BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Serviks 2.1.1. Anatomi
Serviks uteri atau biasa disebut serviks terdapat di setengah hingga sepertiga bawah uterus, berbentuk silindris, dan menghubungkan uterus dengan vagina melalui kanal endoservikal. Serviks uteri terdiri dari portio vaginalis, yaitu bagian yang menonjol ke arah vagina dan bagian supravaginal. Panjang serviks uteri kira-kira 2,5 – 3cm dan memiliki diameter 2 - 2,5cm. Pada bagian anterior serviks berbatasan dengan kantung kemih. Pada bagian posterior, serviks ditutupi oleh peritoneum yang membentuk garis cul-de-sac ( Snell, 2006 ).
Bagian- bagian serviks:
a. Endoserviks : sering disebut juga sebagai kanal endoserviks. b. Ektoserviks (eksoserviks) : bagian vaginal serviks
c. Os Eksternal : pembukaan kanal endoserviks ke ektoserviks d. Forniks : refleksi dinding vaginal yang mengelilingi ektoserviks e. Os Internal: bagian batas atas kanal
Pada serviks terdapat zona trasformasi ( transformation zone ), yaitu: area terjadinya perubahan fisiologis sel-sel skuamos dan kolumnar epitel serviks. Terdapat 2 ligamen yang menyokong serviks, yaitu ligamen kardinal dan uterosakral. Ligamen kardinal adalah jaringan fibromuskular yang keluar dari segmen bawah uterus dan serviks ke dinding pelvis lateral dan menyokong serviks. Ligamen uterosakral adalah jaringan ikat yang mengelilingi serviks dan vagina dan memanjang hingga vertebra.
Serviks memiliki sistem limfatik melalui rute parametrial, kardinal, dan uterosakral ( Tortora, 2009).
2.1.2. Histologi Serviks
Serviks adalah bagian inferior uterus yang struktur histologinya berbeda dari bagian lain uterus. Struktur histologi serviks terdiri dari:
a. Endoserviks : Epitel selapis silindris penghasil mukus
b. Serabut otot polos polos hanya sedikit dan lebih banyak jaringan ikat padat (85%).
c. Ektoserviks : Bagian luar serviks yang menonjol ke arah vagina dan memiliki lapisan basal, tengah, dan permukaan. Ektoserviks dilapisi oleh sel epitel skuamos nonkeratin.
Pertemuan epitel silindris endoserviks dengan epitel skuamos eksoserviks disebut taut skuamokolumnar (squamocolumnar junction, SCJ). Epitel serviks mengalami beberapa perubahan selama perkembangannya sejak lahir hingga usia lanjut. Sehingga, letak taut skuamokolumnar ini juga berbeda pada perkembangannya.
a. Saat lahir, seluruh serviks yang “terpajan” dilapisi oleh epitel skuamos.
b. Saat dewasa muda, terjadi pertumbuhan epitel silindris yang melapisi endoserviks. Epitel ini tumbuh hingga ke bawah ektoserviks, sehingga epitel silindris terpajan dan letak taut berada di bawah eksoserviks.
c. Saat dewasa, dalam perkembangannya terjadi regenerasi epitel skuamos dan silindris. Sehingga epitel skuamos kembali melapisi seluruh ektoserviks dan terpajan, dan letak taut kembali ke tempat awal.
Area tempat bertumbuhnya kembali epitel skuamos atau tempat antara letak taut saat lahir dan dewasa muda disebut zona transformasi ( Junqueira, 2007).
2.2. Tumor Serviks 2.2.1. Definisi
Tumor atau neoplasma adalah massa abnormal jaringan yang pertumbuhannya berlebihan dan tidak terkoordinasikan dengan pertumbuhan jaringan normal walaupun rangsangan yang memicu perubahan tersebut telah berhenti. Tumor ganas serviks atau kanker serviks adalah suatu penyakit yang ditandai dengan pertumbuhan baru jaringan serviks dan penyebaran jaringan secara abnormal (metastasis) serta merusak struktur di dekatnya. Sel-sel abnormal pada kanker ini dapat menginvasi atau mengalami metastasis ke bagian lain tubuh ( Rosenthal, 2003). Sebaliknya, tumor jinak serviks adalah suatu pertumbuhan baru jaringan serviks yang sifatnya terlokalisasi dan tidak memiliki kemampuan untuk menginfiltrasi, menginvasi, atau menyebar ke tempat lain (Crum, 2007).
2.2.2. Etiologi dan Faktor resiko
Mikroorganisme penyebab penyakit menular seksual seperti Trichomonas, Chlamydia, Cytomegalovirus, Herpes simplex tipe 2 dan juga komponen semen adalah karsinogen yang potensial dalam neoplasia serviks. Namun, hanya Human Papilloma Virus (HPV) yang terbukti sangat berperan dalam terjadinya lesi prainvasif dan invasif serviks. HPV 6 dan 11 dihubungkan dengan terjadinya kondiloma dan lesi intraepitelial skuamos grade rendah (Low Grade SIL) [ cervical intraepitelial neoplasia (CIN) 1, mild dysplasia ]. Sedangkan HPV 16 dan 18 ditemukan dalam lebih dari 90% kasus lesi intraepitelial skuamos grade tinggi [ CIN 2 dan 3, displasia sedang, displasia berat, dan carcinoma in citu (CIS)] dan karsinoma sel skuamos invasif. Selain HPV 16 DAN 18, beberapa HPV lainnya yang beresiko tinggi menjadi etiologi kanker serviks adalah HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, dan 68 (Ioffee,2005).
Menurut Perunovic ( 2006 ), faktor resiko terjadinya tumor serviks ini, yaitu:
a. Usia muda melakukan hubungan seksual, b. Pasangan seksual yang berganti-ganti,
c. Berhubungan seksual dengan pasangan pria yang memiliki pasangan seksual yang berganti-ganti sebelumnya,
d. Merokok,
e. Riwayat keluarga, f. Infeksi genital, dan
g. Pemakaian kontrasepsi oral
2.2.3. Patogenesis
Human Papilloma Virus (HPV) adalah etiologi utama untuk lesi jinak maupun lesi ganas serviks ( Ioffee, 2005). Pada kebanyakan wanita, infeksi ini akan hilang dengan spontan. Tetapi jika infeksi ini persisten maka akan terjadi integrasi genom dari virus ke dalam genom sel manusia, menyebabkan hilangnya kontrol normal dari pertumbuhan sel serta ekspresi onkoprotein E6 atau E7 yang bertanggung jawab terhadap perubahan maturasi dan differensiasi dari epitel serviks. Onkoprotein dari E6 akan mengikat dan menjadikan gen penekan tumor (p53) menjadi tidak aktif. Sedangkan onkoprotein E7 akan berikatan dan menjadikan produk gen
retinoblastoma (pRb) menjadi tidak aktif ( Edianto, 2006 ).
Menurut Stankey (1995) dalam Kusuma (2009), lokasi awal terjadinya displasia hingga menjadi neoplasia ialah di taut skuamokolumnar. Lokasi ini sangat rentan terhadap infeksi karena secara fisiologis taut ini mengalami metaplasia sesuai dengan umur dan status hormon wanita terutama saat hamil.
Pemahaman metaplasia skuamosa merupakan kunci ke pemahaman konsep dari zona transformasi dan karsinogenesis serviks (Putra & Moegni , 2006).
Terjadinya karsinoma serviks yang invasif berlangsung dalam beberapa tahap. Tahapan pertama dimulai dari lesi prainvasif, yang ditandai dengan adanya abnormalitas dari sel yang biasa disebut dengan displasia. Displasia ditandai dengan adanya anisositosis (sel dengan ukuran yang berbeda-beda), poikilositosis (bentuk sel yang berbeda-beda), hiperkromatik sel, dan adanya gambaran sel yang sedang bermitosis dalam jumlah yang tidak biasa. Displasia ringan bila ditemukan hanya sedikit sel-sel abnormal, sedangkan jika abnormalitas tersebut mencapai setengah ketebalan sel, dinamakan displasia sedang. Displasia berat terjadi bila abnormalitas sel pada seluruh ketebalan sel, namun belum menembus membrana basalis (Perunovic, 2006).
Perubahan pada displasia ringan sampai sedang ini masih bersifat reversibel dan sering disebut dengan Cervical Intraepitelial Neoplasia (CIN) derajat 1-2. Displasia berat (CIN 3) dapat berlanjut menjadi karsinoma in situ. Perubahan dari displasia ke karsinoma in situ sampai karsinoma invasif berjalan lambat (10 sampai 15 tahun). Gejala pada CIN umumnya asimptomatik, seringkali terdeteksi saat pemeriksaan kolposkopi. Sedangkan pada tahap invasif, gejala yang dirasakan lebih nyata seperti perdarahan intermenstrual dan post koitus, discharge vagina purulen yang berlebihan berwarna kekuningkuningan terutama bila lesi nekrotik, berbau dan dapat bercampur dengan darah , sistisis berulang, dan gejala akan lebih parah pada stadium lanjut di mana penderita akan mengalami cachexia, obstruksi gastrointestinal dan sistem renal (Edianto, 2006).
2.2.4. Klasifikasi Tumor Serviks Menurut WHO (2002) dan Gambaran Histopatologi
1. Tumor Epitelial
a. Tumor dan Prekursor Skuamos a.1. Karsinoma Sel Skuamos
Merupakan tipe keganasan paling sering di serviks (Schorge, 2008). Pada kasus lanjut, terdapat massa endofitik atau eksofitik, dengan atau tanpa ulserasi pada pemeriksaan klinis. Sekitar 25%-30% pasien dengan SCC
memiliki serviks yang secara makroskopis dapat terlihat normal (Berek, 2002).
1. Keratinisasi
Sel skuamos matur tersusun dalam bentuk kumpulan seperti sarang atau tali yang irregular. Terdapat squamous pearls dalam
kumpulan/sarang epitel skuamos yang mengalami neoplasia ( Ioffee, 2005 ).
2. Nonkeratinisasi
Kumpulan sarang yang melingkar dari sel skuamos yang menunjukkan keratinisasi individual, tetapi tanpa pembentukan keratin pearls ( Ioffee, 2005).
3. Basaloid
Pada tumor ini terdapat susunan sarang, lobular, dan trabekular dari sel-sel padat yang kecil dengan sitoplasma yang sedikit dan nukleus yang hiperkromatik. Pada lobusnya terdapat gambaran palisade nukleus pada bagian perifer, banyak aktivitas mitosis, nekrosis sentral, dan ada ruang kistik kecil yang berisi musin. Selain itu terdapat hanya sedikit reaksi stromal. Karsinoma ini perlu dibedakan dengan karsinoma kistik adenoid dan karsinoma adenoid basal ( Vasudev, 2009 ).
4. Verrucous
Secara makroskopis tumor ini besar, lesinya yang berkutil-kutil menyerupai kondiloma, dan memiliki batas tegas. Secara mikroskopis
tumor ini berdifferensiasi baik dengan pola perumbuhan yang polipoid, tetapi tanpa inti fibrovaskular. Pertumbuhan sel tumor mencapai stroma, terdapat inti sel yang atipia minimal pada pertemuan epitel dan stroma. Selain itu dapaat terlihat infiltrat inflamatori, tidak ada koilositosis, dan tidak ada ataupun hanya sedikit aktivitas mitosis. Pertumbuhannya lambat dan sering mengalami kekambuhan lokal (Perunovic, 2006 ).
5. Kondilomatosa ( warty )
Pada gambaran makroskopis terlihat berbulu dan memiliki permukaan yang tipis. Secara mikroskopis terlihat gambaran berkutil-kutil atau kondilomatosa, sering terdapat atipia koilositosis (Perunovic, 2006).
6. Papillary (transintional)
Epitelnya atipikal, menunjukkan gambaran CIN tingkat tinggi. Pada dasar tumor ini biasanya terdapat karsinoma invasif. Sehingga, hasil biopsi yang menunjukkan CIS sel skuamos papilar harus dianggap invasif sampai nantinya terbukti benar atau tidak ( Perunovic, 2006 ).
7. Lymphoepithelioma-like
Terdapat sel tumor besar dengan sitoplasma eosinofilik, nukleus vesikular, dan anak inti yang besar. Selain itu terlihat infiltrasi limfoplasmasitik dengan limfosit T dan tidak ada differensiasi glandular ataupun skuamos ( Perunovic, 2006 ).
8. Squamotransintional
Gambaran mikroskopisnya menyerupai tumor transisional pada kantung kemih dan ovarium ( Perunovic, 2006 ).
a.2. Karsinoma Sel Skuamos Invasif Awal ( Mikroinvasif )
Pada gambaran mikroskopisnya terdapat keratinisasi sel-sel ganas, pleomorfik, differensiasi seluler, dan inti sel membesar. Selain itu dapat terlihat batas pinggiran yang berlekuk di penghubung epitel-stromal dan duplikasi dari epitelium neoplastik atau pseudoglandular ( Perunovic, 2006 ).
a.3. Neoplasia Intraepitelial skuamos ( Squamous Intraepitelial Neoplasia)
1. Karsinoma In Situ
Pada gambaran mikroskopis terdapat abnormalitas morfologi yang melebihi dua pertiga bawah lapisan epitel bahkan pada seluruh lapisan epitel skuamos tetapi belum menembus membran basalis (Putra dan Moegni, 2006).
2. Neoplasia Intraepitelial Serviks ( Cervical Intraepitelial Neoplasia / CIN )
2.1. CIN 1 ( displasia ringan )
Pada CIN 1 terdapat abnormalitas morfologi yang terbatas hingga sepertiga bawah lapisan epitel skuamos.
2.2. CIN 2 ( displasia sedang )
Pada CIN 2 terdapat abnormalitas morfologi yang terbatas hingga dua pertiga bawah lapisan epitel skuamos.
2.3. CIN 3 ( displasia berat, karsinoma in situ)
Pada CIN 3 terdapat abnormalitas morfologi yang melebihi dua pertiga bawah lapisan epitel bahkan pada seluruh lapisan epitel skuamos (Hatch, 2002).
a.4. Lesi Sel Skuamos Jinak
1. Kondiloma Akuminata
Lesi ini memiliki gambaran fibrovaskular papillary fronds yang ditutupi oleh epitel skuamos tebal yang mengandung koilosit. Koilosit adalah sel skuamos dengan perinuclear clearing (halos), pinggiran sel menebal, dan atipia nukleus ringan. Nukleus mengalami pembesaran, hiperkromasia, iregular, dan binukleasi atau multinukleasi. Perubahan ini dapat dilihat di sepertiga bagian atas epitel skuamos. Kondiloma juga dapat mengandung daerah displasia, yang nantinya akan digradasikan sama seperti CIN. Kondiloma akuminata merupakan lesi jinak yang dapat mengalami regresi spontan atau tetap ada dalam jangka waktu yang cukup lama ( Hacker, 2005 ).
2. Papiloma Skuamosa
Terdapat sedikit sel inflamatori dan tersebar pada stroma. Permukaan keratin cukup tebal dan terdapat proses maturasi yang
normal. Terdapat sedikit mitosis sehingga sering disalahartikan sebagai displasia epitel ringan ( Evantash, 2003 ).
3. Polip Fibroepitelial
Secara mikroskopis terdapat inti fibrovaskular yang dilapisi oleh epitel skuamos normal. Stroma dapat menjadi edema, hiposelular, dan mungkin memiliki sel stroma yang atipikal (Evantash, 2003).
b. Tumor dan Prekursor Glandular b.1. Adenokarsinoma
Secara makroskopis tumor ini terlihat sebagai massa eksofitik, plak ulserasi, ataupun serviks yang berbentuk seperti tong ( barrel-shaped cervix ). Pada gambaran mikroskopis terdapat differensiasi sel yang baik dengan morfologi endokrin dan musin yang dapat merembes ke dalam stroma. Tetapi tumor ini juga dapat berdifferensiasi buruk, berbentuk papilari, endometrioid, atau memiliki psammoma bodies. Sel-sel glandular dibatasi oleh sel-sel ganas pada stromal atau terdapat sel glandular ganas yang dikelilingi oleh respon host yang desmoplastik. Selain itu, dapat juga terlihat gambaran invasi yang kompleks, bercabang, atau sel glandular kecil, yang tumbuh seperti pola labirin (Mittal, 2009).
1. Adenokarsinoma Musinosa
Pada gambaran mikroskopisnya terdapat beberapa tipe sel, yaitu:
Sel tumor menyerupai mukosa endoservikal. Sel-sel tumor tersusun menjadi sel glandular yang bercabang atupun sederhana. Sel glandular sering berada dekat dengan pembuluh darah berdinding tebal dan terdapat mitosis yang cepat (Perunovic, 2006).
ii. intestinal
Sel tumor ini menyerupai epitel kolon. Terdapat sel goblet dan terkadang terdapat sel Paneth. Selain itu terdapat vakuola musin di intrasitoplasmik sel ganas ( Ioffe, 2005).
iii. signet-ring
Tumor ini biasanya berkombinasi dengan subtipe lain.
Terdapat sarang sel yang padat dan dikelilingi oleh musin ( Ioffee, 2005).
iv. deviasi minimal
Secara makroskopis , bentuk serviks seperti tong ( barrel-shaped cervix ). Pada gambaran mikroskopis terdapat differensiasi glandular yang sangat baik. Sel glandular memiliki variasi bentuk atau ukuran dengan batas luar yang tidak teratur atau claw-shaped
dan terdapat respon stromal yang fokal ( Ioffee, 2005).
v. villoglandular
Secara mikroskopis, terdapat differensiasi yang sangat baik. Papila permukaan dengan percabangan kompleks dibatasi oleh epitel tipe endoservikal, endometrial, atau intestinal dengan atipia yang ringan hingga sedang. Sel tumor dapat terlihat menyerupai adenoma vilus kolon. Sering terdapat invasi angiolimfatik dan dihubungkan dengan adenokarsinoma in situ atau SIL, dan dapat invasif hingga ke dalam dan mencapai endometrium (Ioffee, 2005).
2. Adenokarsinoma Endometrioid
Merupakan tipe adenokarsinoma yang paling sering setelah tipe endoservikal. Secara mikroskopis tumor ini menyerupai tumor pada korpus uteri dan ovarium, berdifferensiasi baik, sedikit sitoplasma dan tidak ada vakuola musin. Selain itu terdapat nukleus yang banyak dan bertingkat dan sering disertai adenokarsinoma in situ ( Perunovic, 2006).
3. Clear Cell Adenocarcinoma
Secara makroskopis tumor ini dapat melibatkan ektoserviks bila pasien terpapar dietilstilbesterol ( DES ) dan melibatkan kanal endoserviks jika tidak terpapar DES, dan menyerupai polip servikal. Secara mikroskopis tumor ini padat, dan terdapat pola sel yang papilari ataupun mikrosistik dengan sitoplasma jernih atau eosinofilik dan banyak. Inti sel besar dan ireguler, perubahan in situ terjadi pada taut skuamokolumnar, dan dapat memiliki inti papilari atau stroma hialin ( Perunovic, 2006).
4. Adenokarsinoma serosa
Tumor ini menyerupai adenokarsinoma endoservikal. Terdapat proliferasi papilari dari sel epitel pleomorfik dengan susunan papilar yang kompleks pada inti fibrovaskular. Selain itu terdapat stratifikasi epitel dan inti sel yang atipia sedang hingga berat. Terdapat banyak mitosis dan inti papilar sering memiliki infiltrat inflamatori yang banyak juga memiliki psamomma bodies ( Perunovic, 2006).
5. Adenokarsinoma Mesonefrik
Secara mikroskopis terlihat duktus-duktus kecil. Dapat memiliki sekresi eosinofilik yang terlihat di mesonephric rests, dan dibatasi oleh sel kolumnar rendah atau kuboidal dengan nukleus ganas tetapi tanpa musin intrasitoplasmik. Terdapat atipia ringan hingga sedang, epitel permukaan biasanya tidak terlibat dan stroma desmoplastik tidak menonjol ( Perunovic, 2006).
b.2. Adenokarsinoma Invasif Awal
Tumor ini didefinisikan sebagai invasi stroma hingga kedalaman 3-5mm. Secara mikroskopis terdapat nukleus vesikular dengan anak inti yang mencolok seperti pada karsinoma sel skuamos invasif, dan terdapat stroma desmoplastik ( Perunovic, 2006).
b.3. Adenokarsinoma in situ (AIS)
Terdapat sel kelanjar yang hiperkromatik, membesar, inti sel yang padat dengan kromatin yang kasar, anak inti yang kecil baik itu satu ataupun multiple, dan aktifitas mitosis yang sering (Mittal, 2009 ).
b.4. Displasia Glandular
Sel glandular dilapisi eleh sel dengan inti yang sedikit atipikal dan tidak seluruhnya ganas dan lebih sedikit mitosis daripada AIS. Inti sel membesar, hiperkromatik, mengalami stratifikasi, pleomorfik, dan kromatin yang abnormal. Inti lebih besar daripada inti sel pada AIS ( Zaino, 2000 )
b.5. Lesi Glandular Jinak
1. Papiloma Mullerian
Tumor ini terlokalisir di superfisial, terdiri dari tangkai lembut yang dilapisi sel kuboidal. Tidak terdapat sel atipia dan aktifitas mitosis hanya sedikit ( Robboy, 2009 ).
2. Polip Endoservikal
Polip ini dilapisi oleh sel epitel endoservikal, akuamokolumnar, ataupun epitel skuamos metaplastik. Sedangkan polip ektoservikal dilapisi oleh epitel skuamos bertingkat. Stromanya mengandung pembuluh darah berdinding tebal pada dasarnya dan banyak pembuluh darah kecil di tengahnya ( Robboy, 2009 ).
c. Tumor Epitel Lainnya
c.1. Karsinoma Adenoskuamosa
Tumor ini dapat berasal dari sel subkolumnar di lapisan basal endoserviks. Secara mikroskopis terdapat pola bifasik dari sel glandular ganas yang berdifferensiasi baik dan komponen skuamos yang dapat diidentifikasi dengan baik. Komponen glandular biasanya endoservikal dan berdifferensiasi buruk dengan vakuol sitoplasmik atau musin luminal. Komponen skuamos juga berdifferensiasi buruk ( Hacker, 2005 ).
Secara makroskopis tumor ini terlihat sebagai massa yang eksofitik ataupun barrel-shaped cervix. Secara mikroskopis, terdapat susunan sel seperti sarang padat dan pleomorfik, sel tumor poligonal dengan membran sel yang mencolok, glassy, dan sitoplasma eosninofilik, nukleus eosinofilik yang besar, anak inti yang mencolok, dikelilingi infiltrat inflamatori eosinofil, banyak mitosis, dan pada kasus yang murni tidak terdapat differensiasi glandular ataupun skuamos ( Perunovic, 2006 ).
c.3. Karsinoma Kistik Adenoid
Secara makroskopis terdapat massa yang ireguler, polipoid dan rapuh. Secara mikroskopis terdapat sarang sel yang berpola kribriform dengan inti eosinofilik atau hialin, menyerupai karsinoma kistik adenoid kelenjar saliva, tetapi tanpa sel mioepitel. Dan dapat menyerupai karsinoma basal adenoid tetapi memiliki lebih banyak nukleus yang atipia, reaksi stroma dan nekrosis mencolok, mitosis, invasi angiolimfatik dan stroma hialin ( Perunovic, 2006 ).
c.4. Karsinoma Basal Adenoid
Secara mikroskopis terlihat pulau-pulau basaloid dari sel kecil dengan palisade nukleus perifer dan formasi mikrokista. Terkadang memiliki differensiasi sentral skuamos dan glandular, uniform, nukleus bulat atau oval dengan sedikit sitoplasma, hiperkromatik, dan tidak ada reaksi stromal ( Perunovic, 2006 ).
c.5. Tumor Neuroendokrin
1. Tumor Karsinoid
Pada gambaran mikroskopisnya terdapat banyak mitosis dan area nekrosis. Tumor ini dikarakteristikkan dengan formasi sarang sel yang padat pada area yang terbatas dan struktur glandular. Sel tumor ini menunjukkan reaksi argirofil posintif, tetapi negatif untuk reaksi argentafin (Blaustein, 2001).
2. Tumor Karsinoid Atipikal
Secara mikroskopis mempunya gambaran yang sama dengan tumor karsinoid tipikal. Tetapi tumor ini memiliki gambaran yang lebih seluler dan lebih banyak area nekrosis (Blaustein, 2001).
3. Karsinoma Neuroendokrin Sel Besar ( Large Cell )
Gambaran mikroskopisnya adalah nukleus atipia sedang hingga berat, terdapat differensiasi neuroendokrin dengan sel lebih besar daripada karsinoma sel kecil. Pola pertumbuhannya insular, trabekular, glandular, dan padat. Biasanya terdapat granul sitoplasmik eosinofilik dan nekrosis yang banyak. Terdapat invasi angiolimfatik dan sering berdekatan dengan adenokarsinoma in situ ( Perunovic, 2006 ).
4. Karsinoma Neuroendokrin Sel Kecil ( Small Cell )
Secara makroskopis dapat terjadi ulserasi dan infiltrasi, bentuk serviks seperti tong ( barrel-shaped cervix ). Secara mikroskopis, sitoplasma sedikit, nukleus hiperkromatik, aktivitas mitosis banyak, nekrosis sel, dan dapat membentuk lembaran acini kecil menyerupai
bunga mawar ( rosettes ). Tumor berdifferensiasi baik memiliki susunan berpola insular, trabekular, glandular, atau spindel (Perunovic, 2006).
c.6. Karsinoma Tak Terdifferensiasi ( Undifferentiated Carcinoma )
2. Tumor Mesenkimal dan Kondisi Seperti Tumor ( tumor- like condintions ) a. Leiomyosarcoma
Secara makroskopis besar, polipoid, lunak, dengan batas luar irregular, dan sering disertai pendarahan dan nekrosis. Secara mikroskopis , terdapat sel otot polos dengan nukleus yang hiperkromatik, besar, dan atipikal ( Fadare, 2006 ).
b. Endometrioid stromal sarcoma
Secara mikroskopis terdapat gambaran lembaran sel berbentuk spindel dengan sitoplasma minimal dan aktivitas mitosis yang tinggi. Tumor ini menyerupai sarkoma stromal endometrial tetapi tanpa pembuluh darah yang mencolok (Perunovic, 2006 ).
c. Undifferentiated endocervical sarcoma
Pertumbuhan polipoid ataupun pertumbuhan infiltratif sel tumor yang mirip dengan pertumbuhan tumor selubung saraf perifer di serviks. Tumor ini memiliki sel berbentuk stelata atau spindel dengan sedikit sitoplasma. Inti sel berbentuk oval dan hiperkromatik dan tersusun seperti lembaran.Tidak ada bentukan vaskular yang mencolok seperti pada sarcoma endometrium. Nukleus menjadi atipia dan banyak terdapat aktifitas mitosis, dan pada banyak kasus ditemukan pendarahan, nekrosis, dan degenerasi miksoid ( Fadare, 2006 ).
d. Embryonal rhabdomyosarcoma (sarcoma botyroides)
Secara makroskopis tumor ini memiliki massa seperti anggur (grape-like masses) dari serviks hingga ke vagina. Permukaannya berkilau dan translusen. Secara mikroskopis sel tumor menyerupai tumor vagina, terdapat lapisan
kambium di bawah epitel serviks, stroma miksoid longgar, ulserasi permukaan, dan dapat memiliki kartilago pada wanita yang lebih tua. Terdapat variasi jumlak aktifitas mitosis. Pada anak, sel tumor mungkin tidak terlihat atipia yang
mencolok dan menyatu dengan stroma sel yang normal dan immatur ( Fadare, 2006 ).
e. Alveolar soft parts sarcoma
Secara makroskopis tumor padat, diameter rata-rata 4cm ( 1-10cm ), nodul ireguler, berbatas tegas dan rapuh. Secara mikroskopis tumor berbatas tegas dengan pola pseudoalveolar, ruang vaskular sinusoidal, sel besar dengan batas jelas, menyerupai astrosit gemistosintik, dan nukleus kecil dengan nucleoli mencolok ( Fadare, 2006 ).
f. Angiosarcoma
Tumor ini memiliki aktifitas mitosis yang banyak dan terdapat anastomosis pembuluh darah. Anastomosis ini dilapisi oleh sel kuboidal atipikal atau
tombstone-shaped sel endothelial. Tumor ini menginvasi secara agresif dan memiliki prognosis yang buruk ( Zaloudek, 2001 ).
g. Malignant peripheral nerve sheath tumor
Tumor berukuran sekitar 2-8cm dan terdiri dari sekumpulan sel spindel yang padat dan tersusun dalam bentuk pucuk rebung ( herringbone ). Selain itu dapat ditemukan juga struktur kumparan yang fokal (Mills, 2011).
h. Leiomyoma
Sel otot polos membentuk seperti kumparan (whorled) . Sitoplasma banyak mengandung eosinofil. Inti sel memanjang dan pada ujungnya menjadi tumpul (tapered ends). Anak inti kecil dan aktifitas mitosis tidak banyak ditemukan (Robboy, 2009).
i. Genital rhabdomyoma
Secara mikroskopis tumor ini berbentuk polipoid atan cauli-flower mass dan dilapisi oleh epitel. Tumor ini jarang ditemukan dengan diameter >3cm. Terdapat banyak serat otot dengan lebih banyak ataupun sedikit serat otot yang matur (Weiss, 2001).
j. Postoperative spindle cell nodule
3. Tumor campuran epitel dan mesenkim (Mixed epitelial and mesenchymal tumors)
a. Carcinosarcoma (malignant mullerian mixed tumor)
Secara makroskopis terdapat massa polipoid dengan nekrosis. Secara mikroskopis menyerupai tumor uteri, terdapat komponen epitel dan mesenkim neoplastik dan biasanya disertai lesi intraepitelial skuamos tingkat tinggi (high grade SIL). Kemungkinan komponen epitelial invasif adalah sel basal adenoid, kistik adenoid, skuamos basaloid atau sel skuamos keratinisasi, tetapi bukan adenokarsinoma. Komponen sarkoma biasanya homolog menyerupai fibrosarkoma atau sarkoma stromal endometrial, dan sering dengan perubahan miksoid yang mencolok. Komponen heterolog biasanya rhabdomyosarcoma, chondrosarcoma, dan liposarcoma ( Perunovic, 2006 ).
b. Adenosarcoma
Secara makroskopis terbentuk massa polipoid atau sessile polypoid mass. Secara mikroskopis terdapat gambaran bifasik, seperti daun pakis. Stroma ganas menyerupai sarcoma stromal dan yang kurang sering terdapat elemen
rhabdomioblast (tulang, kartilago, otot rangka, lemak, otot polos) [ Perunovic, 2006 ].
c. Wilms tumor
Secara makroskopis massa berwarna abu-abu dan padat, tetapi ada yang seperti karet dan massa gelatin. Secara mikroskopis terdapat gambaran trifasik dengan blastema, area epitelial, dan mesenkim (Perunovic, 2006 ).
d. Adenofibroma
Secara makroskopis terlihat massa polipoid dan berlobus. Berwarna kecoklatan dan area pendarahan fokal. Secara mikroskopis terdapat stroma fibrosa dengan mitosis yang sedikit dan tanpa atipia. Terdapat banyak area kistik dan area papilari yang dilapisi eleh epitel kuboid, kolumnar, ataupun sel epitel lainnya (Bitterman, 2010).
e. Adenomyoma
Terdapat sel kelenjar ireguler yang tersusun berkelompok atau berlobus-lobus. Banyak glandular yang bercabang-cabang dan menyerupai neoplasia intraepitel endometrium. Pada banyak kasus terdapat metaplasia skuamos termasuk komponen glandular (Robboy, 2009).
4. Tumor Melanosit (Melanocytic tumors)
a. Malignant melanoma
Secara makroskopis terdapat nodul berwarna abu-abu, biru, dan hitam. Secara mikroskopis, sering terlihat varian sel kecil dan sel spindel juga infiltrasi stromal oleh sel ganas ( Perunovic, 2006).
b. Blue nevus
Secara makroskopis berwarna biru atau hitam, datar, lebih dari 3cm, dan biasanya terdapat di endoserviks bawah. Secara mikroskopis, terlihat gambaran sel dendrintik bergelombang dan panjang yang berkelompok maupun individual, berada di bawah epitel endoservikal. Sitoplasma memiliki melanin coklat dan juga makrofag stromal ( Perunovic, 2006 ).
5. Miscellaneous tumors
a.Germ cell tumors
a.1. Yolk sac tumor
Secara makroskopis tumor ini terlihat mengalami pengikisan parsial, bertangkai, lunak, dan rapuh. Pada gambaran mikroskopis terlihat pola reticular (net-like), padat, dan seperti rangkaian bunga yang bergantung
(festoon / garland ) [ Perunovic, 2006 ]
a.2. Kista dermoid
a.3. Teratoma kistik matur (mature cystic teratoma)
Secara mikroskopis, sel-sel tumor ini tidak tersusun dengan baik. Epitel skuamos, interstinal, kartilago, dan bronkial dapat terlihat. Tumor ini bersifat jinak, walaupun pada beberapa kasus dapat berkembang menjadi ganas (Wells, 2009).
6. Lymphoid and hematopoietic
a. Malignant lymphoma (tipe spesifik)
Secara makroskopis terlihat pembesaran difus serviks ( barrel-shaped cervix) atau massa polipoid dengan gambaran daging ikan ( fish-flesh ), lunak, dan berwarna abu-putih. Secara mikroskopis terdapat stroma dengan infiltrat sel tumor tanpa penghancuran epitel glandular atau skuamos (Perunovic, 2006).
b. Leukemia (tipe spesifik)
7. Tumor Sekunder
2.2.5. Stadium Kanker Serviks
Tabel 2.1. Stadium kanker serviks berdasarkan klasifikasi TNM dan
International Federation of Gynecologist and Obstetricians (FIGO) 2000
TNM FIGO Kriteria
Tx Tumor tidak dapat diidentifikasi
T0 Tumor ada tumor
Tis 0 Karsinoma insitu, karsinoma intraepithelial
T1 I Karsinoma masih terbatas di serviks (penyebaran ke korpus uteri diabaikan)
T1a Ia Invasi kanker ke stroma hanya dapat dikenali secara mikroskopik, lesi yang dapat dilihat secara langsung walau dengan invasi yang sangat superfisial dikelompokkan sebagai stadium Ib. Kedalaman invasi ke stroma tidak lebih dari 5 mm dan lebarnya lesi tidak lebih dari 7 mm
T1a1 Ia1 Invasi ke stroma dengan kedalaman tidak lebih dari 3 mm dan lebar tidak lebih dari 7 mm
T1a2 Ia2 Invasi ke stroma dengan kedalaman lebih dari 3 mm tapi kurang dari 5 mm dan lebar tidak lebih dari 7 mm
T1b Ib Lesi terbatas di serviks atau secara mikroskopis lebih dari Ia
T1b1 Ib1 Besar lesi secara klinis tidak lebih dari 4 cm
T1b2 Ib2 Besar lesi secara klinis lebih dari 4 cm
T2a IIa Telah melibatkan vagina tapi belum melibatkan parametrium
T2b IIb Infiltrasi ke parametrium, tapi belum mencapai dinding panggul
T3 III Telah melibatkan 1/3 bawah vagina atau adanya perluasan sampai dinding panggul. Kasus dengan hidronefrosis atau gangguan fungsi ginjal dimasukkan dalam stadium ini, kecuali kelainan ginjal dapat dibuktikan oleh sebab lain
T3a IIIa Keterlibatan 1/3 bawah vagina dan infiltrasi parametrium belum mencapai dinding panggul
T3b IIIb Perluasan sampai dinding panggul atau adanya hidronefrosis atau gangguan fungsi ginjal
T4 IVa Perluasan ke luar organ reproduktif, keterlibatan mukosa kandung kemih atau mukosa rectum
M1 IVb Metastase jauh atau telah keluar dari rongga panggul
Sumber : FIGO Committee on Gynecologic Oncology. 2006. Staging Classifications and Clinical Practice Guidelines for Gynaecological Cancers.
N – Nodus Limfe Regional
NX :Keterlibatan limfe regional tidak dapat diidentifikasi
N0 :Tidak ada metastasis limfe regional
N1 :Metastasis ke limfe regional
M – Metastasis jauh
MX :Metastasis jauh tidak dapat diidentifikasi
M0 :Tidak ada metastasis jauh
M1 :Metastasis jauh
Tabel 2.2. Pengelompokan Stadium Berdasarkan TNM dan FIGO (2000)
FIGO UICC T N M 0 Tis N0 M0 IA1 T1a1 N0 M0 IA2 T1a2 N0 M0 IB1 T1b1 N0 M0
IB2 T1b2 N0 M0 IIA T2a N0 M0 IIB T2b N0 M0 IIIB T1 N1 M0 T2 N1 M0 T3a N1 M0 T3b any N M0
IVA T4 any N any M
IVB any T any N M1
Sumber : FIGO Committee on Gynecologic Oncology. 2006. Staging Classifications and Clinical Practice Guidelines for Gynaecological Cancers.
2.2.6. Derajat differensiasi Kanker Serviks
Menurut American Joint Committee on Cancer (2002), terdapat 4 derajat differensiasi kanker sel skuamos serviks, yaitu:
1. Grade I : Differensiasi baik ( Well differentiated )
Terdapat banyak sel skuamos matang dengan banyak keratin pearls, aktifitas mitosis masih sedikit, dan pleomorfisme masih minimal.
2. Grade II :Differensiasi sedang ( moderately / intermediate differentiated) Batas sel mulai tidak jelas dan sitoplasma lebih sedikit daripada kanker grade I. Terdapat lebih banyak pleomorfisme dan mitosis.
Sitoplasma sangat sedikit dan terdapat banyak mitosis. Keratinisasi sedikit bahkan tidak ada. Gambaran mikroskopisnya menyerupai HSIL (High Grade Squamous Lesions).
4. Grade IV : Kanker anaplastik ( undifferentiated )
Sel-sel kanker sudah tidak lagi menyerupai sel asal dan terdapat pleomorfisme yang nyata.
Derajat differensiasi adenokarsinoma serviks, yaitu :
1. Grade I : differensiasi baik ( well differentiated )
Tumor memiliki sel-sel kelenjar yang terbentuk baik, sel memanjang dan berbentuk kolumnar dengan inti yang oval. Terdapat stratifikasi yang minimal, yaitu kurang dari 3 lapis sel. Aktifitas mitosis juga masih sangat sedikit.
2. Grade II : differensiasi sedang ( moderate differentiated )
Tumor memiliki kelenjar yang kompleks dengan pembentukan kribiform, inti sel lebih bulat dan ireguler, anak inti lebih kecil, dan mitosis semakin banyak.
3. Grade III : differensiasi buruk ( poorly differentiated )
Terdapat lapisan sel-sel ganas, sel-sel besar dan ireguler, inti sel pleomorfik, banyak nekrosis dan mitosis.
