinoma payudara secara herediter tetapi bukan merupakan mutasi sekunder dari gen BRCAI. Gen BRCA2 juga dapat menyebabkan terjadinya karsinoma ovarium dan dapat meningkatkan kejadian karsinoma payudara pada pria.
b. Mutasi Sporadik
Mutasi sporadik umumnya berhubungan dengan hormon, jenis kelamin, usia menarche dan menopouse, usia reproduktif, riwayat menyusui dan kadar estrogen eksogen. Aktivitas kerja estrogen dapat mengakibatkan terjadinya proliferasi lesi premaligna menjadi maligna.
Keadaan tersebut tergantung dari adanya estrogen, progesteron dan hormon steroid lain yang terdapat pada sel payudara. Pada neoplasma yang pertumbuhannya karena reseptor hormonal terapi hormon (anti estrogen) dapat memperlambat pertumbuhan sel kanker.
c. Mutasi Germline
Terdapatnya faktor genetik ditunjukan dengan adanya kecenderungan pada familial yang kuat. Jika tidak terjadi pola pewarisan berarti menunjukan karsinoma payudara disebabkan oleh berbagai gen atau faktor lingkungan yang serupa yang bekerja pada anggota keluarga yang sama.
Pada penderita sindroma Li Fraumeni terdapat mutasi dari tumor supressor gen p53 dimana dapat menyebabkan terjadinya keganasan pada otak dan kelenjar adrenal pada anak-anak serta dapat terjadi karsinoma payudara pada dewasa. Sekitar 1% kejadian mutasi p53 pada penderita karsinoma payudara dideteksi pada usia kurang dari 40 tahun. d. HER2/neu
HER2/neu (c-erbB-2) adalah sebuah onkogen yang bekerja meng-enkode glikoprotein transmembran melalui aktivitas tirosin kinase yaitu p185. Melalui pemeriksaan imunohistokimia, FISH (flourencence In Situ
Hybridization) dan CISH (Chromogenic In Situ Hybridization) dapat
mengetahui ekspresi HER2/neu. Banyaknya onkogen HER2/neu yang telah mengalami amplifikasi pada sel-sel payudara menandakan prognosis yang buruk.
e. Virus
Virus juga diduga dapat menyebabkan karsinoma payudara. Faktor susu Bittner merupakan virus yang dapat menyebabkan karsinoma payudara pada tikus yang ditularkan melalui air susu. Antigen tersebut serupa dengan antigen pada tumor tikus dan antigen tersebut juga ditemukan pada beberapa kasus karsinoma payudara manusia tetapi maknanya tidak jelas. 6
5. Manifestasi klinis
Pada stadium awal penderita karsinoma payudara jarang merasakan keluhan, masih merasa sehat, tidak terasa nyeri dan aktivitasnya tidak terganggu. Gejala yang mungkin dirasakan pada stadium awal adalah teraba benjolan kecil di payudara.
Pada stadium lanjut penderita mulai merasakan keluhan-keluahn. Berikut ini merupakan keluhan yang sering dirasakan penderita ketika sudah memasuki ke stadium lanjut yaitu :
a. Payudara terasa nyeri atau sakit.
b. Benjolan yang semakin lama semakin membesar.
c. Payudara mulai terlihat perubahan bentuk dan ukuran karena mulai terjadi pembengkakan.
d. Mulai terjadi luka pada payudara dan putingnya seperti eksim atau koreng.
e. Pada kulit payudara terjadi kerutan seperti kulit jeruk.
f. Terkadang dapat disertai cairan atau darah merah kehitaman dari puting susu.10
6. Diagnosis a. Anamnesis
Beberapa pertanyaan yang perlu ditanyakan pada penderita adalah: 1) Dimana letak benjolannya
a) Kapan mulai ada atau terasa benjolan tersebut.
b) Apakah perkembangan benjolannya cepat atau lambat.
2) Apakah ada gejala-gejala yang menyertai seperti nyeri, cairan yang keluar dari puting susu, perubahan bentuk dan ukuran payudaranya, adanya gangguan haid, perubahan pada kulit di payudara dan terjadinya retraksi puting.
3) Riwayat penyakit dahulu : apakah ada riwayat operasi atau aspirasi di payudara, riwayat pemakaian kontrasepsi hormonal, riwayat pernah menjalani terapi hormonal serta bagaimana riwayat kehamilannya.
4) Riwayat kesehatan keluaraga : dari keluarga apakah ada yang pernah mengalami karsinoma payudara dan atau karsinoma ovarium.
b. Pemeriksaan fisik
Pemeriksaan fisik dilakukan untuk menemukan adanya benjolan di payudara. Pemeriksaan pada wanita yang belum mengalami menopouse lebih sulit dilakukan. Pemeriksaan yang baik adalah saat 1 minggu setelah haid tetapi pemeriksaan dapat dilakukan sebelum maupun sesudah haid.
Jika terdapat benjolan maka benjolan tersebut harus bisa teraba secara 3 dimensi, mempunyai batas yang jelas dan terdapat konsistensi yang berbeda dengan daerah disekitar benjolan serta adanya benjolan tersebut tidak terpengaruhi oleh adanya siklus haid.
Jika didapatkan konsistensi yang kenyal sampai keras, mempunyai batas yang tidak jelas dan terfiksasi ke jaringan sekitarnya, adanya retraksi kulit dan atau puting susu, adanya luka atau cairan sero-sanguinus yang keluar dari puting susu dapat dicurigai ganas dan untuk memastikannya dapat dilakukan pemeriksaan penunjang. Pemeriksaan yang dilakukan harus dibandingkan antara payudara kanan dan kiri. c. Pemeriksaan penunjang
Pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan pada penderita karsinoma payudara adalah sebagai berikut :
1) Pemeriksaan mammografi
Pemeriksaan ini dilakukan sebagai alat bantu diagnostik utama terutama pada usia yang lebih dari 30 tahun. Jika pada pemeriksaan ini hasilnya normal tetapi ada keluhan baru maka harus dilakukan
mammografi ulang. Jika dicurigai ganas maka pada pemeriksaan ini
akan terlihat adanya lesi asimetris, kalsifikasi pleiomorfik, tepi irreguler atau berspikula dan terjadi peningkatan densitas dibandingkan dengan daerah sekitarnya. Pada penelitian dengan 41.427 penderita didapatkan sensitivitas mencapai 82,3% dan
spesifitas mencapai 91,2%. Jika pada pemeriksaan ini didapatkan hasil yang negatif maka harus tetap dilakukan pemeriksaan lanjutan.13 2) USG (Ultrasonografi)
Pemeriksaan USG memiliki beberapa keuntungan diantaranya adalah pemeriksaanya tidak menggunakan sinar pengion sehingga tidak terdapat efek radiasi dan pemeriksaan ini juga merupakan pemeriksaan yang non invasif, relatif mudah dikerjakan dan dapat dilakukan berulang-ulang.14
Pemeriksaan ini sangat berguna dalam menentukan perbedaan lesi yang solid dan kistik setelah ditemukan adanya kelainan pada pemeriksaan mammografi. Pada kondisi tertentu misalnya pada wanita hamil pemeriksaan ini juga dapat digunakan jika ada keluhan benjolan di payudara. Pemeriksaan ini juga dapat digunakan sebagai panduan saat melakukan pemeriksaan biopsi jarum.
Klasifikasi menurut panduan the American College of
Radiology (ACR-BIRADS) pada hasil pemeriksaan USG maupun
pemeriksaan mammografi :
a. Kategori 0 : harus dilakukan pemeriksaan mammografi untuk menentukan diagnosis.
b. Kategori 1 : negatif atau tidak ditemukan adanya lesi.
c. Kategori 2 : jinak. Biasanya jenis kista simplek dan dilakukan pemeriksaan USG ulang pada 1 tahun kemudian.
d. Kategori 3 : kemungkinan jinak. Sering ditemukan jenis Fibro
Adenoma Mammae (FAM) dan dilakukan pemeriksaan USG
ulang pada 3-6 bulan.
e. Kategori 4 : curiga abnormal dan harus dilakukan pemeriksaan biopsi.
f. Kategori 5 : sangat curiga ganas. Pengelolaan sesuai dengan panduan pada penderita karsinoma payudara dini.
g. Kategori 6 : kanker. Jika pada hasil biopsi memang benar adanya keganasan pada payudara maka dikelola sebagai karsinoma payudara dini.13
3) Biopsi
Biopsi adalah pemeriksaan dengan mengambil sedikit jaringan pada payudara kemudian diperiksa untuk melihat adanya sel kanker atau tidak. Biopsi tidak dilakukan pada semua kasus dengan keluhan benjolan di payudara tetapi dilakukan berdasarkan indikasi. Beberapa panduan terkini lebih menganjurkan core biopsy sebagai pilihan pertama tetapi jika tidak terdapat fasilitas pada pemeriksaan ini maka biopsi insisi atau eksisi dilakukan sebagai gantinya. Tindakan biopsi aspirasi menggunakan jarum halus tidak dianjurkan kecuali dilakukan oleh ahli yang berpengalaman dengan indikasi kista asimptomatik dan massa solid kategori 4.13,15
4) Pemeriksaan immunohistokimia
Metode pada pemeriksaan ini dilakukan dengan cara sebagai berikut :
a. Deparafinisasi sediaan jaringan yang telah dipotong dari blok parafin menggunakan mikrotom dengan ketebalan 4 mikron.
b. Dilakukan rehidrasi dengan menggunakan alkohol bertingkat dan reaksi blocking dengan 0.5% H2O2.
c. Dilakukan antigen retrieval dengan microwave pada power
level tinggi selama 5 menit dan power level rendah selama 5
menit.
d. Setelah didinginkan dan dicuci dengan PBS dilakukan
blocking terhadap aktifitas non spesifik binding site dengan Normal Horse Serum selama 20 menit.
e. Dilakukan inkubasi selama satu malam dengan antibodi primer polyclonal rabbit anti human c-erbB-2 oncoprotein DAKO konsentrasi 1/500 untuk HER-2/neu.
f. Setelah dicuci dengan PBS sediaan diinkubasi dengan antibodi sekunder polyclonal goat anti rabbit immunoglobuline/Biotynylated DAKO untuk HER-2/ne.
g. Dicuci dengan PBS dan diinkubasi kembali dengan
Streptavidin DAKO selama 60 menit.
h. Selanjutnya sediaan diinkubasi dengan chromogen Di
Amino Benzidine (DAB) dalam Tris HCl pH 7,6 selama 10
menit.
i. Dilakukan counterstain dengan hematoksilin Lilie-Mayer lemah.
j. Dilakukan dehidrasi dalam alkohol bertingkat.
k. Dilakukan clearing dalam xylol dan ditutup dengan entelan untuk dinilai oleh ahli patologi.
Penilaian dilakukan menggunakan mikroskop cahaya. HER-2/neu dikatakan positif jika membran sel tumor terpulas kuat, komplit pada > 10% sel atau setara 3+ Herceptest. Penggolongan derajat ekspresi pewarnaan HER-2/neu secara semikuantitatif dapat dinilai berdasarkan pada kriteria dari DAKO untuk HercepTest.
Ekspresi HER-2/neu positif jika ditemukan adanya warna coklat yang disertai intensitas yang kuat pada seluruh membran sel tumor. Dari penggolongan tersebut akan dikelompokkan berdasarkan jumlah sel yang terwarnai dan intensitas dari pewarnaan yaitu skor 0 (-) jika tidak adanya sel tumor yang positif atau kurang dari 10% sel tumor terwarnai lemah, skor +1 jika terdapat lebih dari 10% sel tumor yang terwarnai lemah, skor +2 jika terdapat lebih dari 10% sel tumor yang terwarnai sedang, skor +3 jika terdapat lebih dari 10% sel tumor yang terwarnai kuat pada seluruh membran sel tumor.3,5
A B
Gambar 2.1
Pada gambar A membran sel tidak terpulas coklat (HER-2/neu negatif ) dan pada gambar B membran sel terpulas coklat kuat
lebih dari 10% sel (Her-2/neu positif).5
7. Jenis/penggolongan
Menurut WHO berdasarkan gambaran histologik berikut adalah klasifikasi karsinoma payudara :
a. Karsinoma payudara non invasif 1) Karsinoma intraduktus non invasif
Karsinoma intraduktus adalah karsinoma dimana mengenai duktus dan disertai adanya infiltrasi ke jaringan stroma sekitarnya. Salah satu macam dari karsinoma intraduktus adalah komedokarsinoma. Komedokarsinoma ditandai adanya sel-sel yang berproliferasi cepat dan mempunyai derajat keganasan yang tinggi. Karsinoma jenis ini dapat terjadi perluasan ke duktus ekskretorius utama selanjutnya dapat menginfiltrasi papila dan areola sehingga dapat mengakibatkan penyakit paget pada payudara.
2) Karsinoma lobular insitu
Karsinoma lobular insitu merupakan karsinoma yang ditandai dengan adanya pelebaran satu atau lebih duktus terminal dan atau tubulus tanpa disertai adanya infiltrasi ke dalam stroma. Sel-sel pada karsinoma ini lebih besar dari normal, berinti bulat kecil dan jarang disertai mitosis.
b. Karsinoma payudara invasif 1) Karsinoma duktus invasif
Karsinoma duktus invasif merupakan jenis paling umum dari kanker payudara. Sekitar 65-80% dari kejadian karsinoma payudara. Jika dilihat secara histologis karsinoma ini memiliki gambaran dimana jaringan ikat padatnya menyebar dan berbentuk sarang. Bentuk sel bulat sampai poligonal, inti yang kecil dan sedikit gambaran mitosisnya. Pada tepi tumor terlihat adanya sel kanker yang mengadakan infiltrasi ke jaringan sekitar seperti sarang kawat atau seperti kelenjar. Jenis ini disebut infiltrating ductus
carsinoma Not Otherrwiser Spercifierd (NOS), scirrhous carcinoma, infiltrating carcinoma simplex.
2) Karsinoma lobular invasif
Pada karsinoma lobular invasif tersusun atas sel-sel yang berukuran kecil dan seragam dengan sedikit pleiomorfisme. Pada karsinoma jenis ini biasanya mempunyai tingkat mitosis yang rendah. Sel infiltratif biasanya tersusun secara konsentris disekitar duktus dan bentuknya seperti target. Sel tumor dapat juga berbentuk seperti signet-ring, tubuloalveolar atau solid.
3) Karsinoma musinosum
Pada jenis karsinoma musinosum dapat terlihat banyak mukus intraseluler dan ekstraseluler yang dapat diketahui baik secara makroskopis maupun mikroskopis. Jika dari segi histologi terdapat 3 jenis. Jenis pertama dimana terdapat sel yang tampak seperti pulau-pulau kecil yang mengembang dalam cairan musin basofilik. Jenis kedua sel yang tumbuh dalam susunan kelenjar yang berbatas jelas dan pada lumennya mengandung musin. Jenis ketiga terdiri dari susunan jaringan tidak teratur yang berisi sel tumor tanpa adanya diferensiasi dan sebagian besar sel berbentuk signet-ring.
4) Karsinoma meduler
Pada karsinoma meduler terdapat sel yang berukuran besar, mempunyai bentuk yang poligonal atau lonjong, batas sitoplasma tidak jelas. Pada jenis ini terdapat diferensiasi yang buruk tetapi prognosinya lebih baik jika dibanding dengan jenis karsinoma duktus invasif. Biasanya jenis ini juga didapatkan adanya infiltrasi limfosit yang nyata dalam jumlah yang sedang diantara sel kanker terutama berada dibagian tepi jaringan kanker.
5) Karsinoma papiler invasif
Pada jenis karsinoma ini komponen invasifnya berbentuk papiler.
6) Karsinoma tubuler
Pada karsinoma jenis ini memiliki bentuk sel yang teratur dan tersusun secara tubuler selapis dikelilingi oleh stroma fibrous. 7) Karsinoma adenokistik
Jenis karsinoma ini mempunyai karakteristik sel yang berbentuk kribriformis. Jenis ini sangat jarang ditemukan pada payudara.
8) Karsinoma apokrin
Pada jenis karsinoma ini didominasi dengan adanya sel yang mempunyai sitoplasma eosinofilik sehingga menyerupai apokrin yang terjadi metaplasia.16
8. Derajat histopatologi dan stadium klinis
Sistem yang banyak digunakan saat ini salah satunya adalah sistem berdasarkan Scarff-Bloom-Richardson. Dengan sistem itu perlu dilakukan pemeriksaan histologi jaringan payudara melalui mikroskop. Kriteria penilaian pada sistem ini adalah dengan menilai pada formasi tubular dan glandular, pleiomorfik inti dan jumlah mitosis. Untuk penilaiannya dengan cara menghitung skor total yaitu dengan menjumlahkan nilai dari ketiga kriteria penilaian tersebut sebagai konfirmasi derajat keganasan.
Tabel 2.1
Derajat histologik skor 17,18
No Derajat Skor
1 Derajat I 3-5
2 Derajat II 6-7
3 Derajat III 8-9
Tabel 2.
Gambaran histologik skor 19
Gambaran Skor
Formasi tubular dan glandular Mayoritas pada tumor > 75 % Moderat 10-75 % Minimal < 10 % 1 2 3 Pleiomorfik inti
Inti kecil, sel uniform regular Moderat ukuran dan variasinya Adanya variasi banyak
1 2 3 Jumlah mitosis 0-7 8-14 15 atau lebih 1 2 3 9. Penatalaksanaan
Penatalaksanaan pada penderita karsinoma payudara secara umum adalah sebagai berikut :
a. Terapi bedah/Mastektomi
Penderita karsinoma payudara pada stadium 0, I, II dan sebagian stadium III disebut karsinoma payudara operable. Dan pola operasi yang sering digunakan adalah :
1) Mastektomi radikal
Pada tahun 1890 Halsted pertama kali merancang dan mempopulerkan mastektomi radikal pada karsinoma payudara dimana bagian reseksinya mencakup kulit yang berjarak minimal 3 cm dari tumor, seluruh kelenjar payudara, muskulus pektoralis mayor, muskulus pektoralis minor, jaringan limfatik dan lemak subskapsuler, aksilar secara kontinyu enblok reseksi.
2) Mastektomi radikal modifikasi
Pada mastektomi radikal modifikasi pola reseksinya sama dengan mastektomi radikal tetapi pada mastektomi radikal modifikasinya adalah dengan tetap mempertahankan muskulus pektoralis mayor dan minor (model Auchincloss) atau mempertahankan muskulus pektoralis mayor, mereseksi muskulus pektoralis minor (model Patey). Cara mastektomi ini mempunyai kelebihan yaitu dapat memacu pemulihan fungsi setelah operasi tetapi kekurangan pada cara ini adalah lebih sulit membersihkan bagian kelenjar limfe yang berada di aksila superior.
3) Mastektomi total
Pada mastektomi total polanya adalah hanya membuang seluruh kelenjar payudara tanpa membersihkan kelenjar limfenya. Cara operasi ini biasaya dilakukan pada penderita karsinoma payudara insitu atau pada penderita yang lanjut usia.
4) Mastektomi segmental dengan diseksi kelenjar limfe aksila
Pada mastektomi segmental secara umum dapat disebut operasi konservasi payudara. Pada model ini biasanya dibuat dua buah insisi yang terpisah yaitu di payudara dan di aksila. Model mastektomi ini bertujuan mereseksi sebagian jaringan kelenjar payudara normal ditepi tumor. Jika dilihat dibawah mikroskop tidak terdapat invasi tumor pada tempat dibuatnya irisan. Lingkup diseksi pada kelenjar limfe aksila biasanya juga mencakup jaringan aksila dan juga mencakup kelenjar limfe aksila kelompok tengah.
5) Matektomi segmental dengan biopsi kelenjar limfe sentinel
Pada metode mastektomi ini pola reseksi segmentalnya sama dengan model mastektomi segmental dengan diseksi kelenjar limfe aksila. Pada metode mastektomi ini yang dinamakan kelenjar limfe sentinel adalah terminal pertama metastasis limfogen dari karsinoma payudara. Pada saat dilakukan operasi dibuat insisi kecil di aksila dan dengan pola itu secara tepat akan mengangkat kelenjar limfe sentinel
kemudian dilakukan pemeriksaan biopsi. Jika pada pemeriksaan biopsi didapatkan patologik negatif maka operasi dihentikan tetapi jika hasilnya patologik positif maka dilakukan diseksi pada kelenjar limfe aksila.
b. Radiasi
Radiasi adalah penyinaran pada daerah yang terkena kanker yang menggunakan sinar X dan sinar gamma dengan tujuan mematikan sel-sel kanker yang masih tersisa di payudara setelah dilakukan tindakan operasi. Pada terapi radiasi ini juga menimbulkan efek pada tubuh yaitu tubuh menjadi lemah, menurunnya nafsu makan, kulit disekitar payudara berwarna hitam dan didapatkan hemoglobin serta leukosit yang cenderung menurun karena efek radiasi.
c. Kemoterapi
Kemoterapi adalah proses pemberian obat-obatan anti kanker dalam bentuk pil cair atau kapsul atau melalui infus dengan tujuan membunuh sel-sel kanker. Pada kemoterapi tidak hanya membunuh sel kanker yang ada di payudara tetapi juga dapat membunuh sel kanker yang ada di seluruh tubuh. Kemoterapi juga menimbulkan efek bagi tubuh yaitu pasien akan mual dan muntah, rambut rontok dikarenakan efek dari obat-obatan pada kemoterapi. Obat yang diberikan pada kemoterapi adalah kombinasi dari Cyclophosphamide, Metotrexate dan 5-Fluorouracyl yang dilakukan selama 6 bulan.14
Selain tindakan umum juga dilakukan tindakan tambahan pada penderitaa karsinoma payudara yang disertai ekspresi HER-2/neu yang positif. Berikut adalah tindakan pada penderita karsinoma payudara yang disertai ekspresi HER-2/neu yang positif :
a. Terapi Anti HER2/neu
Terapi target pada penderita dengan HER-2/neu positif terdiri atas 2 jenis yaitu antibodi monoklonal dan inhibitor tirosin kinase.
1) Perbedaan antara antibodi monoklonal dengan inhibitor tirosin kinase. Terapi dengan antibodi monoklonal diberikan secara intravena. Aksi antibodi monoklonal hanya pada reseptor yang mengekspresikannya pada permukaan sel atau reseptor yang disekresikan. Sedangkan inhibitor tirosin kinase adalah obat-obatan yang diberikan secara oral. Inhibitor tirosin kinase mempunyai molekul dengan ukuran lebih kecil dari pada molekul antibodi monoklonal. Inhibitor tirosin kinase merupakan suatu sintetis yang permeabel terhadap membran yang dapat menghambat atau berkompetesi dengan pengikatan ATP sehingga dapat menghambat kaskade transduksi sinyal di dalam sel yang dirangsang oleh satu reseptor atau beberapa reseptor.
Antibodi monoklonal dan inhibitor tirosin kinase juga memiliki waktu paruh yang berbeda. Waktu paruh inhibitor tirosin kinase misalnya pada lapatinib dan gefitinib diperkirakan 24-48 jam sedangkan waktu paruh antibodi monoklonal misalnya pada trastuzumab dan bevacizumab adalah sekitar 3-4 minggu.
Perbedaan lain antara antibodi monoklonal (AM) dan inhibitor tirosin kinase adalah karena molekul AM yang besar maka molekul tersebut tidak dapat melewati sawar otak. Sedangkan pada inhibitor tirosin kinase mempunyai ukuran molekul yang kecil sehingga mengakibatkan inhibitor tirosin kinase kurang spesifik. Oleh karena itu pada inhibitor tirosin kinase kadang-kadang dapat memberikan manfaat tetapi juga dapat meningkatkan kejadian toksisitas.20
2) Antibodi monoklonal inhibitor HER2-2/neu a) Trastuzumab
Trastuzumab merupakan suatu antibodi monoklonal human rekombinan terhadap domain ekstrasel protein HER-2/neu. Beberapa efek yang ditimbulkan secara molekuler dan seluler telah diteliti pada model eksperimental meliputi efek penghambatan proteolisis ekstrasel HER-2/neu, gangguan
terhadap jalur seluler hilir, penghentian pada siklus sel, penghambatan perbaikan DNA, penekanan pada angiogenesis, dan induksi sitotoksisitas. 21
(1) Trastuzumab pada karsinoma payudara dengan HER-2 positif
Trastuzumab adalah agen tunggal yang aktif terhadap MBC (Metastatic Breast Cancer) dengan HER-2/neu positif. Tetapi Respon Rate (RR) objektif monoterapi trastuzumab rendah (15-26%) untuk durasi median 9 bulan dan Clinical
Benefit (CB) rate yang didefinisikan sebagai respon klinik
atau penyakit yang stabil lebih dari 6 bulan terdapat pada 36-48% penderita karsinoma payudara. Sementara itu RR dan laju CB pada trastuzumab mengalami peningkatan jika dikombinasikan dengan kemoterapi.
(2) Kombinasi Trastuzumab dengan kemoterapi lini pertama pada MBC (Metastatic Breast Cancer) dengan HER-2/neu positif
Kemoterapi lini pertama pada MBC (Metastatic Breast
Cancer) dengan menggunakan trastuzumab yang
dikombinasi dengan paclitaxel dan carboplatin atau dengan salah satu dari docetaxel, vinorelbine dan capecitabine. 23
Pada beberapa penelitian telah dilaporkan bahwa kombinasi trastuzumab dengan kemoterapi lini pertama dapat memberikan hasil yang lebih baik dibandingkan dengan kemoterapi saja dimana didapatkan adanya peningkatan ORR sekitar 30%. 22
(3) Kombinasi trastuzumab dengan kemoterapi pada karsinoma payudara primer
Pada sebuah penelitian dilaporkan pada tahun 2008 kombinasi trastuzumab sebagai adjuvan kemoterapi terjadi peningkatan DFS (Disease Free Survival) yaitu sebanyak 4
dari 6 penderita didapatkan adanya peningkatan ORR yang diterapi dengan trastuzumab. Sementara itu penelitian pada efek trastuzumab sebagai terapi neoadjuvan kemoterapi didapatkan Pathological Complete Respon (PCR) yang lebih baik pada penderita karsinoma payudara yang mendapatkan terapi trastuzumab. 23
Pada penelitian lain juga didapatkan hasil yang sama dimana terjadi peningkatan PCR dan RR pada penderita karsinoma payudara primer yang mendapatkan terapi dengan kombinasi trastuzumab dan kemoterapi lain sebelum operasi.22,24
(4) Trastuzumab pada karsinoma payudara dini
Pada 6 penelitian uji klinis membuktikan jika trastuzumab dapat meningkatkan Desease Free Survival (DFS) dan survival pada pasien karsinoma payudara dini yang mendapatkan kemoterapi adjuvan. 22,24
(5) Tolerabilitas trastuzumab
Pada terapi trastuzumab juga didapatkan adanya efek samping. Efek samping utama pada pemakaian trastuzumab adalah kardiotoksisitas.25 Terdapat 3% kejadian kardiotoksisitas pada penderita karsinoma payudara yang mendapatkan trastuzumab.26
b) Pertuzumab
Pertuzumab merupakan antibodi monoklonal yang bekerja terhadap HER-2/neu. Pertuzumab dapat mencegah proses dimerisasi HER1 dan HER3. 22
c) Ertumaxomab
Ertumaxomab merupakan obat yang secara teori sangat aktif karena merupakan obat yang bersifat trifungsional dan merupakan antibodi bispesifik. Obat ini dapat berikatan dengan HER-2/neu dan CD3 sehingga akan membentuk kompleks dari 3
sel diantaranya adalah sel tumor, sel T dan sel dendritik yang dapat merangsang respon imun yang kuat sehingga mengakibatkan adanya peningkatan aktivitas anti tumor. 22
3) Inhibitor tirosin kinase sebagai anti HER-2/neu : a) Lapatinib
Lapatinib merupakan inhibitor tirosin kinase ganda yaitu terhadap HER1 dan HER-2/neu dan terhadap Akt. Selain itu telah dilaporkan juga jika lapatinib dapat menghambat MAPK. Pada penelitian preklinis telah menjelaskan bahwa obat ini dapat menghambat pertumbuhan serta dapat memicu proses apoptosis dan dapat meningkatkan sensitivitas pada tamoxifen. Pada karsinoma payudara yang telah mengalami metastasis dapat terbukti bahwa lapatinib dapat meningkatkan respon pengobatan dibandingkan dengan kemoterapi saja. 27
4) Posisi Anti HER-2 di dalam panduan terapi karsinoma payudara Posisi Anti HER-2 di dalam panduan terapi karsinoma payudara diterbitkan oleh organisasi yang bergerak di bidang onkologi. Berdasarkan panduan pengobatan karsinoma payudara berdasarkan NCCN 2011 pengobatan kanker payudara didasarkan pada staging dan grading serta didasarkan pada status reseptor estrogen dan status reseptor progesteron serta status ekspresi protein HER-2/neu. 27 10. Prognosis
Gen HER-2/neu diekspresikan secara berlebihan pada 18-25% dari semua kasus karsinoma payudara invasif primer yang disebut karsinoma payudara dengan HER-2/neu positif. Pada beberapa penelitian telah dibuktikan bahwa adanya ekspresi yang berlebihan berhubungan dengan buruknya Disease Free Survival (DFS). Ekspresi protein HER-2/neu yang berlebihan juga berkorelasi dengan berbagai gambaran prognostik yang buruk seperti pada ukuran tumor yang besar, derajat nuklear yang tinggi, serta aneuploidi dan penurunan ekspresi reseptor hormon steroid.28
C. Hubungan HER-2 dengan derajat diferensiasi penderita karsinoma payudara
Dalam kondisi normal semua sel epitel mengandung sebanyak 2 copy gen 2/neu. Gen 2/neu tersebut mengekspresikan reseptor HER-2/neu di permukaan dalam jumlah sedikit. Pada beberapa kasus selama proses transformasi onkogenik terjadi peningkatan jumlah gen HER-2/neu sehingga mengakibatkan peningkatan transkripsi mRNA dan peningkatan jumlah reseptor HER-2/neu di permukaan sel. HER-2/neu onkogenik berhubungan dengan keagresifan sel tumor dan berhubungan dengan peningkatan amplifikasi dari gen HER-2/neu tersebut. Selain itu HER-2/neu onkogenik juga berperan dalam tumorigenesis dan metastasis sel.
Peningkatan ekspresi gen HER-2/neu dapat menyebabkan peningkatan proses proliferasi, metastasis, menginduksi angiogenesis dan anti-apoptosis sehingga dapat meningkatkan derajat keganasan pada penderita karsinoma payudara yang mempunyai ekspresi gen HER-2/neu yang berlebih. 29,30
D. Kerangka teori mempengaruhi Faktor resiko a. Genetik b. Hormonal c. Pola makan d. Aktifitas fisik e. Lama menyusui f. Radiasi g. Usia mentruasi awal
h. Usia tua saat melahirkan pertama i. Riwayat kanker yang lain Karsinoma payudara Pemeriksaan imunohistokimia Derajat diferensiasi HER-2/neu + (positif) atau - (negatif) Prognosis Terapi
E. Kerangka konsep
F. Hipotesis
Ada hubungan antara overekspresi protein HER-2/neu dengan derajat diferensiasi pada penderita karsinoma payudara jenis duktus invasif di RSUP Dr. Kariadi Semarang.
Ekspresi protein HER-2/neu
Derajat diferensiasi karsinoma payudara duktus
