PROFIL DOPPLER TRANSKRANIAL PADA GANGGUAN
FUNGSI KOGNITIF PASCASTROKE ISKEMIK
TRANSCRANIAL DOPPLER PROFILE IN POST-STROKE COGNITIVE
IMPAIRMENT
Farida*, Salim Harris**, Mohammad Kurniawan**
ABSTRACT
Introduction: Atherosclerosis is one of the most common cause of ischemic stroke,
especially in the intracranial vessels. Atherosclerotic plaque can activate blood clotting mechanism and inhibit blood flow in arteries, so it will acutely diminished the brain function in the localized areas. Impaired cognitive function may occur after a stroke which affect the quality of life of stroke patients.
Aims: To determine transcranial doppler (TCD) profile in post-ischaemic stroke patients
with cognitive impairment at Neurology Outpatient Clinic, Cipto Mangunkusumo National Hospital, Jakarta. .
Methods: The study design was descriptive with cross-sectional approach. Secondary
data were collected from October 2012 to October 2013. All the subject examined using TCD with frequency of 2 MHz probe to assess the atherosclerosis and Indonesian version of Montreal Cognitive Assessment (MoCa-Ina) to examine the cognitive impairment.
Results: Of the 105 subjects, the majority were male (58.5%) with mean age 59 years old.
Based on the value of MoCa-Ina, the cognitive impairment occured in 35.2% subjects. Based on the average value of the middle cerebral artery (MCA), the mean flow velocity (MFV), and pulsatility index (PI) were normal, 61cm/s and 0.8. There were TCD abnormal results in 33.3% subjects, i.e. atherosclerosis (4.8%), mild stenosis of right MCA (11.4%), mild stenosis of the left MCA (7.6%), mild stenosis of bilateral MCA (6.7%), and severe stenosis of right MCA (2.9%). There was a significant correlation between cognitive impairment and TCD abnormalities (p=0.000, OR=2,094).
Discussions: There were abnormality of TCD in subject with cognitive impairment after
ischemic stroke.
Keywords: Cognitive disorders, ischaemic stroke, transcranial doppler. ABSTRAK
Pendahuluan: Atherosklerosis merupakan salah satu penyebab paling sering terjadinya
stroke iskemik, terutama pada pembuluh darah kecil di intrakranial. Plak atherosklerosis dapat mengaktifkan mekanisme pembekuan darah dan menghambat aliran darah di arteri, sehingga fungsi otak akan menghilang secara akut pada area yang terlokalisasi. Gangguan fungsi kognitif dapat terjadi setelah serangan stroke yang dapat mempengaruhi kualitas hidup penderita stroke.
Tujuan: Untuk mengetahui profil gambaran doppler transkranial (DT) pada pasien
gangguan kognitif pascastroke iskemik di Poli Saraf RSUPN Cipto Mangunkusumo.
Metode: Desain penelitian adalah deskriptif dengan cara potong lintang terhadap data
sekunder dari Oktober 2012-Oktober 2013. Subjek dilakukan pemeriksaan DT dengan probe 2 MHz untuk menilai atherosklerosis dan Montreal cognitive assessment versi Bahasa Indonesia (MoCa-Ina) untuk menilai gangguan fungsi kognitif.
Hasil: Dari 105 subjek didapatkan sebagian besar laki-laki (58,5%) dengan rerata umur
59 tahun dan prevalensi gangguan kognitif sebanyak 35,2%. Didapatkan nilai rerata mean flow velocity (MFV) dan pulsatility index (PI) arteri serebri media (middle cerebral artery/MCA) yang normal, yaitu 61cm/s dan 0,8. Gambaran DT abnormal pada 33,3% subjek, berupa atherosklerosis (4,8%), stenosis ringan pada MCA kanan (11,4%), stenosis ringan pada MCA kiri (7,6%), stenosis ringan MCA bilateral (6,7%), dan stenosis berat MCA kanan (2,9%). Hasil DT didapatkan abnormal pada seluruh subjek yang mengalami gangguan kognitif (MoCa-Ina rendah) secara bermakna (p=0,000).
Kata Kunci: Gangguan kognitif, stroke iskemik, transcranial doppler.
*Fellow di Divisi Neurovaskular Departemen Neurologi FK Universitas Indonesia/RSUPN Cipto Mangunkusumo, Jakarta, Staf Pengajar FK Universitas Syahkuala/RS Zainoel Abidin, Banda Aceh, **Staf Pengajar Departemen Neurologi FK Universitas Indonesia/RSUPN Cipto Mangunkusumo, Jakarta.
Korespondensi: neuroida@gmail.com.
PENDAHULUAN
Stroke merupakan masalah utama kesehatan di negara maju dan menjadi salah satu penyebab utama kematian dan kecacatan pada orang dewasa.1 Data World Health Organization menunjukkan dari 17,3 juta kematian akibat penyakit kardiovaskular di
tahun 2008, sebanyak 7,3 juta disebabkan oleh serangan jantung dan 6,2 juta lainnya akibat stroke.2 Mekanisme vaskular yang mendasari stroke iskemik adalah proses atherosklerosis terutama pada arteri besar intrakranial, yaitu paling sering pada arteri serebri media.3,4 Plak atherosklerosis dapat mengaktifkan mekanisme pembekuan darah dan menghambat aliran darah di arteri, sehingga fungsi otak akan menghilang secara akut pada area yang terlokalisasi.3,4,5
Stroke iskemik termasuk salah satu penyakit yang menimbulkan kecacatan fisik maupun disfungsi psikososial, di antaranya gangguan fungsi kognitif. Gangguan fungsi kognitif adalah suatu gangguan fungsi luhur otak berupa gangguan orientasi, perhatian, konsentrasi, kalkulasi, daya ingat, bahasa, fungsi intelektual, dan emosi. Defisit kognitif dapat terjadi setelah serangan stroke, sehingga hal tersebut sangat mempengaruhi kualitas hidup penderita stroke.3 Gangguan fungsi kognitif jangka panjang bila tidak dilakukan penanganan yang optimal akan meningkatkan insidens demensia.6,7,8 Penelitian yang dilakukan oleh Martini mendeteksi gangguan fungsi kognitif pascastroke dan didapatkan 57,1% dari 70 responden mengalami gangguan fungsi kognitif.9
Pemeriksaan transcranial doppler (TCD) atau doppler transkranial (DT) merupakan suatu perangkat diagnostik noninvasif yang dapat digunakan untuk menilai perubahan hemodinamik serebral terutama dalam deteksi dini perkembangan atherosklerosis dan memprediksi pasien-pasien yang berisiko tinggi untuk penyakit serebrovaskular, seperti stroke.10,11 Deteksi awal dengan DT merupakan tindakan yang tepat dalam upaya preventif terhadap peningkatan iskemia serebral pada stroke iskemik dan menurunkan angka kejadian stroke berulang.10 DT memiliki kemampuan diagnosis yang sangat baik dalam mendeteksi oklusi, stenosis, dan vasospasme dibandingkan dengan pemeriksaan baku emas (angiografi konvensional).4,10,11
Penelitian yang dilakukan Tamin menunjukkan adanya hubungan bermakna antara faktor risiko atherosklerosis berupa diabetes melitus, riwayat sakit jantung, dan retinopati hipertensi dengan kejadian gangguan fungsi kognitif pada pasien 3 bulan pascastroke iskemik di RSUP Dr. Kariadi Semarang.12 Selain itu, dalam penelitiannya, Yudawijaya menemukan adanya korelasi bermakna yang kuat antara homosistein plasma >15µmol/L sebagai faktor risiko atherosklerosis dengan perubahan skor fungsi kognitif pada pasien stroke iskemik yang dirawat pada minggu pertama.13 Rahman juga menemukan hipertensi sebagai faktor risiko mayor atherosklerosis pada pasien stroke iskemik di RSUP Dr. Kariadi Semarang.5 Kadar trigliserida ≥150 mg/dl sebagai faktor risiko atherosklerosis turut berpengaruh terhadap gangguan fungsi kognitif pada penderita sindrom metabolik.5
Keparahan gangguan fungsi kognitif yang muncul bergantung kepada lokasi otak yang terkena dan seberapa luas jaringan otak yang rusak.5 DT dapat menunjukkan kerusakan otak tersebut dengan memperlihatkan tingkat keparahan atherosklerosis dan stenosis intrakranial, terutama arteri serebri media, yang tidak dapat ditunjukkan oleh CT
scan.4,10,11 Mengingat besarnya dampak yang ditimbulkan oleh atherosklerosis dan
mengendalikan keparahan atherosklerosis serebral stenosis intrakranial yang mempengaruhi fungsi kognitif pada pasien stroke iskemik.
METODE
Desain yang dipergunakan dalam penelitian ini adalah deskriptif secara potong lintang. Sampel diambil dari data sekunder rekam medik pasien stroke iskemik di Poliklinik Saraf RSUPN Cipto Mangunkusumo (RSCM) sejak bulan Oktober 2012 hingga Oktober 2013. Subjek dilakukan pemeriksaan DT dengan probe 2 MHz untuk menilai atherosklerosis dan Montreal cognitive assessment versi Bahasa Indonesia (MoCa-Ina) untuk penilaian fungsi kognitif. Gambaran DT dinyatakan abnormal jika nilai rerata kecepatan aliran darah (Mean Flow Velocity/MFV) di arteri serebri media (Middle
Cerebral Artery/MCA) >80cm/s dan rerata indeks pulsasi (Pulsatility Index/PI) MCA
<0,6 atau >0,12. Subjek dinyatakan mengalami gangguan kognitif jika nilai MoCa-Ina sebesar <26 poin.
HASIL
Didapatkan 105 subjek dengan laki-laki lebih banyak dari pada perempuan (58% vs 42%) dan rerata usia 55,9+9 tahun (Tabel 1). Tingkat pendidikan subjek terbanyak adalah SMA (42,9%) dan 35,2% mengalami gangguan kognitif. Hasil pemeriksaan DT didapatkan nilai rerata kecepatan aliran darah di arteri serebri media 61cm/s (nilai normal <80 cm/s) dan rerata indeks pulsasi di arteri serebri media 0,8 (nilai normal 0,6-1,2). Gambaran DT abnormal yang tertinggi adalah stenosis ringan MCA kanan (11,4%).
Tabel 1. Karakteristik Dasar Subjek Penelitian (n=105)
Variabel n (%) Jenis kelamin • Laki-laki 61 (58,1) • Perempuan 44 (41,9) Usia* 55,94±9 Pendidikan • SD 7 (6,7) • SMP 20 (19,0) • SMA/STM 45 (42,9) • Sarjana 33 (31,4) Nilai MFV MCA 61,62±29,55* Nilai PI MCA 0,871±0,2178* Nilai MoCa-Ina • Normal 68(64,8) • Terganggu 37(35,2) Hasil DT • Normal 70 (66,7) • Atherosklerosis 5 (4,8)
• Stenosis ringan MCA kanan 12 (11,4) • Stenosis ringan MCA kiri 8 (7,6) • Stenosis ringan MCA bilateral 7 (6,7) • Stenosis berat MCA kanan 3 (2,9)
*Rerata ± simpang baku
MFV: mean flow velocity; PI: pulsatility index; MCA: medial cerebral artery (arteri serebri media)
Tabel 2 menunjukkan tidak terdapat hubungan bermakna antara variabel demografis dengan abnormalitas DT, namun terdapat hubungan yang bermakna antara hasil DT dengan nilai Moca-Ina (p=0,000).
Tabel 2. Hubungan Karakteristik Demografis & Hasil DT dengan Nilai Moca-Ina (n=105) Variabel Moca-Ina p Normal Terganggu Jenis kelamin (%) 0,393* • Laki-laki 20 (19,0) 41 (39,0) • Perempuan 18 (17,2) 28 (18,8) Pendidikan (%) • SD 1(1,0) 6 (5,7) 0,909** • SMP 6 (5,7) 14 (13,3) • SMA 19 (18,1) 26 (24,8) • Sarjana 12 (11,5) 21 (20) Hasil DT (%) • Normal • Abnormal 38 (36,2) 32 (30,5) 0 (0,0) 35 (33,3) 0,000*
*Uji Chi square**Uji Kolmogorov-Smirnov
PEMBAHASAN
Hasil pada penelitian ini menunjukkan bahwa karakteristik pasien stroke iskemik dengan gangguan fungsi kognitif lebih banyak pada laki-laki. Hal ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan Lydia (2011) di Instalasi Rawat Jalan Ilmu Penyakit Saraf RSUP Dr. Kariadi Semarang, yaitu sebanyak 52,3% pasien laki-lakidan 23,81% pasien perempuan denganstroke iskemik mengalami gangguan kognitif.14 Beberapa penelitian juga menunjukkan bahwa laki-laki lebih besar risikonya untuk terkena gangguan fungsi kognitif dibandingkan perempuan.14 Gangguan fungsi kognitif yang terjadi pada pasien dengan stroke iskemik sangat bergantung pada luasnya jaringan otak yang mengalami iskemia.15 Perbedaan risiko gangguan fungsi kognitif yang lebih besar pada laki-laki diakibatkan perbedaan hormon reproduksi seperti, esterogen, progesteron, dan testosteron mempengaruhi fisiologi dan patofisiologi dari sistem peredaran darah otak manusia, dimana esterogen dan progesteron bertindak sebagai neuroprotektan pada perempuan.16
Hasil penelitian ini didapatkan usia rerata pasien stroke iskemik dengan gangguan fungsi kognitif adalah 59 tahun. Secara alamiah pertambahan usia juga mempengaruhi endotel pembuluh darah, yang berperan menjadi faktor risiko terjadinya atherosklerosis serebral dan stenosis intrakranial yang mengakibatkan stroke iskemik dan gangguan kognitif.4,5,9 Penelitian yang dilakukan oleh Tonk mengatakan bahwa risiko stroke meningkat sejak usia 45 tahun ke atas yang juga dapat meningkatkan angka kejadian gangguan kognitif vaskular pascastroke. Setiap penambahan usia lima tahun akan meningkatkan risiko stroke dan gangguan kognitif pascastroke sebanyak 11-20%. Orang yang berusia lebih dari 65 tahun memiliki risiko terserang stroke dan gangguan kognitif paling tinggi. Secara ilmiah proses penuaan dikaitkan dengan penurunan fungsi kognitif. Sampai 17% populasi yang berusia diatas 65 tahun atau lebih tua, mengalami penurunan fungsi kognitif ringan hingga berat.17,18
Berdasarkan hasil penelitian didapatkan mayoritas tingkat pendidikan subjek adalah SMA (42,9%). Hasil penelitian ini berbeda dengan dengan penelitian yang dilakukan oleh Yudawijaya (2010), yang menemukan bahwa lebih dari 50% subjek penelitian berada pada tingkat rendah dan menengah pertama (SD dan SMP).19 Penelitian ini dilakukan di kota besar dengan tingkat pendidikan yang relatif tinggi. Survei yang dilakukan Badan Pusat Statitistik juga menunjukkan bahwa terjadi peningkatan jumlah penduduk usia sekolah yang bersekolah hingga SMA dari tahun 2010 sampai 2013, yaitu dari 45,59% ke 53,89%. 20
sesuai dengan penelitian klinis patologis yang menyatakan bahwa gangguan fungsi kognitif bisa terjadi karena adanya infark di otak akibat plak atherosklerotik atau stenosis pembuluh darah serebral.4,18,21 Atherosklerosis intrakranial sering menimbulkan infark di subkorteks akibat oklusi oleh arteri lentikulostriata, bahkan pada lesi subkorteks yang sekecil apapun bisa menyebabkan gangguan kognitif berat.22,23-25 Beberapa studi di Hongkong dan Amerika Serikat mendapatkan pasien dengan infark subkorteks akibat atherosklerosis intrakranial memiliki kecenderungan nilai MoCa-Ina yang rendah.26-29
Pada penelitian ini didapatkan nilai rerata yang normal untuk MFV dan PI MCA pada pasien stroke iskemik dengan gangguan kognitif, dengan nilai rerata MFV MCA 61 dan nilai rerata PI MCA adalah 0,8. Roher dkk mendapatkan penurunan MFV dan peningkatan PI berhubungan dengan gangguan kognitif nonvaskular, penyakit Alzheimer.30,31
Berdasarkan hasil pemeriksaan DT didapatkan gambaran abnormal berupa stenosis ringan MCA kanan (11,4%), stenosis ringan MCA kiri (7,6%), stenosis ringan MCA bilateral (6,7%), stenosis berat MCA kanan (2,9%), dan atherosklerosis (4,8%). Hal ini sesuai dengan penelitian Nielsen dkk yang mendapatkan adanya hubungan atherosklerosis intrakranial dengan gangguan fungsi kognitif pada pasien transient
ischemic attack dan stroke iskemik, dengan gambaran DT terbanyak adalah stenosis
MCA dan atherosklerosis.32
Dalam penelitian ini didapatkan 35,2% dengan gangguan kognitif berdasarkan pemeriksaan Moca-Ina. Hasil ini lebih kecil bila dibandingkan dengan penelitian yang dilakukan oleh Kurniati (2011) dimana didapatkan 50% subjek dengan gangguan kognitif menurut Moca-Ina.33 Pada penelitian tersebut juga didapatkan rerata usia pasien dengan gangguan fungsi kognitif sebesar 64,22 tahun.34 Usia tersebut lebih tua dibandingkan dengan rerata usia subjek penelitian ini, 59 tahun, sehingga lebih rentan untuk mengalami gangguan kognitif. Perbedaan ini juga dimungkinkan oleh perbedaan asal komunitas pengambilan subjek. Penelitian kami dilakukan di kota besar tingkat pendidikan tinggi relatif lebih besar dan telah diketahui bahwa taraf pendidikan rendah juga menjadi salah satu prediktor gangguan kognitif.
KESIMPULAN
Terdapat hubungan yang bermakna antara gambaran DT abnormal dengan gangguan kognitif pascastroke iskemik.
DAFTAR PUSTAKA
1. Gusev EI, Skvortsova VI. Brain ischemia. New York: Kluwer Academic; 2003.
2. World Health Organization. Global atlas on cardiovascular disease prevention and control. Geneva: World Health Organization 2011. [diakses tanggal 14 Oktober 2013]. Tersedia di: http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241564373_eng.pdf?ua=1.
3. Khan M, Navqi I, Bansari A. Intracranial atherosclerotic diseases. Stroke ResTreat. 2011;282845.
4. Kim JS, Caplan LR, Wong Lawrence KS. Intracranial atherosclerosis. Oxford: Blackwell Publishing; 2008.
5. Rahman A. Faktor-faktor risiko mayor atherosklerosis pada berbagai penyakit atherosklerosis di RSUP Dr. Kariadi Semarang [Skripsi]. Semarang: Universitas Diponegoro; 2012.
6. Ross R. Atherosclerosis: an inflamatory diseases. N Engl J Med. 1999;340(2):115-26. 7. Blake H, McKinney M, Treece K, Lee E, Lincoln NB. An evaluation of screening measures
for cognitive impairment after stroke. Age Ageing. 2002;31(6):451-6.
8. Nasreddine ZS, Phillips NA, Bedirian V, Charbonneau S, Whitehead V, Collin I, dkk. The montreal cognitive assessment, MoCA: a brief screening tool for mildcognitive impairment. J Am Geriatr Soc. 2005;53:695-9.
New York: Blackwell Publishing; 2011.
11. Abbot AL. Transcranial doppler ultrasound and cerebrovascular risk stratification in patients with internal carotid artery atherosclerosis. Melbourne: Baker IDI Heart and Diabetes institute; 2012.
12. Tamin A. Hubungan antara gangguan kognitif dengan retinopati hipertensi pada penderita pascastroke iskemik [Tesis]. Semarang: Universitas Diponegoro; 2010.
13. Yudawijaya A. Hubungan antara homosistein plasma dengan perubahan skor fungsi kognitif pada pasien pascastroke iskemik [Tesis]. Semarang: Universitas Diponegoro; 2011.
14. Lydia A. Hubungan antara kadar low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) dengan kejadian gangguan kognitif pada penderita pascastroke iskemik. [Tesis]. Semarang: Program Pasca Sarjana Ilmu Biomedik dan Program Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Penyakit Saraf Universitas Diponegoro; 2011.
15. Smith EE, Venegas-Torres JA. Cognitive dysfunction after intracerebral hemorrhage, vasculitis, and other stroke syndromes. Dalam: Schweizer TA, McDonald RL, editor. The behavioral consequences of stroke. New York: Springer; 2014. p. 199
16. Harst RAM, Gustafson DR, Kilian AJ. Sex differences in stroke. J Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2012:32;2100-2107
17. Tonk M, Haan J. A review of genetic causes of ischemic and hemorrhagic stroke. J Neurol Sci. 2007:257(1-2);273-279.
18. Lopez Ol, Jagust WJ, Dekosky ST, Fitzpatrick A, Dulberg C, Lyketsos C, dkk. Prevalence and classification of mild cognitive impairment in the cardiovascular health study. Arch Neurol. 2003:60(10);1385-1389.
19. Yudawijaya A. Hubungan antara homosistein plasma dengan perubahan skor fungsi kognisi pada pasien pascastroke iskemik. [Tesis]. Semarang: Program Pasca Sarjana Ilmu Biomedik dan Program Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Penyakit Saraf Universitas Diponegoro; 2010.
20. Badan Pusat Statistik. Perempuan dan laki-laki di Indonesia 2013. Jakarta: Badan Pusat Statistik; 2013.hlm.25-34.
21. Rasquin SM, Verhey FR, Lousberg R, Winkens I, Lodder J. Vascular cognitive disorders: memory, mental speed, and cognitive flexibility after stroke. J Neurol Sci. 2002;203-204:115-9.
22. Godefroy O, Fickl A, Roussel M, Auribault C, Bugnicourt JM, Lamy C, dkk. Is the Montreal cognitive assessment superior to the mini-mental state examinationto detect poststroke cognitive impairment? A study with neuropsychological evaluation. Stroke. 2011;42:1712-6. 23. Pendlebury ST, Mariz J, Bull L, Mehta Z, Rothwell PM. MoCA, ACE-R, and MMSE versus
the national institute of neurological disorders and stroke-Canadian stroke network vascular cognitive impairment harmonization standards neuropsychological battery after TIA and stroke. Stroke. 2012;43:464-9.
24. Lee JH, Roher AE, Beach TG, Kim JS. Cognitive dysfunction, dementia and emotional disturbances. Dalam: Kim JS, Caplan LR, Wong KSL, editor. Intracranial atherosclerosis. Oxford: Blackwell Publishing; 2008.
25. Tatemichi TK, Desmond DW, Prohovnik I, Eidelberg D. Dementia associated with bilateral caroid occlusions, neuropsychiatrical, and haemodynamic course after extracranial to intracranial by pass surgery. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1995:58;633-636.
26. Keage HA, Churches OF, Kohler M, Pomeroy D, Luppino R, Bartolo ML, dkk. Cerebrovascular function in aging and dementia: Systematic review of transcranial doppler studies. Dement Geriatr Cogn Dis Extra. 2012;2(1):258-70.
27. Sonntag W, Eckman D, Ingraham J, Riddle D. Regulation of cerebrovascular aging. Dalam:
Riddel DR, editor. Brain aging: models, methods, and mechanisms. Boca Raton: CRC Press. 2007. [diakses tanggal 15 November 2013]. Tersedia di: http://www.ncbi.nih.gov/books/NBK3879.
28. Vicenzini E, Ricciardi MC, Altieri M, Puccinelli F, Bonaffini N, Di Pierro V, Lengi GL. Cerebrovascular reactivity in degenerative and vascular dementia: a transcranial doppler study. Eur Neurol. 2007;58:84-89.
29. Middleton LE, Barnes DE, Lui LY, Yaffe K. Physical activity over the life course and its association with cognitive performance and impairment in old age. J Am Geriatr Soc. 2010;58(7):1322-1326.
doppler ultrasound blood flow velocity and pulsatility index as systemic indicators for alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2011;7:445-55.
31. Nicolakakis N, Hamel E. Neurovascular function in alzheimer’s diseases pateints and experimental models. J Cereb Blood Flow Metab. 2011;31:1354-1370.
32. Nielsen H, Hejer Else, Gulliksen G, Heari J, Eneveolddsen E,dkk. A neuropsychologigal study of 12 patiens with transient ischemic attacks before and after EC/IC bypass surgery. Acta Neurol Scand. 1985:71;317-320.
33. Kurniati A. Hubungan antara retinopati diabetika dengan gangguan kognitif pada penderita pascastroke iskemik. [Tesis]. Semarang: Program Pasca Sarjana Ilmu Biomedik dan Program Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Penyakit Saraf Universitas Diponegoro; 2011.
34. Wong TY, Klein R, Sharrett AR. Retinal microvascular abnormalities and impairment in middle-aged persons. Stroke. 2002:1487-1492.
