(TTF-1) DARI
PROGRAM PENDID DEP FAKULTAS KED
1) PADA NON SMALL CELL CARCINOMA I SIKATAN BRONKUS KANKER PARU
TESIS
Oleh:
LITA FERIYAWATI NIM 087108007
IDIKAN DOKTER SPESIALIS PATOLOG EPARTEMEN PATOLOGI ANATOMI EDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA
MEDAN 2013
MA
GI ANATOMI
PERBEDAAN EKPRESI IM 1) PADA NON SMALL CELL CARCINOMA
I SIKATAN BRONKUS KANKER PARU
TESIS
Judul Penelitian : Perbedaan ekpresi imunositokimia Thyroid Transcription Factor-1 (TTF-1) pada non small cell carcinoma dari sikatan bronkus kanker paru
Nama : Lita Feriyawati
NIM : 087108007
Program Studi : Program Pendidikan Dokter Spesialis Konsentrasi : Patologi Anatomi
TESIS INI TELAH DIPERIKSA DAN DISETUJUI OLEH : Pembimbing I
Prof. Dr. H.M. Nadjib Dahlan Lubis, Sp.PA(K) NIP. 130 318 033
Pembimbing II
Dr. H. Delyuzar, M.Ked. (PA), Sp.PA(K) NIP. 196302191990031001
Tanggal Lulus : 8 Nopember 2013 Ketua Program Studi Patologi Anatomi FK USU
Dr. H. Delyuzar, M.Ked. (PA), Sp.PA(K) NIP. 196302191990031001
Ketua Departemen Patologi Anatomi FK USU
Telah diuji pada
Tanggal 8 Nopember 2013
______________________________________________________________________________
PANITIA PENGUJI TESIS
Ketua : Prof. Dr. H.M. Nadjib Dahlan Lubis, Sp.PA(K) Anggota : 1. Dr. H. Delyuzar, M.Ked. (PA), Sp.PA(K)
2. Dr. H. Joko S. Lukito, Sp.PA(K)
PERNYATAAN BEBAS PLAGIARISME
Perbedaan ekpresi imunositokimia Thyroid Transcription Factor-1 (TTF-1) pada non small cell carcinoma dari sitologi sikatan bronkus kanker paru
TESIS
Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di perguruaan tinggi dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat orang lain yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam rujukan ini.
Yang menyatakan Peneliti,
DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN PERSETUJUAN... i
LEMBARAN PANITIA UJIAN... ii
PERNYATAAN BEBAS PLAGIARISME... iii
DAFTAR ISI... iv
DAFTAR GAMBAR ... viii
DAFTAR TABEL... ix
DAFTAR SINGKATAN... x
ABSTRAK... xi
UCAPAN TERIMA KASIH... xiii
DAFTAR RIWAYAT HIDUP... xvii
BAB I. PENDAHULUAN... 1
1.1.Latar Belakang Penelitian... 1
1.2.Perumusan Masalah... 4
2.1. Anatomi dan Histologi Paru... 6
2.2. Kanker Paru... 9
2.2.1. Epidemiologi... 9
2.2.2. Etiologi dan Faktor Risiko... 9
2.2.3. Biologi Molekuler Kanker Paru... 14
2.2.4. Klasifikasi Kanker Paru... 15
2.2.4.1. Small Cell Carcinoma... 19
1) Adenocarcinoma... 23
2) Squamous Cell Carcinoma (SCC)... 32
3) Large Cell Carcinoma... 36
2.2.5. Gejala dan Diagnostik Kanker Paru... 38
2.2.6. Stadium dan Tingkatan Kanker Paru... 39
2.2.7. Penataksanaan Terapi... 39
2.2.8. Prognosis... 43
2.3. Pemeriksaan Diagnostik dengan Bronkoskopi... 43
2.3.1. Bronkoskopi... 43
A. Bronkoskopi rigid... 44
B. Bronkoskopi serat optik lentur (BSOL)... 45
2.3.2. Pemeriksaan Sitologi dari Sikatan Bronkus... 47
2.3.3. Pemeriksaan Imunositokimia... 50
2.4. Thyroid Transcription Factor-1 (TTF-1)... 51
2.5. Kerangka Teori Penelitian... 59
BAB III. METODE PENELITIAN... 60
3.1. Rancangan Penelitian... 60
3.2. Tempat dan Waktu Penelitian... 60
3.3. Populasi dan Sampel Penelitian... 60
3.3.1. Populasi Penelitian... 60
3.3.2. Sampel Penelitian... 60
3.3.3. Jumlah Sampel... 61
3.3.4. Cara Pengambilan Sampel... 61
Kriteria Inklusi... 61
Kriteria Eksklusi... 61
3.4. Kerangka Konsep Penelitian... 63
3.5.1. Variabel Independen... 63
3.5.2. Variabel Dependen... 64
3.6. Hipotesis... 65
3.7. Bahan dan Alat Penelitian... 65
3.7.1. Bahan Penelitian... 65
3.7.2. Alat Penelitian... 67
3.8. Cara Kerja... 67
3.8.1. Prosedur Pewarnaan Papanicolaou... 68
3.8.2. Prosedur Pewarnaan Imunositokimia... 70
3.9. Analisa Data... 72
BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN... 73
4.1. Hasil Penelitian... 73
4.1.1. Deskripsi Karakteristik Sampel... 73
4.1.2. Hasil Pewarnaan Imunositokimia TTF-1... 75
4.2. Pembahasan Hasil Penelitian... 77
BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN... 88
5.1. Kesimpulan... 88
5.2. Saran... 89
LAMPIRAN
Lampiran 1. Tabel Daftar Sampel
Lampiran 2 . Persetujuan Komisi Etik Tentang Pelaksanaan Penelitian Bidang Kesehatan
Lampiran 3. Surat Ijin Peminjaman Slaid di Instalasi Patologi Anatomi Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan
Lampiran 4. Foto gambaran Ekspresi TTF-1
Lampiran 5. Analisa Statistik dengan SPSS 17,0
DAFTAR GAMBAR
Gambar Halaman
2.1. Histologi Paru Tikus pada TahapPerkembangan Embrional... 6
2.2. Anatomi Paru... . 7
2.3. Segmen Bronkopulmunari pada Paru... 8
2.4. Small Cell Carcinoma... 23
2.5. Pola Pertumbuhan Makroskopik Adenocarcinoma... 24
2.6. Sitologi Adenocarcinoma... 26
2.7. Gambaran Mikroskopis Komponen Mikropapiler pada Adenocarcinoma Paru... 30
2.8. Gambaran Histopatologi Subtipe Adenocarcinoma Paru... 31
2.9. Sitologi Squamous Cell Carcinoma... 35
2.14. Regulator Molekuler dalam Morfogenesis Paru... 52
2.15. Tampilan TTF-1 pada Sitologi... 54
2.16. Tampilan TTF-1 pada Sediaan Histopatologi... 55
2.17. Tampilan TTF-1 pada Karsinoma Bronkoalveolar dan Small Cell carcinoma... 56
5.1. Pewarnaan Imunositokimia TTF-1... 80
5.2. Tampilan Pewarnaan TTF-1 dengan Hasil Positif pada Adenocarcinoma... 84
DAFTAR TABEL
Tabel Halaman
2.1. Agen-agen di tempat kerja yang diakui sebagai karsinogen paru
oleh International Agency for Research on Cancer (IARC)... 13
2.2. Frekuensi perubahan molekuler pada kanker paru... . 14
2.3. Klasifikasi WHO 2004 untuk tumor epitel paru malignan... . 16
2.4 Klasifikasi Sitologi Kanker Paru Primer dan Tumor Lainnya... 17
2.5. Klasifikasi multidisiplin dari karsinoma paru oleh International Association for the Study of Lung Cancer, American Thoracic Society and European Respiratory Society 2011... 19
2.6. Perbedaan gambaran sitologi KSS pada spesimen sputum, sikatan bronkus dan aspirasi transbronkial... 33
2.7. Penanda tumor pada serum penderita kanker paru (kiri) dan tehnik pencitraan dalam menentukan stadium kanker paru... 39
2.8. Stadium dan Tingkatan Kanker Paru... 40
4.1. Distribusi frekuensi jenis kelamin penderita kanker paru... 73
4.2. Distribusi frekuensi usia penderita kanker paru... 74
4.3. Distribusi frekuensi jenis tumor... 74
4.4. Distribusi proporsi ekspresi TTF-1 berdasarkan jenis tumor... 75
4.5. Skor tampilan imunositokimia TTF-1 pada jenis tumor... 76
DAFTAR SINGKATAN
ACTH : Adrenocorticotropin ADC : Adenocarcinoma
ALK : Anaplastic Lymphoma Kinase AIS : Adenocarcinoma In Situ ATS : American Thoracic Society BAL : Broncho-Alveolar Lavage BSOL : Bronkoskopi Serat Optik Lentur EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor ERS : European Respiratory Society FOX : forkhead domain
IASLC : International Association for the Study of Lung Cancer LNEC : Large Cell Neuroendocrine Carcinoma
LPT : liquid-based Pap cytological test NSCC : Non Small Cell Carcinoma
MIA : Minimally Invasive Adenocarcinoma MRI : Magnetic Resonance Imaging
PAX : paired domain
ABSTRAK
Latar Belakang: Kanker paru merupakan salahsatu masalah kesehatan yang dihadapi baik wanita maupun pria terutama pada negara berkembang, yang memerlukan penanganan yang tepat baik diagnosa maupun terapi sesuai dengan jenisnya. Non small cell carcinoma (NSCC) merupakan 85% keganasan dari seluruh kanker paru. Dalam beberapa tahun terakhir adenocarcinoma merupakan tipe NSCC yang paling dominan. Pemeriksaan sitologi sikatan bronkus dengan pewarnaan rutin papanicolaou pada beberapa keadaan mempunyai keterbatasan. terlebih pada beberapa jenis tumor paru dengan gambaran sel yang mirip. Thyroid transcription factor-1 (TTF-1), merupakan faktor transkripsi yang normal ditemukan pada tiroid dewasa dan jaringan paru, diekspresikan pada adenocarcinoma paru dan small cell carcinoma paru. Pemeriksaan imunositologi TTF-1 dengan prosedur yang efisien dan efektif sebagai alat bantu pemeriksaan sitologi sikatan bronkus dapat meningkatkan keakuratan diagnosa sitologi kanker paru.
Tujuan dan objek : Menentukan perbedaan dan tampilan ekspresi imunositokimia TTF-1 pada non small cell carcinoma dari sikatan bronkus pada kanker paru.
Metode: Penelitian ini merupakan penelitian analitik dengan rancangan cross sectional pada 45 sampel sitologi sikatan bronkus.yang terdiri dari adenocarcinoma sebanyak 77,78% (n=35) dan SCC sebanyak 22,22% (n=12).Dilakukan pemeriksaan imunositokimia TTF-1 menggunakan antibodi TTF-1 rabbit polyclonal ( klon ab136633) dengan metode Labelled Streptavidin Biotin Immunoperoxidase Complex langsung pada slaid NSCC yang sebelumnya telah diwarnai dengan papanicolaou
Hasil: Pada penelitian ini sebanyak 62,9% (n=22) adenocarcinoma menunjukkan hasil positif terhadap pewarnaan imunositokimia TTF-1 dengan 36,3% (n=8) memberikan ekspresi kuat, ekspresi sedang sebanyak 50% (n=11), dan ekspresi lemah sebanyak 13,6% (n=3). dan menunjukkan hasil negatif sebanyak 37,1% (n=13). Sampel dengan jenis SCC menampilkan hasil positif terhadap pewarnaan imunositokimia TTF-1 sebanyak 30% (n=3) dengan keseluruhan menampilkan ekspresi kuat dan menampilkan hasil negatif sebanyak 70% (n=7) Hasil uji hubungan antara hasil pewarnaan imunositokimia TTF-1 dengan ekspresi pada adenocarcinoma dan SCC dengan menggunakan uji Fisher’s exact menunjukkan p-value = 0,083.
Kesimpulan: Pada penelitian ini tidak dijumpai adanya perbedaan antara ekspresi imunositokimia TTF-1 pada adenocarcinoma dan SCC. Prosedur pewarnaan imunositokimia TTF-1 yang dilakukan langsung pada slaid yang sebelumnya telah diwarnai dengan papanicolaou, pada penelitian ini menampilkan ekspresi TTF-1 dengan berbagai intensitas sesuai dengan kontrol.
ABSTRACT
Background: Lung cancer is one of the main health problems suffered by both men and women, especially in developing countries, which requires proper handling both diagnosis and treatment in accordance with its type. Non-small cell carcinoma (NSCC) is 85% of all lung cancer malignancy. In recent years, adenocarcinoma is the most dominant type of NSCC. Bronchial brushings cytology examination with routine Papanicolaou staining have limitations especially to distinguish between some types of lung tumors which have similar pattern . Thyroid transcription factor- 1 ( TTF - 1 ) is a transcription factor that normally found in adult thyroid and lung tissue , expressed in lung adenocarcinoma and small cell lung carcinoma. Immunocytochemistry examination TTF - 1 is an efficient and effective procedures as aids bronchial brushings cytology examination that can improve the accuracy of cytological diagnosis of lung cancer
Aim and object : Determine the difference expressions of the immunocytochemistry Thyroid Transcription Factor-1 (TTF-1) in non-small cell carcinoma from the bronchial brushings in lung cancer.
Methods : A cross sectional analytic study was performed at 45 brushings cytology samples consisted of 77.78% (n=35) adenocarcinoma and 22.22 % (n = 12) SCC. Immunocytochemistry examination using rabbit polyclonal (clone ab136633) TTF-1 antibody was perfomed by immunoperoxidase labeled Streptavidin Biotin Complex methode directly on slides previously stained with Papanicolaou
Results: In this study, 62.9% (n=22) adenocarcinoma were positive for TTF-1 with 36,3% (n=8) gave strong expression, 50% (n=11) gave moderate expression, 13,6% (n=3) gave weak expression and showed negative as 37,1% (n=13) . SCC were positive for TTF-1 as 30% (n=3) with overall gave strong expression and showed negative results as 70 % (n=7). The relationship between TTF-1 expression in adenocarcinoma and SCC by using Fisher 's exact test showed p-value = 0.083
Conclusion: This study showed that the expression of TTF-1 immunocytochemistry in adenocarcinoma has not difference with the expression of TTF-1 in SCC . In this study, immunocytochemical staining procedure with TTF-1 is performed directly on the slides that had been stained before with the Papanicolaou has showed the expression of TTF-1 with varying intensity according to the control.
UCAPAN TERIMA KASIH
Pertama-tama saya panjatkan puji syukur kehadirat Allah SWT yang Maha Pengasih lagi Penyayang atas segala rahmat dan karuniaNya sehingga tesis ini dapat diselesaikan.
Saya ucapkan terima kasih sebesar-besarnya kepada Pemerintah Republik Indonesia, c.q. Kementerian Pendidikan dan Kebudayaan yang telah memberikan kesempatan untuk mengikuti dan menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Anatomi serta melalui Tim Managemen Program Pendidikan Dokter Spesialis yang telah memberikan bantuan finansial, sehingga meringankan beban saya dalam menyelesaikan pendidikan ini.
Dengan selesainya tesis ini perkenankanlah saya mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada :
Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H, M.Sc (CTM) Sp.A(K), atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada saya untuk mengikuti dan menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Anatomi di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Prof. Dr. Chairuddin P. Lubis, DTM&H, Sp.A(K) atas rekomendasi dan kesempatan yang beliau berikan kepada saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Anatomi.
Ketua Tim Koordinasi Pelaksana Program Pendidikan Dokter Spesialis (TKPPPDS) Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan selama saya mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Anatomi.
Ketua Program Studi Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara atas kesempatan yang diberikan kepada saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Anatomi.
Ketua Departemen Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara atas fasilitas yang diberikan kepada saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Anatomi.
Terima kasih yang tak terhingga dan penghargaan yang setinggi-tingginya kami ucapkan kepada:
Prof. Dr. H.M. Nadjib Dahlan Lubis, Sp.PA(K) selaku pembimbing utama yang dengan penuh perhatian telah memberikan dorongan, bimbingan, saran, serta motivasi seperti layaknya ayah sendiri untuk menyelesaikan pendidikan ini.
Dr. H. Delyuzar, M.Ked. (PA), Sp.PA(K) selaku pembimbing yang telah memberikan pengarahan dan bimbingan.
Dr. H. Joko S. Lukito, Sp.PA(K) selaku pembanding yang telah memberikan masukan dan bimbingan.
Para supervisor di Departemen Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan bimbingan selama kami mengikuti pendidikan : dr. Soegito H, Sp.PA, dr. Harkingto A. Wibisono, Sp.PA, dr. Soekimin, Sp.PA(K), Dr. H. Joko S. Lukito, Sp.PA(K), dr. T. Ibnu Alferraly, M.Ked. (PA), Sp.PA(K), D.Bioeth., dr. H. Delyuzar, M.Ked. (PA), Sp.PA(K), dr. Betty, M.Ked. (PA), Sp.PA(K), dr. Lidya Imelda Laksmi, M.Ked. (PA), Sp.PA(K), dr. Jessy Chrestella, M.Ked. (PA), Sp.PA(K), dan dr . T. Kemala Intan, M.Pd.
Para supervisor di Instalasi Patologi Anatomi Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan yang telah memberikan bimbingan selama kami mengikuti pendidikan: dr. Sumondang M. Pardede, Sp.PA, dr. Jamaluddin, Sp.PA, dr. Stephan Udjung, Sp.PA, dr. Lelly Hartati, Sp.PA, dan dr. Sutoyo Eliandy, Sp.PA.
Para supervisor di Instalasi Patologi Anatomi Rumah Sakit Pirngadi Medan yang telah memberikan bimbingan selama kami mengikuti pendidikan: dr. Wan Naemah, Sp.PA, dr. Marahganti Siregar, Sp.PA, dr. Hendrianto, Sp.PA, dan dr. Herza Piasiska, Sp.PA.
Para analis laboratorium dan pegawai di Departemen Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Instalasi Patologi Anatomi Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan dan Rumah Sakit Pirngadi Medan atas bantuan dan kerjasamanya.
Ucapan terima kasih yang tulus dan tak terhingga kepada orangtuaku, almarhum bapak Suwadi, dan ibu Suparmi yang selalu memberikan semangat dan doa serta ibu mertua Mariani yang selalu memberikan dukungan sehingga saya dapat menyelesaikan pendidikan ini.
yang telah banyak memberikan pengertian dan pengorbanan waktu selama ibunya mengikuti pendidikan ini.
Kepada sahabat-sahabatku Dr. dr. Amira Permatasari, Sp.P., dr. Nuryunita Nainggolan, Sp.P., dr. Tetty Aman Nasution, MDSc., dr. Devi Nuraini Santi, M.Kes., dr. Laszuarni, Sp.M., dan dr. Sri Wahyu Maryuni, Sp.OG(K) yang selalu memberikan dukungan, semangat, doa dan motivasi.
Sahabat dan teman-teman dari Departemen Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, atas dukungan dan motivasinya.
Sahabat dan teman-teman residen pada Departemen Potologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, atas dukungan dan motivasinya.
Akhirnya semoga tesis ini dapat berguna bagi siapapun yang membacanya terutama bagi dunia pendidikan khususnya bagi bidang kesehatan.
Medan, Nopember 2013
DAFTAR RIWAYAT HIDUP
I. DATA DIRI
a. Nama Lengkap : dr. Lita Feriyawati, M.Kes
b. NIDN : 0008027002
c. NIP : 19700208 200112 2001
d. Pangkat/Gol : Penata / IIIc e. Jabatan Fungsional : Lektor
f. Tempat/Tanggal Lahir : Tanjung Pinang / 8 Pebruari 1970 g. Jenis kelamin : Perempuan
h. Bangsa : Indonesia
i. Agama : Islam
j. Nama Bapak : Suwadi (alm) k. Nama Ibu : Suparmi
l. Alamat : Jl. Karya Amal No. 14 Pangkalan Masyur Medan m. No. Telp/E-mail : 0819868197/ relife_februari@yahoo.com
II. PENDIDIKAN
a. SD Angkasa II Medan, tamat tahun 1982 b. SMP Negeri I Medan, tamat tahun 1985 c. SMA Negeri I Medan, tamat tahun 1988
d. Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan, tamat Tahun 1995
