BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 DISMENOREA
2.1.1. DEFINISI
Dismenorea atau nyeri haid merupakan gejala yang paling sering
dikeluhkan oleh wanita usia reproduktif. Nyeri atau rasa sakit yang siklik
bersamaan dengan menstruasi ini sering dirasakan seperti rasa kram
pada perut dan dapat disertai dengan rasa sakit yang menjalar ke
punggung, dengan rasa mual dan muntah, sakit kepala ataupun diare.
Oleh karena itu, istilah dismenorea hanya dipakai jika nyeri haid tersebut
demikian hebatnya, sehingga memaksa penderita untuk istirahat dan
meninggalkan pekerjaan atau cara hidupnya sehari-hari untuk beberapa
jam atau beberapa hari. Dismenorea (dysmenorrhoea) berasal dari
bahasa Yunani, dimana“dys” berarti gangguan/nyeri hebat / abnormalitas,
“meno” berati bulan dan “rrhea” berarti aliran, sehingga dismenorea
(dysmenorrhoea) dapat diartikan dengan gangguan aliran darah haid. 16
Kejadian dismenorea cukup tinggi diseluruh dunia. Menurut data
WHO, rata-rata insidensi terjadinya dismenorea pada wanita muda antara
16,8 – 81%. Rata-rata di negara-negara Eropa dismenorea terjadi pada 45
-97% wanita. Dengan prevalensi terendah di Bulgaria (8,8%) dan tertinggi
Dalam suatu data reviewdi Amerika Serikat, terjadi kerugianekonomi
hingga mencapai 2 milliar dolar Amerika dan berkurangnya produktifitas
pekerjaan akibat hilangnya jam kerja sampai 600 juta jam kerja hilang
yang diakibat oleh dismenorea.18Menurut Singh (2008), di India ditemukan
diantara wanita mahasiswa 31,67% mengalami dismenorea dan 8,68%
diantaranya tidak dapat mengikuti perkuliahan akibat gangguan
menstruasi ini.19
Menurut Ernawati (2010), di Semarang yang dilakukan survey pada
mahasiswa ditemukan kejadian dismenorea ringan sebanyak 18%,
dismenorea sedang 62% dan dismenorea berat 20%. Dimana hal ini akan
dapat mengganggu aktifitas dan kegiatan belajar sehingga akan dapat
mengganggu prestasi belajar mahasiswa. Hal ini dibuktikandalam suatu
penelitian, dimana 71% dari 100 wanita usia 15 – 30 tahun yang
mengalami dismenorea, 5,6% diantaranya tidak dapat masuk sekolah
atau tidak dapat bekerja, serta ditemukan 59,2% mengalami kemunduran
produktifitas kerja yang diakibatkan oleh dismenorea. 20,21
2.1.2 KLASIFIKASI
Dismenorea dapat dibagi atas 2 bagian berdasarkan kelainan
ginekologi, antara lain :
a. Dismenorea Primer.
Merupakan nyeri haid yang tidak terdapat hubungan dengan
kelainan ginekologi, atau kelainan secara anatomik. Kejadian
maupun status ekonomi. Namun derajat nyeri yang dirasakan
serta durasi mempunyai hubungan dengan usia saat menarche,
lamanya menstruasi, merokok dan adanya peningkatan Index
Massa Tubuh. Sebaliknya gejala dismenorea primer ini semakin
berkurang jika dikaitkan dengan jumlah paritas.
b. Dismenorea Sekunder.
Nyeri haid yang disebabkan oleh kelainan ginekologi atau
kelainan secara anatomi. Gejala dismenorea sekunder ini dapat
ditemukan pada wanita dengan endometriosis, adenomiosis,
obstruksi pada saluran genitaia, dan lain-lain. Sehingga pada
wanita dengan dismenorea sekunder ini juga dapat ditemukan
dengan komplikasi lain seperti dyspareunia, dysuria, perdarahan
uterus abnormal, infertilitas dan lain-lain.
2.1.3 PATOFISIOLOGI
Sebelumnya banyak faktor yang dikaitkan dengan kejadian
dismenorea, seperti keadaan emosional / psikis, adanya obstruksi kanalis
servikalis, ketidakseimbangan endokrin, dan alergi. Namun sekarang
timbulnya dismenorea sering dikaitkan dengan adanya peningkatan kadar
prostaglandin. Dimana diketahui bahwa prostaglandin mempunyai efek
yang dapat meningkatkan kontraktilitas dari otot uterus. Dan juga
prostaglandin mempunyai efek vasokontriksi yang pada akhirnya dapat
menyebabkan iskemi pada otot uterus yang dapat menimbulkan rasa
yang bermakna. Ditemukan kadar PGE2 dan PGF2α sangat tinggi dalam
endometrium, myometrium dan darah haid wanita yang menderita nyeri
haid primer. 22 Wanita dengan dismenorea berat mempunyai kadar
prostaglandin yang tinggi selama masa siklus haid, konsentrasi tinggi ini
terjadi selama 2 hari dari fase menstruasi. 23
2.1.4 DIAGNOSIS
Pada kebanyakan kasus wanita dengan gejala yang khas seperti
rasa nyeri pada perut bagian bawah yang muncul bersamaan saat haid
dan menghilang dengan pemberian terapi empirik dapat diduga dengan
diagnosadismenorea primer. 23Menurut Lefebvre, dikatakan bahwa
dismenorea primer ditandai dengan adanya rasa nyeri pada daerah supra
pubik yang terjadi beberapa jam sebelum dan sesudah keluarnya darah
haid, namun terkadang rasa nyeri akan dapat dirasakan selama dua
sampai tiga hari haid. Dapat disertai dengan adanya keluhan-keluhan lain
seperti diare, mual dan muntah, rasa lemah, sakit kepala, pusing, bahkan
dapat juga dijumpai demam hingga hilangnya kesadaran. 24
Keluhan rasa nyeri pada saat haid dengan adanya temuan massa
pada pelvik, vaginal discharge yang abnormal, daerah pelvik yang tegang,
wanita dengan risiko terhadap penyakit radang panggul, adanya riwayat
seksual aktif dengan risiko penyakit menular seksual sebaiknya dilakukan
pemeriksaan lebih lanjut seperti skrining untuk adanya penyakit infeksi
menular, pemeriksaan ultrasonografi untuk melihat kelainan patologi pada
Kelainan seperti endometriosis, adenomiosis sering dikaitkan dengan
keluhan nyeri haid yang berlebihan.
Rasa nyeri dapat bersifat individual dan subjektif sehingga tidak
adaparameter yang dapat digunakan untuk menilai rasa nyeri secara.
Beberapa metode dapat digunakan dalam menilai rasa nyeri seperti
unidimensi dan multidimensi. Skala Unidimensi merupakan metode
sederhana dengan menggunakan satu variabel untuk menilai intensitas
rasa nyeri. Metode unidimensi yang biasa dipakai antara lain Categorical
Scale, Numerical Ratting Scale (NRS), Visual Analogue Scale (VAS).
Metode sederhana ini biasanya digunakan secara efektif di rumah sakit
dan klinik. Metode Categorical Scales berisi beberapa deskripsi secara
verbal atau visual mengenai nyeri dari yang paling ringan sampai paling
berat. Yang termasuk dari Categorical Scale ini antara lain Verbal
Descriptor Scale (VDS), Face Pain Scale (FPS) yang menunjukkan
gambaran perubahan ekspresi wajah terhadap sensasi rasa nyeri.
Sedangkan metode NRS berisi tentang serial angka dari 0 sampai 10 atau
100, dimana pada awal angka diberi label tidak nyeri dan akhir angka
sangat nyeri. Pasien akan memilih kriteria nyeri yang sesuai dengan
intensitas nyeri yang meraka rasakan. Sedangkan metode VAS berisi
garis horizontal atau vertikal sepanjang 10 cm dengan label pada awal 25
garis tidak nyeri dan pada akhir garis sangat nyeri. Pasien akan memberi
tanda pada garis tersebut sesuai tingkat nyeri yang mereka rasakan.
Panjangnya jarak dari awal garis sampai tanda yang diberikan oleh pasien
Gambar 1. VISUAL ANALOG SCALE (VAS)
2.1.5 PENATALAKSANAAN
Penanganan dismenorea dapat dibagi dalam tiga bagian besar :
1. Farmakologis
Yaitu penanganan dismenorea dengan pemberian obat-obatan,
suplemen. Obat-obatan yang paling sering digunakan antara lain
Non Steroid Anti Inflamation Drug (NSAID) yang bekerja dengan
menghambat aktivitas enzim siklooksigenase sehingga produksi
dari prostaglandin berkurang. COX –II Inhibitor yang juga bekerja
selektif terhadap penghambatan biosintesis prostaglandin juga
dapat digunakan untuk menangani nyeri haid. Pemakaian
kontrasepsi hormonal dilaporkan juga dapat mengurangi nyeri
haid. Pemberian Vitamin B1, Magnesium, Zink, Vitamin E, juga
menunjukkan efek yang dapat mengurangi nyeri haid.3, 23, 24
2. Non-Farmakologis
Penanganan non farmakologi yang dapat digunakan pada wanita
(TranscutaneousElectrical Nerve Stimulation), Akupunktur,
pemakaian herbal, relaksasi, terapi panas, senam. 23, 25,26
3. Pembedahan
Terapi pembedahan pada penderita dismenorea merupakan
pilihan terakhir jika dengan terapi farmakologis dan
non-farmakologis tidak berhasil sehingga diperlukannya tindakan
pembedahan dalam menangani dismenorea. Terapi pembedahan
yang dapat dilakukan antara lain : laparoskopi (Laparoscopic
Uterine Nerve Ablation), histerektomi, presakral neurektomi.3, 23, 24
2.2 Nyeri
2.2.1 Definisi dan Jenis Nyeri
Menurut International Association for Study of Pain (IASP), nyeri
merupakan pengalaman sensorik dan emosional tidak menyenangkan,
yang terjadi akibat adanya kerusakan jaringan actual maupun potensial,
atau menggambarkan kondisi terjadinya kerusakan. Nyeri merupakan
suatu pengalaman yang pribadi dan bersifat subjektif. Nyeri dapat
digolongkan dalam berbagai cara, yaitu :29
1. Menurut Jenisnya : nyeri nosiseptik, nyeri neurogenik, dan nyeri
psikogenik.
2. Menurut timbulnya nyeri : nyeri akut dan nyeri kronis.
3. Menurut penyebabnya : nyeri onkologik dan nyeri non onkologik.
Menurut timbulnya nyeri, nyeri dibagi menjadi dua, yaitu akut dan kronik.32
a. Nyeri akut
Nyeri yang terjadi segera setelah tubuh terkena cidera atau
intervensi bedah dan memiliki awitan yang cepat, dengan intensitas
bervariasi dari berat sampai ringan. Nyeri ini terkadang bisa hilang sendiri
tanpa adanya intervensi medis, setelah keadaan pulih pada area yang
rusak. Apabila nyeri akut ini muncul, biasanya tenaga kesehatan sangat
agresif untuk segera menghilangkan nyeri. Misalnya nyeri pasca bedah.32
b. Nyeri kronik
Nyeri kronik adalah nyeri konstan atau intermiten yang menetap
sepanjang suatu periode tertentu, berlangsung lama, intensitas bervariasi,
dan biasanya berlangsung lebih dari enam bulan. Nyeri ini disebabkan
oleh kanker yang tidak terkontrol, karena pengobatan kanker tersebut atau
karena gangguan progresif lain. Nyeri ini bisa berlangsung terus sampai
kematian. Pada nyeri kronik, tenaga kesehatan tidak seagresif pada nyeri
akut. Klien yang mengalami nyeri kronik akan mengalami periode
remisi(gejala hilang sebagian atau keseluruhan) dan eksaserbasi
(keparahan meningkat). Nyeri ini biasanya tidak memberikan respon terhadap pengobatan yang diarahkan pada penyebabnya. Nyeri ini
merupakan penyebab utama ketidak mampuan fisik dan psikologis. Sifat
nyeri kronik yang tidak dapat diprediksi membuat klien menjadi frustasi
dan seringkali mengarah pada depresi psikologis. Individu yang
tidak pernah tahu apa yang akan dirasakannya dari hari ke hari. Misalnya
nyeri post-herpetic, nyeri phantom atau nyeri karena kanker.32
Tabel 2.1. Perbedaan karakteristik nyeri akut dan kronik32,33,34 Nyeri akut Nyeri kronik
- Kausanya spesifik, dapat
diidentifikasi secara biologis
- Respon pasien:Fokus pada
nyeri, menangis dan
mengerang, cemas
- Tingkah laku menggosok
bagian yang nyeri
- Respon terhadap analgesik
: meredakan nyeri secara
efektif
- Lamannya sampai hitungan
bulan
- Sensasi terbakar, tumpul,
pegal
- Dibawa oleh serat C
- Fungsi fisiologi bersifat
normal
- Respon terhadap analgesik
: sering kurang meredakan
nyeri
Menurut derajat nyerinya, nyeri dibagi tiga :
Berdasarkan derajat nyerinya diklasifikasikan menjadi 3 kriteria, yaitu :32
1. Nyeri ringan : adalah nyeri yang hilang timbul, terutama sewaktu
melakukan aktifitas sehari-hari dan hilang pada waktu tidur.
2. Nyeri sedang : adalah nyeri yang terus menerus, aktifitas
terganggu, yang hanya hilang jika penderita tidur.
3. Nyeri berat : adalah nyeri yang berlangsung terus menerus
sepanjang hari, penderita tak dapat tidur atau sering terjaga oleh
gangguan nyeri sewaktu tidur.
2.2.2 Fisiologi Nyeri
Reseptor nyeri adalah organ tubuh yang berfungsi untuk menerima
rangsang nyeri. Organ tubuh yang berperan sebagai reseptor nyeri adalah
ujung syaraf bebas dalam kulit yang berespon hanya terhadap stimulus
kuat yang secara potensial merusak. Reseptor nyeri disebut juga
nosireceptor, secara anatomis reseptor nyeri (nosireceptor) ada yang
bermielien dan ada juga yang tidak bermielin dari syaraf perifer. 32
Berdasarkan letaknya, nosireseptor dapat dikelompokkan dalam
beberapa bagian tubuh yaitu pada kulit (Kutaneus), somatik dalam (deep
somatic), dan pada daerah viseral, karena letaknya yang berbeda-beda
inilah, nyeri yang timbul juga memiliki sensasi yang berbeda.32
Nosireceptor kutaneus berasal dari kulit dan sub kutan, nyeri yang
berasal dari daerah ini biasanya mudah untuk dialokasi dan didefinisikan.
a. Serabut A delta
Merupakan serabut komponen cepat (kecepatan transmisi 6-30
m/det) yang memungkinkan timbulnya nyeri tajam yang akan cepat
hilang apabila penyebab nyeri dihilangkan
b. Serabut C
Merupakan serabut komponen lambat (kecepatan tranmisi 0,5
m/det) yang terdapat pada daerah yang lebih dalam, nyeri biasanya
bersifat tumpul dan sulit dilokalisasi32
Tabel2.2. Tipe Serabut Saraf32 Tipe
Aα Propiosepsi, motorik somatic 12-20 70-120
Aβ Raba, tekan 5-12 30-70
Aγ Motorik,serabut otot 3-6 15-30
Aδ Nyeri, suhu, raba 2-5 12-30
Struktur reseptor nyeri somatik (deep somatic) dalam meliputi
reseptor nyeri yang terdapat pada tulang, pembuluh darah, syaraf, otot,
dan jaringan penyangga lainnya. Karena struktur reseptornya komplek,
nyeri yang timbul merupakan nyeri yang tumpul dan sulit dilokalisasi.
Reseptor nyeri jenis ketiga adalah reseptor viseral, reseptor ini
meliputi organ-organ viseral seperti jantung, hati, usus, ginjal dan
sebagainya. Nyeri yang timbul pada reseptor ini biasanya tidak sensitif
terhadap pemotongan organ, tetapi sangat sensitif terhadap penekanan,
iskemia dan inflamasi.
Seperti halnya berbagai stimulus yang disadari lainnya, persepsi
nyeri dihantarkan oleh neuron khusus yang bertindak sebagai reseptor,
pendeteksi stimulus, penguat dan penghantar menuju sistem saraf pusat.
Sensasi tersebut sering didekripsikan sebagai protopatik (noxious) dan
epikritik (non-noxious). Sensasi epiritik (sentuhan ringan, tekanan,
propriosepsi, dan perbedaan temperatur) ditandai dengan reseptor
ambang rendah yang secara umum dihantarkan oleh serabut saraf besar
bermielin. Sebaliknya, sensasi protopatik (nyeri) ditandai dengan reseptor
ambang tinggi yang dihantarkan oleh serabut saraf bermielin yang lebih
kecil (A delta) serta serabut saraf tak bermielin (serabut C).
Stimulus ini melalui empat proses tersendiri yaitu :
1. Transduksi
Proses rangsangan yang mengganggu sehingga menimbulkan
aktivitas listrik di reseptor nyeri. Terjadi karena pelepasan mediator
histamin dari sel mast, serotonin dari trombosit dan substansi P dari
ujung saraf. Stimuli ini dapat berupa stimuli fisik (tekanan), suhu
(panas) atau kimia (substansi nyeri).
2. Transmisi
Proses penerusan impuls nyeri dari tempat transduksi melalui
nosiseptor saraf perifer. Impuls ini akan disalurkan oleh serabut saraf
A delta dan serabut C sebagai neuron pertama, dari perifer ke medulla
spinalis dimana impuls tersebut mengalami modulasi sebelum
diteruskan ke thalamus oleh traktus sphinotalamikus sebagai neuron
kedua. Dari thalamus selanjutnya impuls disalurkan ke daerah somato
sensoris di korteks serebri melalui neuron ketiga, dimana impuls
tersebut diterjemahkan dan dirasakan sebagai persepsi nyeri.
3. Modulasi
Melibatkan aktivitas saraf melalui jalur-jalur saraf desenden dari otak
yang dapat mempengaruhi transmisi nyeri setinggi medula spinalis.
Modulasi ini juga melibatkan faktor-faktor kimiawi yang menimbulkan
atau meningkatkan aktifitas di reseptor nyeri.
4. Persepsi
Hasil akhir dari proses interaksi yang kompleks dan unik yang dimulai
dari proses transduksi, transmisi, dan modulasi yang pada gilirannya
menghasilkan suatu perasaan yang subyektif yang dikenal sebagai
2.2.3 Penilaian Nyeri
Dilakukan dengan dua cara yaitu dengan cara dimensi tunggal
maupun multidimensi. Penilaian nyeri dengan cara dimensi tunggal dapat
berupa skala analog visual (Visual Analogue Scale, VAS), skala numeric
verbal, dan skala penilaian verbal. VAS merupakan cara paling banyak
digunakan untuk menilai derajat nyeri. Skala linear ini menggambarkan
secara visual tingkat nyeri yang mungkin dialami oleh pasien. Rentang
nyeri diwakili satu garis panjang 10 cm, dengan tanda berupa angka
maupun pernyataan deskriptif pada tiap sisinya.31
Penilaian nyeri secara multidimensi adalah suatu cara menilai
tingkat nyeri yang dialami pasien, dan cara ini juga dapat mengukur aspek
lain dari nyeri, misalnya perilaku dan emosi. Cara multidemensi
diantaranya catatan harian nyeri, gambar nyeri, skala wajah nyeri,
kuesioner nyeri singkat Wisconsin, dan kuesioner nyeri McGrill. 31
Penilaian nyeri dapat berbagai cara dipakai untuk mengukur derajat
nyeri, cara yang sederhana dengan menentukan derajat nyeri secara
kualitatif sebagai berikut :
1. Nyeri ringan adalah nyeri yang hilang timbul, terutama sewaktu
melakukan aktivitas sehari-hari dan hilang pada waktu tidur.
2. Nyeri sedang adalah nyeri terus menerus, aktivitas terganggu, yang
3. Nyeri berat adalah nyeri yang berlangsung terus menerus
sepanjang hari, pendeita tidak dapat tidur atau sering terjaga oleh
gangguan nyeri waktu tidur.32
Pada saat ini banyak yang menentukan derajat nyeri secara
semi-kuantitatif dengan menggunakan penggaris yang diberi angka pada skala
0 yang berarti tidak nyeri sampai 10 untuk nyeri yang maksimal. Cara ini
popular disebut Numerical Rating Score (NRS). Disini secara subyektif
penderita diberi penjelasan terlebih dahulu bahwa bila tidak ada nyeri
diberi angka 0, sedang nyeri terhebat yang tak tertahankan lagi diberi
angka 10. Kemudian penderita diminta menentukan derajat nyerinya
dalam cakupan 0 sampai 10. Untuk mempermudah biasanya disodorkan
gambar skala dari 0-10 pada penderita untuk diminta menentukan tempat
derajat nyeri yang dideritanya.32
Cara lain seperti yang disebutkan sebelumnya adalah
mempergunakan VAS. Walaupun menilai nyeri merupakan hal yang
sangat subyektif, penderitaan nyeri pasien perlu dievaluasi secara
Gambar. 2. Perbandingan skala nyeri A0 skala analog visual, B) skala numeric verbal, C0 skala penilaian verbal32
2.3 PROSTAGLANDIN
Prostaglandin merupakan mediator yang sering dikaitkan dengan
rasa sakit , demam, inflamasi. Prostaglandin juga berperan dalam kondisi
fisiologis termasuk pada sistem reproduksi wanita. Prostaglandin adalah
salah satu senyawa eikosanoid yang merupakan turunan dari asam lemak
20- karbon tak jenuh seperti asam arakidonat yang aktif secara fisiologis
2.3.1 SINTESIS PROSTAGLANDIN
Prostaglandin merupakan autokrin dan parakrin yang dihasilkan oleh
hampir semua sel di tubuh manusia. Prostaglandin yang dihasilkan
merupakan turunan dari metabolisme asam arakhidonat. Asam
arakhidonat dihasilkan dari proses esterifikasi dari asam lemak pada
fosfolipid dan juga esterifikasi dari kolesterol . 28
Sintesis prostaglandin diawali dengan adanya rangsangan baik
secara fisik, kimiawi maupun termik yang dapat merusak membran sel
sehingga memicu pembentukan asam arakhidonat dari fosfolipid yang
terdapat pada membran sel oleh enzim fosfolipase. Asam arakidonat akan
memasuki lintasan metabolisme siklooksigenase yang akan dikatalisir
oleh enzim cyclooxygenase (COX) yang dikenal juga dengan
prostaglandin H sintase (PGHS) atau Prostaglandin Endoperoksidase
Sintase (PES). Siklooksigenase ini mempunyai dua isoenzim yang dikenal
dengan COX-1 dan COX-2. COX-1 dapat merangsang pembentukan
prostasiklin sedangkan COX-2 merupakan respon dari inflamasi, growth
factors, sitokin, dan endotoksin. Produk yang pertama sekali dihasilkan
reaksi enzimatis ini adalah Prostaglandin G2 (PGG2) kemudian akan
dimetabolisme menjadi Prostaglandin H2 (PGH2), yang merupakan
prekursor terbentuknya senyawa prostanoid seperti Prostaglandin D
(PGD2), Prostaglandin E (PGE2), Prostaglandin F (PGF2), Prostasiklin
Gambar 3. Sintesis Prostaglandin
Gambar 4. Prostaglandin pathway Arachidonic acid
PGG
2
PGH
2
PGE
2
PGA
2
PGC
2
PGB
2
PGI
2 TXA2
PGD
Gambar 5. Interaksi Prostaglandin dengan Reseptor Spesifik
Prostaglandin yang disekresikan akan berikatan pada reseptornya
yang spesifik yang berada pada target organ yang akan menimbulkan
efek yang spesifik pula. Ada beberapa reseptor dari prostaglandin yang
dikenal seperti DP, EP1-4, IP, FP, TP merupakan grup dari G Protein
Couple Receptor (GPCR) yang masing-masing akan berikatan dengan
prostaglandin yang spesifik
2.3.2 PERANAN PROSTAGLANDIN PADA DISMENOREA
Selama siklus menstruasi ditemukan peningkatan dari kadar
prostaglandin terutama PGF2 dan PGE2. Pada fase proliferasi
konsentrasi kedua prostaglandin ini rendah, namun pada fase sekresi
dimana selama siklus konsentrasi PGF2 akan terus meningkat kemudian
menurun pada masa implantation window.
Pada beberapa kondisi patologis konsentrasi PGF2 dan PGE2 pada
wanita dengan keluhan menorrhagia secara signifikan lebih tinggi
dibandingkan dengan kadar prostaglandin wanita tanpa adanya gangguan
haid.
Diketahui bahwa FP yaitu reseptor PGF2 banyak ditemukan di
miometrium. Dengan adanya PGF2 akan menimbulkan efek vasokontriksi
dan meningkatkan kontraktilitas otot uterus. Sehingga dengan semakin
lamanya kontraksi otot uterus ditambah adanya efek vasokontriksi akan
menurunkan aliran darah ke otot uterus selanjutnya akan menyebabkan
iskemik pada otot uterus dan akhirnya menimbulkan rasa nyeri.Menurut
Mayo, ditemukan konsentrasi PGF2α dan PGE2 dalam jumlah yang lebih
tinggi pada endometrium dan darah haid pada wanita yang mengalami
dismenorea. Dimana PGF2α dan PGE2 mempunyai efek yang berlawanan
terhadap pembuluh darah yaitu sebagai vasodilator dan vasokonstriktor.
Dengan pemberian PGF2α akan menyebabkan peningkatan kontraktilitas
otot uterus pada semua fase menstruasi sedangkan PGE2 dapat
Gambar 6. Peranan prostaglandin pada dismenorea
2.4 Tablet Zink sebagai Penanganan Nyeri pada Dismenorea
2.4.1 Zink
Zink merupakan salah satu logam berat yang terdapat dalam tubuh
manusia. Logam ini berikatan dengan hampir semua protein dan enzim
yang bekerja sebagai katalisator, ko-katalisator, dan elemen structural.
Selain itu, zink bebas (tidak berikatan) bekerja sebagai molekul-molekul
yang memberikan sinyal yang berefek terhadap sistem neuronal dan non
neuronal. Oleh sebab itu zink merupakan komponen penting dalam tubuh
kita dari asupan makanan sehari-hari dimana defisiensi dari elemen ini
dapat berakibat menimbulkan berbagai gejala patologis yang timbul.
Namun zink juga diketahui memiliki potensi menyebabkan sitotoksik, dan
homeostatis. Memang benar bahwa paparan zink yang berlebihan dapat
menjadi berbahaya dan menyebabkan kondisi patologis. Misalnya,
paparan berlebihan lewat saluran cerna dapat menyebabkan timbulnya
nausea, dan nyeri gaster. Paparan zink yang berlebihan lewat inhalasi
yang banyak tercampur dengan polusi udara lainnya dapat menjadi toksin
bagi saluran pernafasan sepeerti asap rokok, yang menimbulkan iritasi
saluran napas, dan pada kasus yang berat bisa menimbulkan zinc fume
fever, suatu penyakit inflamasi pulmonal dengan gejala mirip flu
diakibatkan oleh fraksi yang larut air dari zink oksida yang terinhalasi.
Mekanisme hal ini belum diketahui secara jelas. 36
Diduga kadar zink oksida yang berlebihan menimbulkan efek up
regulation dari mediator inflamasi dan terjadi pengaktifan neuron
somatosensoris. Disamping itu, zink dapat berinteraksi secara langsung
dengan serabut saraf sensoris, yang menginisiasi nyeri dan inflamasi
neurogenik. Informasi neuron sensoris yang disampaikan ke susunan
saraf pusat melalui kondisi termal, mekanis, dan kimiawi lewat kulit dan
organ visceral lainnya. Kondisi berbahaya seperti temperature yang
ekstrim, yang dikatakan nosisepsi, yang mencetuskan sinyal nyeri dan
merangsang timbulnya inflamasi neurogenik.36
Penelitian terbaru menunjukkan TRPV1 dn TRPA1, kedua kanal
kation dari potensial reseptor golongan (Transient Receptor Potential
,TRP) yang mengekspresikan neuron nosisepsi yang memiliki fungsi
fungsi TRPV1 sebagai sebuah reseptor untuk temperature yang tinggi
(<42 0C) dan kapsaikin, kandungan dari cabai yang menimbulkan rasa
pedas. TRPA1 merupakan reseptor pada respon dingin (<17 0C). 36
Berdasarkan berbagai penilitian diatas fungsi zink sebagai molekul
penting yang berguna bagi tubuh kita sangan penting untuk dijaga
keseimbangannya. Zink memiliki fungsi menginhibisi timbulnya nyeri lewat
berbagai mekanisme seluler.Tetapi kadar yang berlebihan dari elemen
zink yang berbahaya juga dapat menimbulkan terlepasnya mediator
inflamasi yang menimmbulkan nyeri. Lewat aktivasi TRPA1 melalu
mekanisme yang unik yang dikatakan toksisitas zink. 36,37
Zink telah dikatakan sebagai molekul kunci endogen yang memiliki
peranan dalam proses fisiologis dan patologis. Akhir-akhir ini zink telah
dilaporkan dapat mengurangi nyeri pada model hewan. Dikarenakan
peran pentingnya dalam suatu penyakit, efek dari zink pada kanal ion
voltage andligand-gated telah dipelajari. Contohnya, empat residu dari
domain ekstraseluler terminal-N dari subunit NR2A dengan afinitas tinggi
terhadap ikatan Zn2+ terhadap reseptor NMDA.sejalan dengan penemuan
ini, akhir-akhir ini ditemukan juga oleh Nozaki dkk bahwa zink dapat
menghilangkan nyeri melalui ikatan kuat dengan reseptor NMDA dari
subunit NR2A dengan menggunakan NR2A-H128S pada tikus. Selain itu,
zink juga menghambat kanal K+ pada neuron olfaktorius. 37
Beberapa ion logam seperti kalsium, magnesium, barium, dan zink
ekspresi kanal kation nonselektif di saraf sensorik yang bekerja sebagai
reseptor nosisepsi.38
Suplementasi Zink termasuk dalam kebanyakan tablet suplemen
vitamin dan mineral. Sediaannya meliputi zink oksida, zink asetat, dan
zink glukonat. Hal ini diyakini memiliki sifat antioksidan, yang dapat
melindungi terhadap penuaan kulit dan otot-otot tubuh, studi berbeda
untuk efektivitasnya. Zink juga membantu proses penyembuhan
mempercepat setelah cedera. Hal ini juga dikatakan sebagai manfaat bagi
sistem kekebalan tubuh. Memang, kekurangan zink mungkin memiliki efek
pada hampir semua bagian dari sistem kekebalan tubuh manusia. Asupan
rekomendasi harian zink bagi tubuh sebanyak 8 mg/hari untuk wanita dan
11 mg/hari untuk pria. Sumber yang berasal dari makanan seperti lobster,
daging khususnya daging sapi, hati, kacang-kacangan, gandum, dll.
Suplementasi sebaiknya diberikan pada mereka yang mengalami
defisiensi zink atau peningkatan kebutuhan terhadap zink (pasca bedah,
trauma, luka). Suplementasi yang berlebihan dari zink bisa menyebabkan
defisiensi besi.39,40
Zink penting untuk proses tumbuh kembang. Pada tingkat seluler, zink
memiliki peranan dalam proliferasi, diferensiasi, dan apoptosis. Zink
memiliki fungsi biologis dalam katalisasi enzimatis, regulasi redox,
transduksi sinyal, sistem imun, dan sel saraf. Ion zink dapat menginhibisi
proses prolilhidroksilasi dan menstabilkan hypoxia-inducible factor 1
(HIF-1) yang memfasilitasi ekspresi dari sel-sel yang mempertahankan
proliferasi.41
2.4.2 Metabolisme Zink Dalam Tubuh
Zink merupakan trace element yang esensial bagi tubuh. Beberapa
jenis enzim memerlukan zink bagi fungsinya dan bahkan ada enzim yang
mengandung zink dalam struktur molekulnya, diantaranya enzim karbonik
anhidrase (mengandung zink 0.33%) dan alkalin fosfatase. Zink
merupakan agen reduksi yang baik dan dapat membentuk ikatan yang
stabil dengan ion-ion seperti alkalin fosfatase, alkohol dehidrogenase,
insulin, karbonik anhidrase, dan karbopeptidase.
Zink esensial untuk struktur dan fungsi protein, termasuk pengatur,
struktur dan enzymatik. Diperkirakan lebih dari 1 % kode genetik pada
manusia terdiri dari campuran zink dengan protein. 47Pada sistem saraf
pusat, zink mempunyai peranan sebagai produk neurosekretori atau
kofaktor. Pada peranan ini, zink berkonsentrasi tinggi dalam vesikel
sinaptic pada bagian spesifik neuron, yang disebut “zink containing”
Zink tersebar di seluruh tubuh, di dalam tubuh terkandung 2-2,5
gram zink yang tersebar hampir di semua sel. Sebagian besar zink berada
di dalam hati, pankreas, ginjal, otot dan tulang. Jaringan yang banyak
mengandung zink adalah bagian mata, kelenjar prostat, kulit, rambut dan
kuku. Sumsum tulang belakang dan ginjal merupakan tempat-tempat
terbanyak mengandung zink labil. Tempat tempat ini juga merupakan
tempat-tempat yang pertama akan mengalami defisiensi zink dalam
kondisi defisiensi zink. 49
Zink merupakan ion intraseluler di dalam cairan tubuh. Zink di
dalam plasma hanya 0.1% dari seluruh zink di dalam tubuh yang
mempunyai masa pergantian yang cepat. Zink dalam darah akan menurun
jika terjadi infeksi, anemia, hipertiroid, kehamilan dan wanita yang
menggunakan pil kontrasepsi. 50
Sumber zink yang baik terutama pada sumber protein hewani
seperti daging, hati, kerang, dan ikan. Susu, keju dan beberapa produk
biji-bijian dapat menjadi sumber zink yang signifikan. Zink yang
terkandung dalam protein hewani lebih mudah digunakan dalam tubuh
daripada zink yang terdapat pada nabati. 50Penyerapan zink terjadi pada
bagian atas usus halus. Dalam plasma, sekitar 30% zink berikatan dengan
2 alfa makroglobulin, sekitar 66% berikatan dengan albumin dan sekitar
2% membentuk senyawa kompleks dengan histidin dan sistein. Komplek
zink-albumin disebut ligan zink makromolekul utamasedangkan ligan
berfungsi untuk mentransport zink ke seluruh jaringan termasuk ke hati,
otak, dan sel-sel darah merah. 51
Zink diangkut oleh albumin dan transferin masuk ke aliran darah
dan dibawa ke hati. Kelebihan zink akan disimpan dalam hati dalam
bentuk metalotionein, sedangkan yang lainnya dibawa ke pankreas dan
jaringan tubuh lain. Zink digunakan untuk membuat enzim pencernaan di
dalam pankreas yang pada waktu makan dikeluarkan ke dalam saluran
pencernaan. Dengan demikian saluran cerna memiliki dua sumber zink,
yaitu dari makanan dan cairan pencernaan pankreas.
Absorpsi zink diatur oleh metalotionein yang disintesis di dalam sel
dinding saluran pencernaan. Bila konsumsi zink tinggi, di dalam sel
dinding saluran cerna zink akan diubah menjadi metalotionein sebagai
simpanan, sehingga absorbsi zink berkurang. Metalotionein di dalam hati
mengikat zink hingga dibutuhkan oleh tubuh. Metalotionein diduga
mempunyai peranan dalam mengatur kandungan zink di dalam cairan
intraselular. 50
Metalotionein sangat kaya akan asam amino sistein dan dapat
mengikat 9 gram atom logam untuk setiap protein. Protein ini sangat
terikat erat dengan mineral mineral zink. Beberapa penelitian
membuktikan bahwa sintesis tionein dirangsang oleh adanya mineral zink
(Piliang, 2001). Metalotionein-III (MT-III) merupakan bagian yang spesifik
dari metalonein yang terdapat pada otak yang mengikat zink dan
merupakan senyawa kompleks zink yang kemungkinan berperan dalam
utilisasi zink sebagai neuromodulator. 50
Banyaknya zink yang diserap berkisar antara 15-40%. Absorpsi
zink dipengaruhi oleh status zink dalam tubuh. Bila lebih banyak zink yang
dibutuhkan, lebih banyak pula zink yang diserap. Begitu pula jenis
makanan mempengaruhi absorpsi. Serat dan fitat menghambat
ketersediaan biologik zink, sebaliknya protein histidin, metionin dan sistein
dapat meningkatkan penyerapan. Tembaga dalam jumlah melebihi
kebutuhan faal menghambat penyerapan zink. 47
Nilai albumin dalam plasma merupakan penentu utama penyerapan
zink. Albumin merupakan alat transpor utama zink. Penyerapan zink
menurun bila nilai albumin darah menurun, misalnya dalam keadaan gizi
kurang atau kehamilan. Zink diekskresikan melalui feses. Di samping itu
zink dikeluarkan melalui urine dan keringat serta jaringan tubuh yang
dibuang, seperti kulit, sel dinding usus, cairan haid dan mani. 50
Zink terlibat dalam sejumlah besar metabolisme dalam tubuh,
seperti: keseimbangan asam basa, metabolisme asam amino, sintesis
protein, sintesis asam nukleat, ketersediaan folat, penglihatan, sistem
kekebalan tubuh, reproduksi, perkembangan dan berfungsinya sistem
saraf. Lebih dari 200 enzim bergantung pada zink, termasuk di dalamnya
karbonik anhidrase, alkohol dehidrogenase, alkalin fosfatase, RNA
polimerase, DNA polimerase, nukleosida fosforilase, protein kinase,
superperoksida dimutasi di dalam sitosol semua sel, berperan dalam
memusnahkan anion superoksida yang merusak. 47
2.4.3 Patofisiologi Nyeri pada Dismenorea
Hubungan antara nyeri dan dismenorea merupakan hal utama yang
menjadi masalah dalam penyakit ini. Sayangnya etiologi yang sebenarnya
yang terkait nyeri dan nosisepsi pada dismenorea masih sedikit
dimengerti, sehingga hasilnya intervensi terapi yang sebenarnya masih
tergolong kurang efektif dan hal ini sangat berpengaruh terhadap kualitas
hidup wanita. 42,43
Suatu kesimpulan telah dipublikasikan saat Annual Meeting of the
European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) di
Istanbul, Turki. Efektivitas dari terapi medis dinilai secara kritis dan
ditemukan indikasi terapetis pada beberapa grup dan dinilai dapat
digunakan secara umum. Meskipun demikian, berbagai penelitin
mengena perkembangan obat terbaru terus dilakukan untuk meningkatkan
pilihan dan meminimalisir nyeri yang ditimbulkan oleh dismenorea.44
Beberapa penelitian tentang neurogenesis di endometrium pada
dismenorea telah dilakukan, tetapi penelitian yang melibatkan
pertumbuhan saraf dalam fisiolgi manusia telah ditemukan beberapa
faktor yang berperan, diantaranya beberapa protein neutrophin (NT) yang
menunjang perkambangan dan ketahanan sel saraf. Diantara NT tersebut,
Nerve Growth Factor (NGF) adalah yang pertama sekali ditemukan. NGF
NT-3, NT-4/5 dan mRNA brain-derived neutrophic factor (BDNF)ditemukan
dalam endometrium pada wanita dengan dismenorea stage IV disertai
nyeri. Koordinasi aksi dari neural dan vaskular, sebuah proses yang
dikatakan ‘neuroangiogenesis’ telah dihipotesakan membuat persarafan
dan pembesaran dari fragmen endometrium. Dengan menggunakan
pendekatan proteomic dan immunoassay, ditemukan peningkatan kadar
NT-4/5 dan BDNF, tetapi tidak untuk kadar NGF, hal ini telah
didemonstrasikan pada dismenorea. Reseptor neutrophin p75 dideteksi
dalam konsentrasi yang relatif rendah pada antobodi microarray.
Peningkatan kadar NGF dan reseptor TrkB eutopik endometrium pada
cairan peritoneal pada kasus dismenorea42
Telah dikemukakan bahwa faktor-faktor pro-inflamasi dismenorea
menyebabkan peningkatan akumulasi dari makrofag, yang membuat
proses neuro-angiogenesis bekerja. Disamping itu, Interlukin 1β, sebuah
faktor kritis dalam dismenorea juga merupakan mediator kuat terhadap
neuro-inflamasi. 42,43
Pengamatan ini merupakan implikasi penting, peran dari NT
sebagai neuro angiogenesis yang menimbulkan nyeri pada endometrium
dapat menjadi target selanjutnya untuk menghilangkan nyeri yang
dikarenakan dismenorea.42
Pada pasien wanita dengan dismenorea, perjalanan dari
diagnostik hingga terapi selesai dapat membutuhkan waktu yang lama,
menyakitkan dan bisa membuat frustasi. Waktu yang dibutuhkan dari
Amerika selama sekitar 11,73±7,05 tahun, untuk wanita di Inggris selama
7,96 ±7,92 tahun. Wanita biasanya menunda untuk pergi ke dokter karena
merasa nyeri yang mereka alami merupakan hal yang wajar selama
menstruasi.24
2.4.4 Peran Zink dalam Menginhibisi Nyeri
Zinc diteliti sebagai salah satu terapi untuk dismenorrea
karena efeknya yang dapat mengurangi sintesi prostaglandin melalui
kemampuannya sebagai anti inflamasi dan katalisator antioksi dan
endogen yang dapat meningkatkan sirkulasi pembuluh darah mikro (Eby,
2006)
Menurunnya kadar estrogen akan menyebabkan terjadinya
peningkatan sintesis prostaglandin. Menurut Berek dan Novak’s,
penurunan progesterone pada fase luteal membuat membran lisosomal
menjadi tidak stabil dan memicu aksi enzim lisosomal, pelepasan enzim ini
menyebabkan pelepasan enzim phospholipase yang berperan pada
konversi fosfolipid menjadi asam arakidonat dan mrngaktivasi jalur
siklooksigenase (COX). Selanjutnya asam arakidonat menjadi PGF2α dan
prostaglandin E2 (PGE2) melalui siklus endoperoxidase dengan perantara
prostaglandin G2 (PGG2) dan prostaglandin H2 (PGH2). Peningkatan
prostaglandin ini mengakibatkan vasokontriksi pembuluh darah arteri
spiralis. Vasokontriksi arteri spiralis memberikan dampak iskemia
endometrium bagian kompakta dan spongiosa sehingga, sehingga terjadi
Kebanyakan rasa tidak nyaman pada dismenorrea disebabkan oleh
radikal bebas. Enzim yang menginaktivasi oksigen tersebut adalah
dismutase. Copper-zinc dismutase enzim terdapat di uterus dan terapi
zinc meningkatkan level enzim tersebut yang dapat meredakan rasa
keram dan nyeri haid.
Zinc merupakan anti inflamasi dan agen antioksidan yang cukup
efektif, dan dapat menurunkan regulasi sitokin inflamasi. Zinc melindungi
membran sel plasma dalam mencegah kerusakan sel oleh berbagai agen
sitotoksik tergantung dosis yang terpaut jauh di atas konsentrasi fisiologis.
Zinc mengatur cyclooxygenase-2 (COX-2), sebuah enzim yang terlibat
dalam nyeri, peradangan dan terlibat dalam jenis kanker tertentu (seperti
kanker rahim yang memiliki prognosis yang buruk), dan yang dapat
diturunkan dengan pengobatan zinc.37
Sebuah studi yang dilakukan di Irak oleh Goodarzi dkk dikatakan
bahwa suplementasi zink bermanfaat dalam penanganan pasien dengan
prostatitis kronik. Hal ini disebabkan oleh sifat antibakteri dan peran
imunomodulator zink organic didalam tubuh. Sulementasi zink yang
diberikan pada penelitian tersebut sebanyak 220 mg zink sulfat perhari
dalam bentuk kapsul tanpa ditambahkan suplemen lainnya. Peresepan
dosis tersebut dilakukan berdasarkan sudi dari beberapa literature
terdahulu. Grup kontrol hanya diberi plesebo dan hasilnya menunjukkan
terdapat perbedaan yang bermakna pada skor nyeri antara pasien yang
diberi suplementasi zink setelah 12 minggupengamatan dibandingkan
Tabel 2.3. Asupan antioksidan pada wanita dengan dismenorea dan tanpa dismenorea45
Pada tabel diatas oleh suatu penelitian terlihat bahwa
perbandingan antioksidan berupa vitamin dan mineral pada wanita
dengan dismenorea dan tidak dismenorea. Pada wanita dengan
dismenorea ditemukan asupan vitamin A,C,E dan zink yang lebih sedikit
dibandingkan dengan yang tidak menderita dismenorea.45,46
Pada pasien dismenorea dikatakan zink sebanyak 1-3 kali setiap
30 mg dosis perhari dalam 4 hari mampu mencegah terjadinya
dismenorea dengan cara menginhibisi metabolisme prostaglandin ,
sehingga seseorang dengan defisiensi zink akan menimbulkan gejala
kram perut saat menstruasi (dismenorea). Suatu studi di Amerika
menyimpulkan bahwa pada pasien yang mengkonsumsi 31 mg zink
perhari tidak mengalami gejala-gejala premenstrual, (p<0,001), serta tidak
2.4.5 Peranan Zink dalam Mencegah Nyeri Haid pada Nyeri Haid Pimer
Sejak prostaglandin disebut sebagai penyebab nyeri haid, maka
penelitianpenelitian yang dilakukan difokuskan pada penghambatan
produksi prostaglandin. Zink sebagai salah satu mikronutrien dapat
menghambat metabolisme prostaglandin di mana konsentrasi zink
sebesar 1x10-5 mol/l, dalam rentang konsentrasi fisiologis pada jaringan
uterus, dapat menghambat metabolism prostaglandin, sehingga dapat
mengurangi nyeri haid. 52
Premenstrual tension tidak terjadi pada pasien-pasien yang
mengkonsumsi 31 mg zink per hari dibandingkan dengan pasien yang
hanya mengkonsumsi 15 mg zink/hari.53 Hipotesis lain mengatakan bahwa
mekanisme zink dalam otot polos uterus sama dengan mekanisme zink
pada pengobatan angina pectoris dengan cara meningkatkan sirkulasi
pada pembuluh darah kapiler.53Kontraksi uterus yang kuat mengakibatkan
berkurangnya aliran darah ke otot uterus, sehingga mengakibatkan
berkurangnya asupan oksigen ke dalam jaringan yang menimbulkan
iskemia. Keadaan iskemia akan mengakibatkan pelepasanreaktif oksigen
spesies yang mengakibatkan kerusakan jaringan dan rasa nyeri. 54
Pemberian zink dapat memperbaiki sirkulasi pembuluh darah
kapiler sehingga mengurangi kram dan nyeri. Pemberian zink juga berefek
sebagai antioksidan dan antiinflamasi yang dapat menurunkan kadar
sitokinsitokin penyebab inflamasi sehingga dapat mengurangi kram dan
enzim yang terlibat dalam nyeri dan inflamasi, dimana pemberian zink
akan menurunkan aktivitas Cox-2.56 Berdasarkan hasil-hasil penelitian
tersebut, perlu dilakukan penelitian zink selanjutnya karena pemberian
zink dianggap lebih efektif dan memiliki efek samping yang lebih sedikit
dibandingkan obat-obatan lainnya dan juga untuk menentukan dosis yang
2.7 Kerangka Konsep
BAB III
DISMENORE
Sintesis Prostaglandin(PGF2α, PGE2)
Umur Usia Menarche Indeks Massa Tubuh
Derajat Nyeri berdasrkan VAS :
Nyeri Ringan Nyeri Sedang Nyeri Berat Nyeri Sangat Berat ZINK
Hal yang
