Uji stabilitas metildopa dengan metode d

(1)

BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Parameter obat itu dikatakan baik mutunya bila Kadar zat berkhasiat dalam sediaan obat tersebut harus memenuhi persyaratan yang ditentukan dalam Farmakope Indonesia atau buku standar lainnya. Untuk mendapatkan kadar yang memenuhi persyaratan, sediaan obat tersebut harus dianalisa dengan suatu metode yang tepat (Gandjar dan Rohman, 2007).

Beberapa obat yang cukup stabil, dapat dipengaruhi oleh suhu, kelembapan sehinnga dapat mengalami penguraian. Penguraian pada suatu produk dapat dihitung melalui persamaan laju reaksi. Persamaan Laju reaksi dapat menunjukkan hubungan konsentrasi suhu dengan waktu. Tipe degradasi obat yang paling umum adalah degradasi obat orde nol (0), orde satu (1) dan orde dua (2) (Gandjar dan Rohman, 2007).

Orde reaksi adalah bilangan yang menyatakan besar pengaruh konsentrasi reaktan terhadap laju reaksi. Reaksi pada orde nol adalah reaksi yang tidak bergantung pada konsentrasi pereaksi. Pada reaksi orde satu dihasilkan laju reaksi yang berbanding lurus dengan konsentrasi pereaksinya. Pada orde reaksi orde dua adalah reaksi yang laju reaksinya berubah secara kuadrat tehadap perubahan konsentrasi pereaksinya (Sunarya,Y.2012).

(2)

bagaimana mutu bahan atau produk berubah dengan berjalannya waktu di bawah pengaruh lingkungan, memberikan informasi mengenai kondisi pemrosesan, pengangkutan, dan penyimpanan yang harus dilakukan untuk bahan atau sediaan tersebut; dan menentukan masa uji ulang bahan obat atau produk obat.

Data stabilitas bahan baku memberikan informasi tentang bentuk sediaan yang dapat dibuat, formula sediaan yang dibuat, cara/proses produksi yang harus dilakukan, cara penyimpanan bahan, bahan kemasan yang harus digunakan untuk produk jadi, dan waktu kadaluwarsa bahan baku itu sendiri. Sedangkan data stabilitas sediaan jadi memberikan informasi tentang kondisi penyimpanan sediaan jadi, interval test kadar zat aktif dalam sediaan tersebut, dan waktu kadaluwarsa sediaan tersebut (Anonima_{, 2017).}

Metildopa atau Methyldopum merupakan obat pilihan utama untuk hipertensi kronik parah pada kehamilan (tekanan diastolik lebih dari 110 mmHg) yang dapat menstabilkan aliran darah uteroplasenta dan hemodinamik janin. Metildopa aman bagi ibu dan anak, dimana telah digunakan dalam jangka waktu yang lama dan belum ada laporan efek samping pada pertumbuhan dan perkembangan anak (Anonimc_{, 2017).}

(3)

Dalam literatur penetapan kadar Metildopa dapat dilakukan dengan cara titrasi bebas air karena Metildopa merupakan senyawa basa lemah dimana titrasi bebas air basah lemah hanya dapat dititrasi oleh asam yang sangat kuat yang mampu memprotonasi asam asetat, karena asam asetat merupakan penerima proton yang sangat lemah sehingga tidak berkompetisi secara efektif dengan basa-basa lemah dalam hal penerima proton. Titran yang sering digunakan adalah asam perklorat. Asam perklorat dalam larutan asam asetat merupakan asam asetat yang paling kuat diantara asam-asam lainnya. (Gandjar dan Rohman, 2007).

Dari ketiga metode penetapan kadar Metildopa penulis tertarik untuk mencoba penetapan kadar Metildopa secara Titrasi Bebas Air karena metode ini cukup sederhana baik dalam pengerjaan atau alat-alat yang digunakan. Uji stabilitas Metildopa dalam sediaan tablet dengan metode dipercepat dengan pemanasan suhu tinggi. Pada penelitian ini diambil suhu 90o_{C dan 110}o_{C, karena} kadar dan konsentrasi pada suhu tersebut telah mengalami penguraian atau degradasi, dimana sebelumnya telah dilakukan orientasi terlebih dahulu.

(4)

1.2 Perumusan Masalah

1. Apakah Metildopa dalam sediaan tablet dapat ditentukan orde reaksinya? 2. Apakah Metildopa dalam sediaan tablet dapat ditentukan harga k

(konstanta laju reaksi)?

3. Apakah Metildopa dalam sediaan tablet dapat ditentukan masa kadaluarsanya?

1.3 Hipotesis

1. Diduga Metildopa dalam sediaan tablet dapat ditentukan orde reaksinya dengan metode dipercepat.

2. Diduga Metildopa dalam sediaan tablet dapat ditentukan harga k (konstanta laju reaksi).

3. Diduga Metildopa dalam sediaan tablet dapat ditentukan masa kadaluarsanya.

1.4 Tujuan Penelitian

1. Menentukan orde reaksi pada Metildopa dalam sediaan tablet dengan metode dipercepat.

2. Menentukan harga k (konstanta laju reaksi) pada Metildopa dalam sediaan tablet.

(5)

1.5 Manfaat Penelitian

1. Untuk menambah wawasan tentang uji stabilitas.

(6)

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Uraian Metildopa 2.1.1 Sifat Fisikokimia Rumus bangun :

Nama kimia : L-3-(3,4-Dihidroksifenil)-2metilalanina ahidrat[555-30-6] Rumus molekul : C10H13NO4

Berat molekul : 211,22 g/mol

Pemerian : Serbuk halus tablet, putih sampai putih kekuningan, tidak berbau, dapat mengandung gumpalan rapuh.

Kelarutan : Agak sukar larut dalam air, sangat mudah larut dalam asam klorida 3N, sukar larut dalam etanol, praktis tidak larut dalam eter.

(7)

2.1.2 Sinonim Metildopa a. Aldoril® (kombinasi)

b. Dopamet c. Medopa d. Aldomet

(Tjay dan raharja, 2002). 2.2 Farmakologi Metildopa

Hipertensi adalah suatu kondisi medis yang kronis dimana tekanan darah (TD) meningkat diatas Td yang disepakati normal. TD terbentuk dari interaksi antara aliran darah dan tahanan pembuluh darah perifer (Tjay dan raharja, 2002).

Obat-obat hipertensi pada golongan anti-adrenergik (simpatolitik) dapat dibagi menjadi central acting dan adrenoseptor blokers. Golongan adrenoseptor blocker dibagi menjadi α-blocker dan β-blocker. Sedangkan golongan central acting menghambat pelepasan adrenalin atau noradrenalin dari ujung saraf adrenergik. Yang termasuk golongan ini salah satunya metildopa, klonidin dan reserpin (Kabo Peter, 2011).

Metildopa merupakan obat golongan α2-agonis (anti-adrenergik) yang cocok sebagai pilihan utama untuk hipertensi kronik parah (preeklamsia) pada kehamilan (tekanan diastolik lebih dari 110 mmHg) yang dapat menstabilkan aliran darah uteroplasenta dan hemodinamik janin. Stimulasi ini akan mengurangi aliran simpatik dari pusat vasomotor di otak (Anonimc_{, 2017).}

(8)

mengarah ke penurunan nada simpatik, resistensi perifer total, dan tekanan darah. Penurunan aktivitas renin plasma, serta penghambatan produksi baik norepinefrin dan serotonin pusat dan perifer juga dapat menyebabkan efek obat antihipertensi. Hal ini dilakukan melalui penghambatan dekarboksilasi dari dihydroxyphenylalanine (dopa) yang prekursor norepinefrin dan prekursor serotonin-di SSP dan di sebagian besar jaringan perifer berkurang. Sehingga metil-dopa memiliki efek menurunkan tekanan darah (Kabo Peter, 2011).

2.2.1 Indikasi Metildopa

Hipertensi esensial yang ringan atau yang berat, hipertensi nefrogenik, hipertensi pada taraf kehamilan (Anonimb_{, 2012).}

2.2.2 Dosis Metildopa

Oral permulaan : 250 mg 2 kali sehari setelah makan selama beberapa hari, kemudian perlahan-lahan dinaikkan sampai 500 mg (Tjay dan raharja, 2002). 2.2.3 Kontra Indikasi Metildopa

Penyakit hati yang aktif spthepatitis akut dan sirosis hati, bila pengobatan sebelumnya dengan alfa metildopa telah timbul gangguan hati, hipersensitif (Anonimb_{, 2012).}

2.2.4 Efek Samping Metildopa

(9)

2.3 Metode Analisa Kuantitatif

Pemilihan metode analisa ditentukan oleh beberapa faktor seperti kecepatan, ketepatan, ketelitian, selektivitas, tersedianya peralatan, jumlah sampel, tingkat analisis. Faktor terakhir ini merupakan faktor yang tidak dapat diabaikan. Selain pertimbangan konsentrasi komponen yang dianalisis (Gandjar dan Rohman, 2007).

2.3.1 Tahap-Tahap Analisa Kuantitatif

Tahapan penentuan analisis kuantitatif adalah : 1. Usaha mendapatkan sampel

Penarikan sampel harus dapat mewakili yang akan dianalisi secara utuh. Sampel harus tersedia dengan mudah dalam bentuk murni atau dalam keadaan kemurnian yang diketahui. Pada umumnya total banyaknya ketidak murnian tidak lebih dari 0,01-0,02%. Zat tersebut harus mudah dikeringkan dan lebih terlalu higroskopis sehingga tidak menarik air selama penimbangan.

2. Pengubahan konstituen yang diinginkan ke bentuk yang dapat terukur

Mengubah konstituen yang diinginkan ke bentuk yang dapat diukur. Ini bersangkutan dengan metode pemisahan. Pemilihan teknik umumnya didasarkan pada ketelitian dan ketepatan yang diperlukan.

3. Pengukuran konstituen yang diinginkan

(10)

4. Perhitungan dan interpretasi data analitik

Langkah terakhir dalam suatu analisis adalah perhitungan persentase dari analit di dalam sampel. Dasar-dasar yang menyangkut dalam perhitungan, biasanya dilakukan secara statistika yang berguna untuk menyatakan makna dari data analitik (Khopkar, 2008).

2.4. Analisa Titrimetri (Volumetri)

Titrimetri atau analisis volumetri adalah salah satu cara pemeriksaan jumlah zat kimia yang luas pemakaiannya didasarkan pada pengukuran volume larutan pereaksi yang dibutuhkan untuk bereaksi secara stoikiometri dengan zat yang ditentukan. Hal ini disebabkan karena beberapa alasan.

Pada satu segi, cara ini menguntungkan karena pelaksanaannya mudah, cepat, ketelitian dan ketetapannya cukup tinggi. Pada segi lain, cara ini menguntungkan karena dapat digunakan untuk menentukan kadar berbagai zat yang mempunyai sifat yang berbeda-beda (Rivai, H, 1995).

Analisa titrimetri dapat dilakukan dengan cara memenuhi syarat- syarat sebagai berikut :

1. Reaksi harus berlangsung sesuai persamaan reaksi kimia.

2. Reaksi harus berlangsung sampai benar lengkap pada titik ekivalen. 3. Indikator harus ada untuk digunakan kepada analis bila harus berhenti

dengan penambahan titran.

4. Reaksi berlangsung cepat, sehingga titran dapat berlangsung dalam beberapa menit.

(11)

2.4.1 Penggolongan Volumetri (Trititrimetri)

Analisis secara volumetri berdasarkan reaksi kimia dapat dikelompokkan menjadi 4 jenis:

(1) Titrasi asam – basa didasarkan pada reaksi perpindahan proton antar senyawa yang mempunyai sifat- sifat asam basa. Penentuan senyawa-senyawa tersebut biasanya digunakan dalam analisis senyawa-senyawa- senyawa-senyawa organik. Titik akhir titrasi ditetapkan dengan titrasi babas air.

(2) Titrasi kompleksometri didasarkan pada reaksi zat- zat pengompleks organik tertentu dengan ion logam, menghasilkan senyawa kompleks yang mantap. Titik akhir titrasi ditetapkan dengan indikator logam secara potensiometri.

(3) Titrasi pengendapan didasarkan pada reaksi pembentukan endapan yang sukar larut. Misalnya dengan titrasi perak nitrat. Titik akhir titrasi ditentukan dengan argentometri.

(4) Titrasi oksidasi – reduksi didasarkan pada proses perpindahan elektron antara zat pengoksidasi dan zat pereduksi. Zat pengoksidasi dititrasi dengan larutan baku zat pereduksi kuat. Titik akhir titrasi ditentukan dengan iodometri.

(Rivai, H, 1995) 2.4.2 Titrasi Bebas Air

(12)

timbul kesukaran sebab hasil titrasi yang terjadi atau garam yang terbentuk akan dihidrolisa air sehingga perubahan warna indikator pada titik akhir titrasi menjadi kurang jelas.

Titrasi bebas air mempunyai dua keuntungan yaitu untuk titrasi asam-asam atau basa-basa yang sangat lemah, dan pelarut yang digunakan adalah pelarut organik yang juga mampu melarutkan analit-analit organik, misalnya asam perklorat dan asam asetat. Titrasi ini harus bebas air, karena air dapat bersifat asam lemah dan basa lemah. Oleh karena itu, dengan adanya air, air dapat berkompetisi dengan asam-asam atau basa-basa yang sangat lemah dalam hal menerima atau memberi proton, karena adanya kompetisi ini deteksi titik akhir titrasi sangat sulit ditentukan (Gandjar dan Rohman, 2007).

Titrasi bebas air dapat dibedakan menjadi dua: 1. Titrasi Bebas Air Basa Lemah

(13)

2. Titrasi Bebas Air Asam Lemah

Untuk titrasi bebas air asam lemah, pelarut yang digunakan adalah pelarut-pelarut yang tidak berkompetisi secara kuat dengan asam lemah dalam hal memberikan proton. Titran yang sering digunakan adalah natrium metoksida, litium metoksida dalam methanol, atau tetrabutil ammonium hidroksida dalam dimetilformamid.

Untuk mendeteksi dan memberikan perubahan warna yang tajam pada titik akhir titrasi digunakan indikator. Indikator asam dan basa akan memiliki warna yang berbeda, dimana dalam keadaan tak terionisasi (dalam larutan asam) dengan phenolptalein tidak berwarna dan terionisasi (dalam larutan basa) akan berwarna merah keunguan (Gandjar dan Rohman, 2007).

Beberapa jenis indikator yang digunakan pada penetapan kadar asam basa secara titrasi bebas air:

1. Oraset biru 2. Kuinaldin merah 3. Kristal violet 4. Metil kuning 5. Fenolftalein 6. Timol biru

(Anonimd_{, 2014).}

(14)

titrat sampai mencapai keadaan ekuivalenyang ditandai dengan yang berubahnya warna indikator yang disebut dengan titik akhir titrasi. Berikut adalah defenisi asam dan basa berdasarkan teori yang berbeda dan saling melengkapi:

1. Menurut Arrhenius. Asam adalah suatu senyawa yang bila dilarutkan dalam air akan melepaskan ion H+. Sementara basa adalah senyawa yang bila dilarutkan dalam air akan melepaskan ion OH-.

2. Menurut Bronsted dan Lowrey. Asam adalah senyawa yang dapat memberikan proton atau yang dikenal dengan donor proton. Sementara basa adalah senyawa yang penerima proton atau dikenal dengan akseptor proton.

3. Menurut Lewis. Asam adalah senyawa yang dapat menerima sepasang elektron bebas atau disebut juga akseptor pasangan elektron bebas. Sementara basa adalah senyawa yang melepaskan sepasang elektron bebas.

Macam-macam dari reaksi netralisasi yaitu:

a. Netralisasi asam kuat denga basa kuat. Memiliki titik ekuivalen pada pH = 7. b. Netralisasi asam lemah dengan basa kuat. Memiliki titik ekuivalen pada

pH < 7.

c. Netralisasi basa lemah dengan asam kuat. Memiliki titik ekuivalen pada pH > 7.

d. Netralisasi basa lemah dengan asam lemah. Memiliki titik ekuivalen tergantung dari Ka dan Kbnya. Jika Ka > Kb maka titik ekuivalen pada pH < 7. Jika Kb > Ka maka titik ekuivalen pada pH > 7. Jika Ka = kb maka titik ekuivalen pada pH = 7.

(15)

Untuk mentitrasi basa lemah secara titrasi bebas air dapat dipakai berbagai pelarut antara lain :

a. Pelarut bersifat asam atau pelarut protogenik seperti asam asetat dan asam formiat.

b. Pelarut ampiprotik seperti methanol, ethanol, dan glikol, akan lebih baik kalau dicampur dengan benzen.

Asam perklorat merupakan asam yang jauh lebih luas digunakan untuk titrasi basa lemah, sebab ia merupakan asam yang sangat kuat yang mudah didapat. (Underwood, 1980).

2.5 Stabilitas Obat

Stabilitas adalah kapasitas suatu sediaan farmasi untuk mempertahankan spesifikasi yang telah ditentukan untuk menjamin identitas, kekuatan, kualitas, dan kemurniannya. Tujuan uji stabilitas adalah untuk menentukan parameter kinetika sehingga waktu kadaluwarsa dapat diperediksi, meneliti karekteristik tentang bagaimana produk berubah dibawah pengaruh faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban, cahaya, dan oksigen, untuk menentukan uji ulang untuk bahan obat atau masa guna produk, memberi informasi mengenai kondisi pemrosesan, pengangkutan, dan penyimpanan yang harus dilakukan untuk bahan atau sediaan tersebut (Anonima_{, 2017).}

2.5.1 Uji Stabilitas Dipercepat

(16)

masa edar lengkap tidak tersedia. Jika pabrik mengganti kemasan produk obat, uji stabilitas harus dilakukan pada produk kemasan baru dan tanggal kadaluwarsa menunjukkan hasil dari uji stabilitas (Sinko, P. J. 2011).

Kondisi ekstrim yang umum digunakan adalah suhu. Suhu yang tinggi akan mempercepat penguraian zat aktif. Menurut persamaan arrhensius dimana kecepatan penguraian obat dengan konsentrasi suhu dan waktu dapat dihitung melalui persamaan laju reaksi menggunakan harga orde reaksi, Didasarkan atas prinsip kinetika kimia dengan konstanta laju reaksi (nilai k) untuk penguraian obat

pada berbagai temperatur dan waktu yang dinaikkan, dan nilai k₂₅ digunakan untuk memperoleh ukuran stabilitas obat pada kondisi penyimpanan biasa sehingga dapat ditentukan tanggal kadaluwarsa sementara dari suatu produk. (Sinko, P. J. 2011).

2.5.2 Teori Hukum Laju Reaksi

Beberapa obat yang cukup stabil, dapat dipengaruhi oleh suhu, kelembapan sehinnga dapat mengalami penguraian. Penguraian pada suatu produk dapat dihitung melalui persamaan laju reaksi. Persamaan Laju reaksi dapat menunjukkan hubungan konsentrasi suhu dengan waktu. Tipe degradasi obat yang paling umum adalah degradasi obat orde nol (0) dan orde satu (1)

1. Degradasi Orde 0

(17)

perlahan-lahan melarut. Oleh karena itu, kecepatan degradasinya kurang lebih sama dengan degradasi dalam larutan bebas karena konsentrasi obat pada keadaan setimbang adalah konstan (Gandjar dan Rohman, 2007).

2. Degradasi Orde 1

Reaksi kinetika degrasi obat orde satu (1) telah dipelajari secara luas. Reaksi orde satu (1) merupakan tipikal reaksi hidrolisis obat dalam larutan. Reaksi orde satu (1) semu merupakan reaksi degradasi sejenis reaksi orde satu (1) yang melibatkan air. Karena air dalam jumlah berlebih sehingga dianggap konstan (meskipun sebenarnya air juga berperan dalam reaksi degradasi, sehingga reaksi tersebut dianggap reaksi orde satu (1). Pada reaksi orde satu (1), tetapan kecepatan mempunyai unit satuan jam-1 _{atau detik}-1_.

3. Degradasi orde dua (2)

Degradasi orde dua (2) keseluruhan mempunyai hukum laju dengan jumlah eksponen m+n sama dengan 2. Seperti pada reaksi pada orde nol (0) dan orde satu (1) akan dibatasi pada reaksi yang melibatkan dekompetisi satu reaktan mengikuti hukum laju (Gandjar dan Rohman, 2007).

Hukum laju reaksi orde 0 adalah :

Laju reaksi = k [A]0 _=k

Untuk reaksi orde ke-nol, laju reaksinya tetap. Laju reaksi tidak berubah terhadap konsentrasi. Hukum laju turunannya untuk reaksi orde nol adalah :

(18)

t adalah waktu

k adalah konstanta laju

pada orde nol ini nilai [A] terhadap t menghasilkan garis lurus dengan kemiringan –k

(Sunarya,Y, 2012).

Hukum laju reaksi orde pertama adalah ; Δ[A]

Δt =−k[A]

Dimana dapat diperoleh hukum integral untuk reaksi orde pertama dengan mengaplikasikan persamaan. Hasil dari penurunannya adalah :

ln [A]t = (-k)t +ln [A]0 Dimana : [A]t adalah konsentrasi A pada waktu t

[A]0 adalah konsentrasinya pada t=0 k adalah konstanta laju

Terdapat beberapa hal penting tentang persamaan hukum laju reaksi orde pertama, yaitu :

(19)

2. Persamaan tersebut merupakan persamaan linear dengan bentuk: y = mx + b, dimana garis y terhadap garis x merupakan garis lurus dengan kemiringan m dan perpotongan pada titik b.

y = ln [A] ; x = t ; m = - k ; b= ln [A]0

(Sunarya,Y, 2012).

Hukum laju reaksi orde kedua adalah : Laju = Δ[A

]

Δt = k [A]2

Hukum laju integral orde kedua mempunyai bentuk:

[

A

]

0

¿ 1

[

A

]

t=k t+

(20)

Laju reaksi menyatakan berapa banyak reaktan atau produk berubah dengan waktu dan biasanya dinyatakan dengan mol per liter waktu. Nilai 1/ [A] terhadap t akan menghasilkan garis lurus dengan kemiringan k, sehingga konsentrasi [A] bergantung pada waktu t.

Salah satu tujuan dalam kajian kinetika kimia adalah menurunkan persamaan yang dapat digunakan untuk memprediksi hubungan antara laju reaksi dan konsentrasi.

Laju reaksi = k [A]m_[B]n

Suku [A], [B], merupakan molaritas reaktan. Eksponen yang diperlukan m, n biasanya berupa angka bulat, positif, kecil, meskipun dalam beberapa kasus dapat berupa nol, pecahan, dan atau negatif. Eksponen harus ditentukan secara percobaan dan biasanya tidak berkaitan dengan koefisien stoikiometrik.

Dengan hukum laju untuk suatu reaksi, dapat :

 Menghitung laju reaksi untuk konsentrasi reaktan yang diketahui

 Menurunkan persamaan yang dinyatakan konsentrasi reaktan sebagai fungsi waktu

Reaksi kimia berjalan lebih cepat pada suhu yang lebih tinggi. Arrhenius menunjukkan bahwa konstanta laju banyak reaksi kimia bervariasi dengan suhu sesuai dengan rumus :

K = Ae-Ea_/RT

Dengan mengambil logaritma alami kedua sisi persamaa, didapat rumus :

lnk=Ea

(21)

ln k dengan 1/T adalah suatu garis sehingga memberikan metode grafis untuk menetukan energi aktivasi suatu reaksi (Sunarya,Y, 2012).

2.6 Cara Perhitungan Kadar

Secara skematis cara perhitungan kadar dapat dilukiskan sebagai berikut: V x N = Jumlah gram ekivalen (grek) :

Kesetaraaan Jumlah Nol x Kesetaraaan x BM

kadar (%) Berat (100%) x (: Berat Sampel)

Sehingga untuk menghitung kadar suatu senyawa yang ditetapkan secara volumetri dapat menggunakan rumus-rumus umum berikut:

1. Jika sampelnya padat (sampel ditara dengan menggunakan timbangan analitik) maka rumus untuk menghitung kadar adalah sebagai berikut:

kadar

(

b b

)

=

V_titrasix N_titrasix BE

Berat sampel(mg)x100 … … …(6−8)

2. Jika sampelnya cair (sampel diambil secara kuantitatif misal dengan menggunakan pipet volume) maka rumus untuk menghitung kadar adalah sebagai berikut:

kadar

(

b b

)

=

Vtitrasix Ntitrasix BE

Berat sampel(mg)x1000x100 … ……(6−9)

(22)

BAB III

METODE PENELITIAN

3.1 Desain Penelitian

Jenis penelitian yang digunakan adalahn eksperimen. Penelitian ini dilakukan untuk melihat kadar yang tersisa pada sampel metildopa setelah dilakukan pemenasan pada sampel dengan menggunakan suhu tinggi selama waktu yang telah ditentukan. Penetapan kadar dilakukan dengan metode titrasi babas air.

3.2 Waktu dan Tempat Penelitian

Penelitian Uji Stabilitas Metildopa Dengan Metode Dipercepat, dilakukan pada tanggal 07 Febuari s/d 30 Maret 2017 di Laboratorium Kimia Bahan Dan Makanan Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara, Medan.

3.3 Alat-alat Yang Digunakan

Alat-alat yang digunakan dalam penelitian ini adalah : neraca analitik, buret, statif dan klem, gelas ukur, batang pengaduk, beaker glass, pipet tetes, Erlenmeyer, corong, spatel, oven, dan alat gelas lainnya.

3.4 Bahan Yang Digunakan

Bahan-bahan yang digunakan dalam penelitian ini adalah Metildopa dalam sediaan tablet (PT. Actavis). Bahan-bahan berkualitas p.a-E Merck : HClO4, Kristal violet, Kalium Biftalat, Asam asetat glasial, Asam asetat anhidrat, akuades 3.5 Variabel Penelitian

(23)

a. Variabel bebas (independent variabel) adalah variabel yang menjadi sebab atau berubahnya dependent variabel. Variabel bebas yang digunakan dalam penelitian yakni tablet metildopa..

b. Variabel terikat (dependent variabel) adalah variabel yang dipengaruhi atau yang menjadi akibat karena adanya variabel bebas, variabel ini disebut variabel respon. Variabel terikat dalam penelitian yakni stabilitas dari tablet metildopa dengan metode dipercepat.

3.6 Pembuatan Pereaksi

3.6.1 Pembuatan Larutan Asam Perklorat 0,1N

Tiap 1000 ml larutan mengandung 10,05 g HClO4 60% (Mr 100,46). Campur 8,5 ml asam perklorat (p) dengan 500 ml asam asetat glacial (p) dan 21 ml asetat anhidrat (p), dinginkan, tambahkan asam asetat glacial (p) secukupnya hingga 1000 ml (Depkes RI, 1995).

3.6.2 Pembuatan Indikator Kristal Violet

Larutkan 50 mg Kristal violet (p) dalam 25 ml asam asetat glacial (p) (Depkes RI, 1995).

3.7 Pembakuan Pereaksi

3.7.1 Pembakuan Larutan asam Perklorat 0,1 N

(24)

3.8 Pola Penelitian

3.8.1 Penentuan Uji Stabilitas Metildopa Dalam Sediaan Tablet Secara Titrasi Bebas Air

Ditimbang dengan seksama lebih kurang 100 mg Tablet Metildopa dilarutkan dalam 50 ml asam asetat glasial (p) dengan pemanasan lalu ditambahkan 3 tetes indikator Kristal violet. Dititrasi dengan asam perklorat 0,1 N hingga warna hijau biru (Depkes RI, 1995).

1 ml asam perklorat 0,1 N setara dengan 21,12 mg Metildopa.

3.8.2 Penentuan Uji Stabilitas Tablet Metildopa misal pada Suhu 90o_C Dengan Waktu (4jam) Dengan konsentrasi (100 mg) Secara Titrasi Bebas Air

Ditimbang dengan seksama lebih kurang 100 mg Tablet Metildopa Dilarutkan dalam 50 ml asam asetat glasial (p) dengan pemanasan lalu ditambahkan 3 tetes indikator Kristal violet. Dititrasi dengan asam perklorat 0,1 N hingga warna hijau biru.

Ditimbang dengan seksama lebih kurang 100 mg Tablet Metildopa dilarutkan dalam 50 ml asam asetat glasial (p) dengan pemanasan lalu ditambahkan 3 tetes indikator Kristal violet. Dititrasi dengan asam perklorat 0,1 N hingga warna hijau biru

(25)

ditambahkan 3 tetes indikator Kristal violet. Dititrasi dengan asam perklorat 0,1 N hingga warna hijau biru

(26)

BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

4.1 Dasar Pemilihan Metoda

Dasar literatur penetapan kadar Metildopa dapat dilakukan dengan cara titrasi bebas air, karena Metildopa merupakan senyawa yang besifat basa lemah, untuk menentukan kadar asam/basa yang lemah umumnya dapat dilakukan secara titrasi bebas air.

4.2 Pembakuan Larutan Asam Perklorat

Dari hasil yang diperoleh, normalitas asam perklorat yang didapat adalah 0,0743 N. Perhitungan penentuan normalitas asam perklorat dapat dilihat pada lampiran 1. Hal 34.

4.3 Penetapan Kadar Metildopa Secara Titrasi Bebas Air

Metildopa adalah senyawa yang bersifat basa lemah, untuk penetapan kadar asam/basa lemah umumnya dilakukan secara titrasi bebas air. Pelarut yang digunakan adalah pelarut bukan air, karena pada asam/basa lemah bila dipakai pelarut air maka akan timbul kesukaran, sehingga perubahan warna indikator pada titik akhir titrasi kurang jelas. Pelarut yang digunakan pada titrasi bebas air adalah pelarut yang relatif tidak bersifat basa yaitu asam asetat glasial dengan pentiter yang digunakan adalah Asam Perklorat 0,1 N dengan menggunakan Kristal violet. 4.4 Penetapan Kadar Metildopa Dalam Sediaan Tablet Secara Titrasi Bebas

Air

(27)

dari 90,0% dan tidak lebih dari 110,0% dari jumlah yang tertera pada etiket. Hal ini menunjukkan kadar yang diperoleh dari hasil penelitian memenuhi persyaratan yang ditetapkan.

Dari hasil penetapan kadar Metildopa dalam sediaan tablet secara titrasi bebas air dapat dilihat pada lampiran 2 Hal 35.

4.5 PenentuanKadar Metildopa Dalam Sediaan Tablet Pada Suhu 90o_C Dengan Waktu (4jam) Dengan Konsentrasi (100,4 mg) Secara Titrasi Bebas Air

Diperoleh kadar rata-rata 90,66%, bila dibandingkan menurut Farmakope Indonesia Edisi IV syarat Metildopa dalam sediaan tablet tidak kurang dari 90,0% dan tidak lebih dari 110,0% dari jumlah yang tertera pada etiket. Hal ini menunjukkan kadar yang diperoleh dari hasil penelitian memenuhi batas persyaratan yang ditetapkan.

Data hasil penetapan kadar Metildopa secara titrasi bebas air dapat dilihat pada lampiran 3 hal 36.

4.6 Penentuan Kadar Metildopa Dalam Sediaan Tablet Pada Suhu 90o_C Dengan Waktu (8jam) Dengan Konsentrasi (100,4 mg) Secara Titrasi Bebas Air

(28)

Data hasil penetapan kadar Metildopa dalam sediaan tablet secara titrasi bebas air dapat dilihat pada lampiran 4 hal 37.

4.7 Penentuan Kadar Metildopa Dalam Sediaan Tablet Pada Suhu 90o_C Dengan Waktu (17jam) Dengan Konsentrasi (100,4 mg) Secara Titrasi Bebas Air

Diperoleh kadar rata-rata 73,46%, bila dibandingkan menurut Farmakope Indonesia Edisi IV syarat Metildopa dalam sediaan tablet tidak kurang dari 90,0% dan tidak lebih dari 110,0% dari jumlah yang tertera pada etiket. Hal ini menunjukkan kadar yang diperoleh dari hasil penelitian memenuhi batas persyaratan kerusakan karena kadar yang diperoleh dibawah kadar yang sebenarnya.

(29)

4.10 Penentuan Kadar Metildopa Dalam Sediaan Tablet Pada Suhu 110o_C Dengan Waktu (7jam) Dengan Konsentrasi (100,3 mg) Secara Titrasi Bebas Air

(30)

Metildopa memiliki pemeriaan berupa serbuk atau hablur putih sampai putih kekuningan dan tidak berbau. Dalam penelitian ini dilakukan pemanasan pada sampel dengan menggunakan suhu tinggi dan konstan. Pemanasan dilakukan dengan oven. Kemudian didinginkan, setelah itu dilarutkan dengan menggunakan pelarut asam asetat glasial untuk mempercepat reaksi dan dititrasi dengan asam perklorat 0,0743 N dengan menggunakan indikator kristal violet. Titik akhir titrasi yang terjadi adalah warna hijau biru.

Tujuan dilakukannya pemanasan obat dimaksudkan untuk mengetahui pada suhu berapa obat akan terurai dengan cepat. Semakin tinggi suhunya maka akan semakin cepat bahan obat tersebut untuk terurai, yang ditandai dengan konsentrasi semakin menurun. Metode ini dikenal sebagai sstabilitas yang dipercepat. Uji stabilitas dipercepat adalah uji yang menggunakan kondisi penyimpanan ekstrim atau dilakukan pada suhu yang tinggi untuk mempercepat penguraian zat aktif.

Laju reaksi atau kecepatan reaksi menyatakan banyaknya reaksi yang berlangsung per satuan waktu. Laju reaksi menyatakan konsentrasi zat terlarut dalam reaksi yang dihasilkan tiap detik reaksi. Laju reaksi akan meningkat tajam dengan naiknya suhu pemanasan.

(31)

4.11 Penentuan Konstanta Laju Reaksi

Setelah dihitung kadar sebelum pemanasan dan sesudah pemanasan dapat dihitung persamaan regresinya maka didapat harga r dan k pada masing-masing orde yaitu pada suhu 90 ℃ orde 0, r = -0,9982, k = 1,953, dan kv = 20,22% ; orde 1, r=-1,0016, k = 0,0213, dan kv = 15,21% ; orde 2, r =1,0920, k = 0,00025, kv =7,92%. Dan pada suhu 110 ℃ orde 0, r = -0,9984, k=4,2474, kv=26,01% ; orde 1 r =-1,0183, k=0,0461, dan kv =22,72% ; orde 2 r=1,0665, k = 0,00053 dan kv = 22,08%. Maka dapat ditentukan harga k pada orde 2, karena pada suhu 110

℃ harga k lebih besar dari pada suhu 90 ℃ dan harga r mendekati 1, maka

dapat dihitung konstanta laju reaksi 1,0835 × 10-5 L Mol . jam .

(32)

BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN

5.1 Kesimpulan

1. Orde reaksi pada Metildopa dalam sediaan tablet diperoleh pada orde dua 2. Harga k (konstanta laju reaksi) yang diperoleh pada Metildopa dalam

sediaan tablet yaitu 1,0835 x 10-5 L Mol . jam

3. Dari hasil penelitian uji stabilitas pada Metildopa dalam sediaan tablet kadarnya menurun karena mengalami penguraian dan diperoleh masa kadaluarsa adalah 14 bulan 12 hari

5.2 Saran

(33)

DAFTAR PUSTAKA

Anonima_{. (2017). Uji Stabilitas.}

http// digilib. Itb.ac.id> files>disk1. pdf. diakses 29 maret 2017

Anonimb_.(2013)_,_{ISO (Informasi Spesialite Obat Indonesia) Volume 47, Ikatan} Sarjana Farmasi Indonesia, Jakarta: Hal. 320

Anonimc_{. (2017). Penggunaan Metildopa Pada Ibu Hamil.}

https://yosefw.wordpress.com/2008/01/01/penggunaan-metildopa-pada-ibu-hamil-dengan-hipertensi-kronik/. Diakses 19 maret 2017

Anonimd_{. (2017). Reaksi Netralisasi.}

http//www.nurulfajrymaulida.blogspot.com/201 4 /0 9catatan-praktikum-asf-1.html. diakses 31 maret 2017

Ditjen POM. (1995). Farmakope Indonesia Edisi IV. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Jakarta: Hal. 545 – 547

Gandjar, I.G., dan Rohman, A. (2007). Kimia Farmasi Analisis, Pustaka Pelajar, Yogyakarta. Hal. 78-79, 120-127,131-146.

Kabo peter .(2011). Bagaimana menggunakan obat obat kardiovaskular secara rasional. FKUI. Jakarta: Hal. 19,23,63,77-78.

Khopkar, S. M. (2007). Konsep Dasar Kimia Analitik. UI-Press. Jakarta: Hal.3-7. Rivai, Harrizul (1995), Asas Pemeriksaan Kimia, Ul-Press, Jakarta: Hal. 49 - 53 Sinko, P.J. (2011). Martin Farmasi Fisika dan Ilmu Farmasetika edisi 5,

diterjemahkan Tim Ahli Bahasa ITB, Penerbit EGC, Jakarta: Hal. 499, 537 – 539.

Sulistia Gan. (1995). Farmakologi dan Terapi. Edisi IV, Bagian Farmakologi FKUI, Gaya Baru. Jakarta: Hal. 333.

Sunarya, Yayan., (2012)., Kimia Dasar 2, Yrama Widya, Bandung: Hal. 201- 209, 219, 224 - 225

Tjay.T. Hoan dan Rahardja.(2007). Obat-Obat Penting.Edisi ke-6.Penerbit PT Elex Media Komputindo. Jakarta: Hal. 538 543.

(34)

Lampiran 1. Data Pembakuan Asam Perklorat 0,0743 N

No. Berat Kalium Biftalat (mg) Volume Asam Perklorat 0,09606 N (ml)

1. 100,2 6,6 ml

2. 100,3 6,8 ml

3. 100,4 6,7 ml

Perhitungan:

Normalitas Larutan Asam Perklorat: Berat kalium Biftrat

(Vs−Vb)x BM Kalium Biftalat

Keterangan :

Vs = volume titrasi sampel ( ml) Vb = volume blanko (ml)

N = Normalitas

W = Berat sampel (mg) BM = Berat molekul (g/mol)

Titrasi I: 100,2mg

(6,6ml−0,1ml)x204,2g/mol

:100,2mg

1327,3 =0,0754N

Titrasi II: 100,3mg

(6,8ml−0,1ml)x204,2g/mol

:100,3mg

1368,14 =0,0733N

Titrasi III: 100,4mg

(6,7ml−0,1ml)x204,2g/mol

:100,2mg

(35)

1+¿N2+¿N3

3 N¿

Normalitas Rata−Rata=¿

= 0,0743 N

HCLO4 (ml) Kadar (%) Kadar Rata Rata (%)

1. 100,4 mg 6,9 ml 100,03 %

100,06 %

2. 100,4 mg 6,6 ml 101,60 %

3. 100,3 mg 6,4 ml 98,57 %

Contoh perhitungan: Berat 20 tablet = 8,627 mg Perhitungan % kadar titrasi:

kadar=(Vs−Vb)x N x BE Volume blanko = 0,1 ml

(36)

kadar3=(6,4ml−0,1ml)x0,0743N x211,22

100,4mg x100

= 98,57 %

1+¿Kadar2+¿Kadar3

3 Kadar¿

kadar rata rata=¿

= 100,06 %

Lampiran 3. Penetapan Kadar Uji Stabilitas Metildopa Dalam Sediaan Tablet Pada Suhu 90o_{C Secara Titrasi Babas Air}

Waktu 4 jam

No. Berat Sampel (mg) Volume HCLO4 (ml)

1. 100,4 mg 5,9 ml

kadar=(Vs−Vb)x N x BE

W x100

Keterangan :

N = Normalitas

W = Berat sampel (mg) BE = Berat ekivalen

kadar1=(5,9ml−0,1ml)x0,0743N x211,22

100,4mg x100

(37)

Waktu 8 jam

1. 100,4 mg 5,5 ml

W x100

Keterangan :

N = Normalitas

kadar1=(5,5ml−0,1ml)x0,0743N x211,22

100,4mg x100

(38)

(39)

Waktu 17 jam

1. 100,4 mg 4,8 ml

W x100

Keterangan :

N = Normalitas

kadar1=(4,8ml−0,1ml)x0,0743N x211,22

100,4mg x100

(40)

Lampiran 6. Perhitungan Kadar Uji Stabilitas Metildopa Dalam Sediaan Tablet Pada Suhu 90o_{C Secara Titrasi Babas Air}

Orde Nol

1 4 90,66 362,64 16 8219,2356

2 8 84,40 675,2 64 7123,36

3 17 73,46 1248,82 49 5396,3716

Σ x= 29

¿2286,66−2402,36

(41)

Jadi persamaan regresinya adalah:

¿2078,96−20587,39

(42)

(43)

Lampiran 7. Data Penetapan Kadar Uji Stabilitas Metildopa Dalam Sediaan Tablet Dengan suhu 90o_C

No

. Waktu (x) Konsentrasi (y)

1 4 90,66

2 8 84,40

3 17 73,46

Gambar Grafik Penetapan Kadar Uji Stabilitas Metildopa Orde Nol Dengan suhu 90o_C

4 8 17

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Konsentrasi VS Waktu

(44)

Lampiran 8. Perhitungan Kadar Uji Stabilitas Metildopa Dalam Sediaan Tablet Pada Suhu 90o_{C Secara Titrasi Babas Air}

Ordo Satu

1 4 1,9574 7,8296 16 3,8314

2 8 1,9263 15,4104 64 3,7106

3 17 1,8660 31,722 289 3,4819

(45)

¿11,0239−11,0196

(46)

(47)

Lampiran 9. Data Penetapan Kadar Uji Stabilitas Metildopa Pada Orde Satu Dengan suhu 90o_C

No

. Waktu(x) Log Konsentrasi(y)

1 4 1,9574

2 8 1,9263

3 17 1,8660

Gambar Grafik Penetapan Kadar Uji Stabilitas Metildopa Orde Satu Dengan suhu 90o_C

4 8 17

1.82 1.84 1.86 1.88 1.9 1.92 1.94 1.96 1.98

Konsentrasi VS Waktu

(48)

Lampiran 10. Perhitungan Kadar Uji Stabilitas Metildopa Dalam Sediaan Tablet Pada Suhu 90o_{C Secara Titrasi Babas Air}

Ordo Dua No

.

Waktu

(x) 1/Konsentrasi (y) xy X2 Y2

1 4 0,0110 0,044 16 0,000121

2 8 0,0118 0,0944 64 0,000139

3 17 0,0136 0,2312 289 0,000184

(49)

¿0,000444−11,0,000441

(50)

(51)

Lampiran 11. Data Penetapan Kadar Uji Stabilitas Metildopa Pada Orde Dua Dengan suhu 90o_C

No .

Waktu

(x) 1/Konsentrasi (y)

1 4 0,0110

2 8 0,0118

3 17 0,0136

Gambar Grafik Penetapan Kadar Uji Stabilitas Metildopa Orde Dua Dengan suhu 90o_C

4 8 17

0 0 0 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.02

Konsentrasi VS Waktu

(52)

Lampiran 12. Perhitungan Ordo Pada Suhu 90o_C

3 8 84,40 1,957 0,004 0,000016

4 17 73,46 1,56 0,39 0,1521

(53)

Lanjutan Lampiran 12

2 4 1,9574 0,0246 0,003 0,00001089

3 8 1,9263 0,0212 - 0,0001 0,00000001

4 17 1,8660 0,0181 - 0,0032 0,0000102

(54)

2 4 0,0110 0,00027 0,000014 1,96 x 10-10

3 8 0,0118 0,00023 0,0002 4 x 10-10

4 17 0,0136 0,00027 0,000014 1,96 x 10-10

(55)

Lampiran 13. Penetapan Kadar Uji Stabilitas Melidopa Dalam Sediaan Tablet Pada Suhu 110o_{C Secara Titrasi Bebas Air}

Waktu 2 jam

1. 100,4 mg 5,8 ml

W x100

Keterangan :

N = Normalitas

kadar1=(5,8ml−0,1ml)x0,0743N x211,22

100,4mg x100

(56)

Waktu 4 jam

1. 100,4 mg 5,5 ml

W x100

Keterangan :

N = Normalitas

kadar1=(5,5ml−0,1ml)x0,0743N x211,22

100,4mg x100

(57)

Waktu 7 jam

1. 100,4 mg 4,9 ml

W x100

Keterangan :

N = Normalitas

kadar1=(4,9ml−0,1ml)x0,0743N x211,22

100,4mg x100

(58)

Ordo Nol No

. Waktu (x) Konsentrasi (y) xy X2 Y2

1 2 89,09 178,18 4 7937,0281

2 4 84,40 337,60 16 7123,3600

3 7 76,66 532,62 49 5876,7556

Σ x= 13

¿1052,40−1083,98

(59)

(60)

(61)

Lampiran 17. Data penetapan Kadar Uji Stabilitas Metildopa Dalam Sediaan Tablet Pada Suhu 110o_{C Secara Titrasi Babas Air}

No

. Waktu (x) Konsentrasi (y)

1 2 89,09

2 4 84,40

3 7 76,66

Gambar Grafik penetapan Kadar Uji Stabilitas Metildopa Dalam Sediaan Tablet Orde Nol Pada Suhu 110o_C

2 4 7

70 75 80 85 90 95

Konsentrasi VS Waktu

(62)

Ordo Satu No

. Waktu (x)

Log Konsentrasi

(y) Xy X2 Y2

1 2 1,9498 3,8996 4 3,8017

2 4 1,9263 7,7052 16 3,7106

3 7 1,8845 13,1915 49 3,5513

Σ x= 13

¿24,7963−24,9626

(63)

(64)

(65)

No

. Waktu (x)

Log Konsentrasi (y)

1 2 1,9498

2 4 1,9263

3 7 1,8845

Gambar Grafik penetapan Kadar Uji Stabilitas Metildopa Dalam Sediaan Tablet Orde Satu Pada Suhu 110o_C

2 4 7

1.84 1.86 1.88 1.9 1.92 1.94 1.96

Konsentrasi VS Waktu

(66)

Ordo Dua No

. Waktu (x) 1/Konsentrasi (y) Xy X2 Y2

1 2 0,01122 0,02244 4 0,0001258

2 4 0,01184 0,04736 16 0,0001401

3 7 0,01304 0,09128 49 0,0001700

Σ x= 13

¿0,16108−0,15643

(67)

(68)

(69)

No

. Waktu (x) 1/Konsentrasi (y)

1 2 0,01122

2 4 0,01184

3 7 0,01304

Gambar Grafik penetapan Kadar Uji Stabilitas Metildopa Dalam Sediaan Tablet Ordo Dua Pada Suhu 110o_C

2 4 7

0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01

Konsentrasi VS Waktu

(70)

Lampiran 22. Perhitungan Ordo Pada Suhu 110o_C

2 2 89,09 5,485 1,23 1,5129

3 4 84,40 3,915 -0,332 0,01102

4 7 76,66 3,342 -0,905 0,8190

(71)

2 2 1,9498 0,0580 0,0119 0,000014161

3 4 1,9263 0,0425 - 0,0036 0,00001296

4 7 1,8845 0,0380 - 0,0081 0,00006561

(72)

2 2 0,01122 0,000666 0,00013 1,96 x 10-8

3 4 0,01184 0,000485 -0,00005 2,5 x 10-9

4 7 0,01304 0,000448 -0,00009 8,1 x 10-9

´

0,000660+0,000485+0,000448

3 =0,00053

(73)

Lampiran 23. Perbandingan Data Uji Stabilitas Metildopa Dalam Tablet

ORDO 90o_C ₁₁₀o_C

r k kv r k kv

Nol -0,99982 1,953 20,22% -0,9984 4,2474 26,01% Satu -1,00 0,0213 15,21% -1,0183 0,04616 22,72% Dua 1,09 0,00025 7,92% 1,0665 0,00053 22,08%

Syarat : r terbesar kv terkecil

In K = b + a _T1

In 0,00036= b + a ₃₆₃1 (...1) (90 0_{C +273 = 363)}

In 0,00088= b + a 1

383 (...1) (110 0C +273 = 383) - 8,29404964 = b + 0,0027548209 a - 7,54263355 = b + 0,0026109661 a

0,75141609 = 0,0001438548 a

a=−0,75141609

0,0001438548 = - 5223,434254

-7,54263355 = b + 0,0026109661 x (- 5223,434254) -7,54263355 = b + (- 13,63820976)

(74)

lnk₂₅=b+a 1 T

298 1/¿ ¿

−5223,434254x¿

k₂₅=0,09557621+¿

ln¿

lnk25=6,09557621+(−17,52830235)

lnk₂₅=11,43272614

k25=e−1143272614 k₂₅=0,0000108350

(75)

Lampiran 24. Perhitungan Masa Kadaluarsa Tablet Metildopa Orde Dua 1

[

A

]

t=Kt+ 1

[

A

]

o

1

90/100=1,0835x10

−5 l

mol x jam. t+ 1 100/100

t=1,0835x10−5

jam x t=(0,105)

t=1,0835x10−5

jam x t=0,105

t= 0,10