BAB II
TINJAUAN PUSTAKAAN
2.1 Anatomi dan Histologi Kulit Manusia
Kulit manusia merupakan organ yang paling luas pada tubuh, dengan luas permukaan sekitar 1,8 m,2 dangan berat kurang lebih 16% dari berat badan manusia. Kulit memiliki banyak fungsi, fungsi terpenting yaitu untuk melindungi tubuh dari faktor luar berbahaya dan menjaga sistem dalam tubuh tetap utuh.2,29
benda seperti suhu lingkungan, tekanan, getaran, sentuhan dan rasa sakit dan kemudian bereaksi sesuai rangsangan; (4) Absorpsi, walaupun kulit tahan air, beberapa bahan larut lemak dapat melakukan penetrasi, termasuk vitamin laruk lemak, oksigen, karbon dioksida, beberapa obat dan juga bahan toksik; (5) Sekresi sebum disekresikan dari kelenjar sebasea, sebum menyeimbangi lapisan keasaman kulit. Sebum menyebabkan kulit berminyak jika produksinya berlebihan. Sebum melembabkan kulit dan menjaga kulit tetap lembut, sehingga mencegah keretakan dan terbukanya kulit; (6) Eliminasi, sejumlah kecil urea, asam urat, ammonia dan asam laktat dikeluarkan tubuh di keringat yang dihasilkan oleh kelenjar keringat; dan (7) Pembentukan vitamin D, kulit dengan bantuan UVB membentuk vitamin D. Sinar UV mengubah zat lemak yang disebut Ergosterol menjadi vitamin D yang bersirkulasi di dalam tubuh dan digunakan dalam pembentukan dan perawatan tulang bersama dengan kalsium dan fosfor.29
2.1.1 Lapisan Epidermis
Lapisan epidermis terdiri dari epitel skuamous berlapis yang merupakan keratinosit, bergabung dengan melanosit, sel Langerhans dan sel Merkel.30 Fungsi utama lapisan ini yaitu sebagai lapisan pelindung. Sel terpenting pada lapisan epidermis adalah keratinosit, yang menghasilkan protein keratin.2 Lapisan epidermis berbatasan dengan lapisan dermis dengan bentuk yang bergelombang, lapisan epidermis yang menonjol ke bawah (epidermal ridges atau pegs) dan lapisan dermis yang menonjol ke atas (papillae dermis).19
Gambar 2.2. Perubahan selama keratinisasi.19
Tonofibril keratin membentuk tautan sitoplasma pada sel ini. Sel Langerhans terbanyak ditemukan pada lapisan ini; (3) Lapisan sel granuler (stratum granulosum), sel-sel menjadi rata dan kehilangan nukleusnya pada lapisan sel granuler. Granul keratohialin terlihat pada sitoplasma; (4) Lapisan tanduk (stratum corneum), hasil akhir maturasi keratinosit, yang terdiri dari beberapa lapis sel-sel tanduk polihedra yang saling tumpang tindih, tanpa adanya nukleus (korneosit). Lapisan ini merupakan lapisan beberapa sel tebal pada telapak tangan dan telapak kaki, tetapi kurang tebal di bagian tubuh lainnya. Penutup sel korneosit diperluas, dan sitoplasma digantikan oleh tonofibril keratin di dalam matriks dibentuk dari granul keratohialin.2
2.1.2 Lapisan Dermis
Lapisan dermis merupakan matriks jaringan ikat pendukung yang kuat, ditemukan langsung di bawah dan berhubungan erat dengan lapisan epidermis.2 Lapisan dermis terletak antara lapisan epidermis dan lemak subkutan. Lapisan dermis menyokong lapisan epidermis dari segi struktur dan nutrisi.9 Lapisan ini bervariasi ketebalannya, dari tipis (0,6 mm) pada kelopak mata dan tebal (3 mm atau lebih) di punggung, telapak tangan dan kaki. Lapisan papillar dermis terletak di bawah dan berlekatan dengan pembatas lapisan epidermis (rete ridges). Lapisan ini terdiri dari jaringan ikat kolagen longgar, secara horizontal dan bergelombang ditemukan di lapisan retikuler dermis yang lebih dalam dan lebih tebal.2
Serat-serat kolagen mengisi 70% lapisan dermis memberikan kekuatan dan kepadatan struktur lapisan. Serat elastin tersusun longgar di dalam semua lapisan dermis dan memberikan elastisitas kepada kulit.2 Serat elastin terdapat sebanyak 2% dari berat lapisan dermis orang dewasa.19 Serat elastin terdapat banyak di dekat folikel rambut dan kelenjar keringat, dan sedikit pada lapisan papillar dermis. Isi lapisan dermis bagian bawah merupakan matriks glikosaminoglikan (GAG) yang kurang padat, menyebabkan struktur lapisan dermis dapat bergerak.2
dan GAG), dendrosit dermis (sel-sel dendrit dengan fungsi imun), sel mast, makrofag dan limfosit.2
2.1.3 Lapisan Subkutaneus
Lapisan kulit terdalam yaitu lapisan subkutis.1 Subkutis terdiri dari jaringan ikat longgar dan lemak (sampai ketebalan 3 cm pada lapisan perut).2 Lapisan subkutis membantu tubuh menjaga panas tubuh dan melindungi organ tubuh dari trauma.24
2.2 Kanker Kulit
Tabel 2.1. Pembagian kanker kulit berdasarkan WHO5
2.3 Karsinoma Sel Basal
(NMSC) 3,6,8 dan termasuk dalam tumor keratinositik menurut klasifikasi WHO.5,11 Nama lain dari KSB adalah basalioma, basal cell epithelioma, ulkus rodens, ulkus Jacob, tumor Kromprecher, dan karsinoma trikhoblastik.5
2.3.1 Epidemiologi
KSB merupakan jenis kanker terbanyak pada kulit 2,3,10,16-19 dan penyakit keganasan tersering pada manusia.1,3,11,13,16,20,22 Insidennya 80% dari seluruh keganasan epidermaldan 80% dari seluruh non melanoma skin cancer. 13,21 Menurut data American Cancer Society (2000), 75% dari seluruh kanker kulit adalah KSB, dan data ACS (2008) dijumpai lebih dari 1 juta kasus baru.9 Tumor ini juga merupakan kanker kulit terbanyak di Amerika Serikat dan Australia.3,8,14,23 Australia merupakan negara dengan insiden KSB tertinggi di dunia.1,8,10,15,22-23
Angka kejadian KSB meningkat pada kelompok usia yang lebih tua di mana pada usia tua laki-laki lebih sering daripada perempuan, namun pada usia yang lebih muda perempuan cenderung lebih sering dijumpai daripada laki-laki. Hal ini disebabkan oleh peningkatan paparan terhadap sinar matahari, sehubungan dengan proses pencokelatan kulit.KSB nodular terjadi pada usia lebih lanjut daripada KSB superfisial dan lebih sering terjadi pada kepala sementara tubuh merupakan tempat paling sering untuk tumor superfisial.5
Tumor ini dapat dijumpai pada daerah wajah, dahi, tubuh bagian atas, punggung, telinga, bahu, dan tangan.2,13,18,20,33
2.3.2. Etiologi
kanker seperti sarkoma Kaposi dan karsinoma sel Merkel.1,21,30 menyebabkan kematian.16 Pengobatan dengan dosis tinggi kortikosteroid dapat juga menekan sistem imun tubuh. Hal ini juga meningkatkan risiko kanker kulit seseorang;16 (13) Infeksi Human Papilloma Virus (HPV), human papilloma viruses (HPVs) merupakan kelompok virus yang dapat menyebabkan papilloma, atau kutil. Kutil yang biasanya terjadi di tangan dan kaki, tidak berhubungan dengan bentuk kanker apapun. Tetapi beberapa jenis HPV, terutama jenis HPV yang sering diderita di daerah genitalia dan anal, diperkirakan berhubungan dengan kanker kulit; (14) Kebiasaan merokok, orang-orang yang merokok cenderung lebih sering menderita kanker kulit sel skuamosa, terutama di bibir. Merokok diketahui bukan merupakan faktor resiko untuk kanker sel basal;30 (15) Faktor lain, seperti individu dengan mata biru atau hijau, kulit berbintik-bintik, rambut merah atau pirang, sindrom Rasmussen, sindrom Rothmund-Thomsen, sindrom Bazex dan penyakit Darier.1,3,20,35
2.3.3 Patogenesis
KSB dapat diturunkan dalam pola autosom dominan akibat mutasi gen yang terletak pada kromosom 9q22.3-q31.29 Radiasi sinar ultraviolet B (UVB) dianggap merupakan faktor penting yang memicu tumor. Radiasi UVB merusak DNA dan merusak sistem tubuh, dan mengubah sistem imun yang menyebabkan perubahan genetik progresif dan pembentukan neoplasma.21
Kuphal, et al. menemukan bahwa supresi CYLD memiliki peranan penting dalam progresi KSB.3
Sekitar 30% dan 75% kasus sporadik, berhubungan dengan gen hedgehog (PTCH) yang merupakan gen supresor tumor yang terletak di 9q22 (P TCH1) dan 1p32 (PTCH2).11 Gen ini juga dalam semua kasus berhubungan dengan sindrom nevus sel basal. Perubahan genetik lainnya juga dijelaskan pada percobaan dengan aktivasi lintasan penyinalan hedgehog.5,12 Selain itu, ada hubungan KSB dengan abnormalitas gen hedgehog sonik. Hipotesis ini selanjutnya diperkuat dengan jarangnya lesi mukosa dan palmoplantar, yang tidak mengandung folikel rambut. Baskurt dkk. melaporkan dua saudara laki-laki yang mengalami albinisme dan sama-sama mengalami KSB pada daerah tubuh mereka. Hal ini menunjukkan perkembangan keganasan yang sama pada masa hidup sama pada lokasi yang sama, mengingatkan akan pentingnya peranan genetik.3
Lee, et al. mempublikasikan satu laporan kasus mengenai ekspresi RUNX3 pada kanker kulit. Mereka menemukan bahwa ekspresi RUNX3 yang tinggi terdapat pada beberapa kanker. Sebagai hasilnya, mereka memperkirakan bahwa RUNX3 memiliki potensi onkogenik pada kanker kulit.3
Fernandez-Flores melaporkan satu kasus mengenai imunosupresi D2-40 pada penyebab KSB. Mereka melaporkan bahwa ekspresi imun ini merupakan konotasi prognosis pada karsinoma organ lain selain kulit. Pada kasus mereka, pertumbuhan yang cepat telah terlihat dalam beberapa bulan terakhir.3
Pertumbuhan dan perkembangan beberapa KSB dihubungkan dengan polimorfisme genetik pada glutathione S-transferase, NADPH dan sitokrom P-450. Juga trisomy kromosom 6 berhubungan dengan peningkatan agresifitas KSB.3
2.3.4 Gambaran Klinis
KSB secara spesifik menunjukkan tampilan mutiara disertai telangiektasia yang dapat muncul sebagai papula atau nodulus yang dapat mengalami ulserasi. Gambaran ini mungkin lebih terlihat pada bentuk superfisial yang muncul sebagai plak eritematosa di daerah dermatitis. Lesi menyerupai jaringan parut pucat dapat muncul pada KSB dan KSB ini tumbuh perlahan-lahan selama bertahun-tahun. KSB berpigmen dapat menyerupai melanoma, tetapi biasanya dapat dibedakan dengan adanya komponen mutiara.5
Di negara dengan angka kejadian KSB yang tinggi, belum ditemukan adanya satu individu dapat menderita beberapa KSB sekaligus, pemeriksaan rutin diperlukan untuk mengetahui adanya tumor kulit baru. Pengangkatan tidak lengkap dari lesi KSB dapat menyebabkan kekambuhan yang lambat tidak diketahui selama bertahun-tahun, terutama jika kekambuhan tumor letaknya lebih dalam.5
2.3.5 Gambaran Histopatologi
Berbagai varian KSB dengan gambaran histopatologi yaitu lobulus, kolum, jaringan ikat dan sel basaloid (sel germinativum) berhubungan dengan sedikit sitoplasma dan gambaran sel menyerupai palisading, dengan stroma fibromyxoid longgar di sekitarnya. Adanya ruang retraksi antara tumor dan stroma bisa dijumpai. Interaksi tumor-stroma terjadi oleh karena kurangnya karakteristik hemidesmosom yang melekatkan lapisan epidermis normal terhadap lapisan dermis. Pelepasan keratin ke dalam stroma sebagai hasil apoptosis dapat menyebabkan pembentukan deposit amiloid. Melanosit dapat berproliferasi dalam beberapa tumor dan menghasilkan pigmentasi yang di produksi oleh melanin yang disimpan di dalam sel tumor atau di dalam melanofag di sekitarnya.5
2.3.6.1. Karsinoma sel basal superfisial.
muncul pada 10-30% KSB dan varian ini terjadi paling sering di bagian tubuh/badan.2 Varian ini sering terjadi pada orang berusia muda.37 Histopatologi KSB superfisial terdiri dari lobulus-lobulus sel basaloid superfisial yang berasal dari lapisan epidermis atau dari bagian folikel atau duktus ekrin ke dalam lapisan dermis, dan dikelilingi oleh stroma miksoid longgar. Lobulus-lobulus biasanya ditemukan di lapisan papillary dermis. Beberapa kasus KSB superfisial muncul secara multifokal pada garis vertical. Pola gabungan dengan KSB tipe nodular, mikronodular atau infiltratif dapat terlihat pada beberapa tumor.5
Gambar 2.4. Karsinoma sel basal superfisial.36
Gambar 2.5. KSB subtipe superfisial. Dengan sel basaloid atipikal solid muncul pada lapisan
2.3.6.2 Karsinoma sel basal nodular.
KSB nodular (solid/padat) sering muncul sebagai nodulus-nodulus mutiara dengan permukaan meningkat, dengan telangiektasia, ulserasi atau membentuk kista. Nodulus endofitik dapat muncul sebagai lesi indurasi datar. Adanya lesi hemorrhagik menunjukkan hemangioma atau melanoma yang berpigmentasi. KSB tipe nodular bisa terjadi sekitar 60-80% dari kasus dan terjadi pada daerah kepala.5
Histopatologi menunjukkan lobulus sel basaloid besar (sel germinativum) dengan bentuk palisading di perifer yang menuju lapisan retikuler dermis atau lapisan yang lebih dalam.4,5 Lobulus berhubungan dengan degenerasi musin dengan kista atau memiliki pola adenoid atau kribiform. Nodulus di perifer harus dicari untuk memastikan pola mikronodular di bagian jauh, yang belum ditemukan.5
Gambar 2.6. KSB subtipe nodular. A dan B. Pada lapisan epidermis meningkat dengan flatt rete
Gambar 2.7. Karsinoma sel basal noduloulseratif berpigmen pada kelopak mata kanan bagian
bawah.35
Gambar 2.8. Karsinoma sel basal jenis nodular, berpigmen. Penampakan karsinoma sel basal jenis
nodular dengan gambaran pigmentasi melanin pada sarang tumor.5
Gambar 2.10. Karsinoma sel basal nodular dengan sel raksasa.5
2.3.6.3. Karsinoma sel basal mikronodular.
KSB mikronodular muncul sebagai tumor infiltrasi pada dermis. Tempat paling sering yaitu di daerah punggung. Varian ini terdiri dari nodul-nodul kecil, relatif monoton yang menyusup di lapisan dermis,5,22 dipisahkan oleh kolagen normal.5,18 Berbeda dengan KSB tipe nodular dengan batas sayatan yang jelas, batas sayatan pada mikronodular tidak jelas sehingga insiden rekurensi lokal tinggi dan perluasan perineural dapat ditemukan.5
2.3.6.4. Karsinoma sel basal infiltratif.
Variasi KSB ini terdiri dari sel-sel basaloid yang membentuk gambaran untaian tipis dan sarang, korda yang menginfiltrasi di antara kumparan kolagen lapisan dermis dan menyebar ke jaringan yang lebih dalam.5
KSB tipe infiltratif muncul sebagai plak berindurasi pucat. Tumor ini selalu ditemukan pada tubuh bagian atas atau wajah. Paraestesia atau kehilangan sensasi dapat muncul sebagai perwujudan perluasan perineural, terutama pada lesi di wajah. Varian ini penting mengetahui batas sayatan yang mungkin sering diperkirakan.5
Pola KSB tipe infiltratif muncul dengan sedikit sitoplasma, Palisading perifer dan ruang retraksi antara massa tumor dan stroma, biasanya tidak terlihat mitosis tinggi, dengan area nekrosis dari sel-sel neoplastik. Stroma terdiri dari jaringan ikat kolagen dan fibroblast. Pola infiltratif khusunya berhubungan dengan invasi perineural.5
Varian ini secara morfologi menyerupai pola tumor yang ditemukan pada karsinoma adneksa mikrokistik (karsinoma duktus kelenjar keringat sklerosing), KSS desmoplastik dan trikoepitelioma desmoplastik.5
Gambar 2.12. A. Karsinoma sel basal infiltratif. B. Karsinoma sel basal campuran infiltratif dan
2.3.6.5. Karsinoma sel basal fibroepitel.
Varian KSB dengan karakteristik perilaku jinak. Tumor ini sering juga disebut fibroepitelioma Pinkus, atau tumor Pinkus.5,29 Lesi ini sering ditemukan di punggung dan jarang berjumlah banyak. Radioterapi sebelumnya menjadi predisposisi tumor ini.5
Histopatologi tumor ini dikarakteristikkan dengan proliferasi sel-sel basaloid atipik yang membentuk pita (korda) menjalar ke bawah dari lapisan epidermis 5,29,31 dan menciptakan pola berlubang-lubang. Ini merupakan rantai sel basaloid yang mengelilingi stroma fibrovaskular.5
Fibroepitelioma, menyerupai KSB, dapat diklasifikasikan ke dalam bentuk tumor tambahan. Tumor-tumor ini mengalami mutasi gen PTCH1. Varian fibroepitelioma dengan sel Paget di luar jaringan mammae terdapat di daerah perianal.5
2.3.6.6. Karsinoma sel basal dengan differensiasi adneksa.
Varian ini dikarakteristikkan secara histologi oleh differensiasi adneksa pada KSB, dengan adanya differensiasi adneksa mencakup elemen folikel rambut, kelenjar sebasea, komponen duktus. Diferensiasi ekrin dan apokrin juga bisa dijumpai. Hal ini penting untuk membedakan tumor tertentu dari karsinoma kelenjar keringat yang mengalami peningkatan risiko metastasis. Beberapa bentuk KSB adneksa menunjukkan ciri-ciri yang tumpang tindih dan diklasifikasikan sebagai tumor adneksa jinak seperti hamartoma folikuler basaloid, trikoepitelioma, trikoblastoma atau trichilemma.5
Gambar 2.14. Karsinoma sel basal dengan differensiasi adneksa; hamartoma folikuler basaloid.5
2.3.6.7. Karsinoma basoskuamosa.
sel-sel perifer palisading yang terbentuk tidak sempurna, morfologi sel basal sulit ditemukan. Tumor ini memiliki fibrosis sentral, bisa dijumpai sel-sel tumor atipik menginfiltrasi dermis dan subkutis varian ini didiagnosa banding dengan KSB tipe keratotik. Metatypical KSB atau basosquamous carcinoma adalah subtipe dari KSB yang dibingungkan dengan KSS, karena menunjukkan kedua gambaran KSB dan KSS yang menimbulkan kontroversi dalam menentukan klasifikasi histomorfologi yang tepat, bila tanpa zona transisi. Varian ini lebih agresif pertumbuhannya dan berhubungan dengan metastasis luas.4,5,31
Gambar 2.15. Metatypical basal cell carcinoma. Pulau-pulau tumor yang sedikit basaloid tanpa
palisading dan retraksi stroma. Diskeratosis dan mutiara tanduk dijumpai.5
2.3.6.8 Karsinoma sel basal keratotik
Tumor ini memiliki ciri-ciri struktur seluruh KSB nodular. Kalsifikasi distrofi sering terlihat. Keratin trichilemma dapat dihubungkan dengan apoptosis yang meningkat pada sel tumor di sekelilingnya dan adanya keratinosit pucat.5
Varian ini dibedakan dari karsinoma basoskuamosa dengan adanya sejumlah kista keratin kecil superfisial. Karsinoma basoskuamosa biasanya lebih besar dan memiliki batas yang kurang jelas.5
Gambar 2.16 . Karsinoma sel basal tipe keratotik. A. Keratin horn cyst yang menonjol pada daerah sentral dari sarang tumor. B. Trichilemmal keratinisasi.5
2.3.6.9. Variasi lain
muncul sebagai plak pucat, berindurasi dengan permukaan yang sedikit mengkilat dan batas yang tidak tegas.5,23
Gambar 2.17. Karsinoma sel basal bentuk morfea.32
Gambar 2.18. Karsinoma sel basal bentuk morfea: korda infiltratif sel basaloid dengan adanya
pembatas perifer, dan mempunyai struktur menyerupai duktus-duktus.34
Gambar 2.19. Karsinoma sel basal. A. KSB adenoid. B. KSB bentuk morfea. C. KSB dengan hiasan
berbentuk mawar. D. KSB dengan diferensiasi sebaseus.5
2.3.7 Diagnosis Banding
KSB didiagnosa banding berdasarkan gambaran morfologi, dari asal yang sama, dan adanya juga tipe campuran: (1) Trichoblastoma, merupakan diferensiasi dari folikel rambut, tampak sarang-sarang tumor yang terdiri dari sel-sel basaloid relatif seragam, sel tumor dipisah dari jaringan ikat fibrous, terjadinya celah, tidak berhubungan dengan epidermis; (2) Desmoplastik trichoepithelioma, terlihat bagian sentral dari tumor basaliod yang membentuk mikrokistik berisi massa keratin tidak sampai ke dermis; dan (3) Microcystic adnexa carcinoma, dengan gambaran mikrokistik, bangian sentral penuh berisi keratin pada bagian superfisial, untaian sel-sel tumor basaloid dan sel epitel squoamous, pada sitologi gambaran inti sel tanpa atypia dan mitosis.27
2.3.8 Penatalaksanaan
beberapa penatalaksanaan untuk KSB, diantaranya adalah bedah eksisi, kuretasi, kauter, radioterapi, topikal, sitostatik dan imunomodulator.20
Pengobatan harus disesuaikan dengan jenis tumor, letak tumor, usia dan kesehatan umum pasien. Secara umum, pengobatan eksisi, dengan ukuran lesi 0,5 cm di sekitar kulit normal, merupakan pilihan pengobatan untuk tumor kistik dan noduler yang tersebar pada pasien berusia di atas 60 tahun.19
Teknik pembedahan mikrografi Mohs sangat efektif; teknik ini mencakup pemeriksaan histologi pada semua jaringan yang dieksisi selama operasi. Teknik pembedahan Mohs juga menjadi pilihan pengobatan untuk tumor berukuran besar (>1 cm) dan tumor pada tempat yang penting secara kosmetik, seperti hidung, dan tumor pada daerah anatomi tertentu, seperti kantus bagian dalam dan lipatan nasolabia.20
Radioterapi juga efektif; tetapi jarang digunakan untuk lesi yang didiagnosa dengan biopsi pada pasien-pasien di bawah 70 tahun, tetapi radioterapi ini pada saat pembedahan dikontra indikasikan. Cryotherapy, kuret dan kauter dan terapi fotodinamik kadang-kadang berguna untuk lesi superfisial. Terkadang pengobatan paliatif dengan kuret dan kauter lebih disukai untuk pengobatan KSB yang agresif untuk pasien berusia lanjut dengan kesehatan umum yang buruk.20
Salep 5-fluorouracil topikal dan krim imiquimod digunakan untuk KSB superfisial, 5 kali dalam seminggu, selama 6 minggu, merupakan pengobatan yang efektif, tidak menimbulkan jaringan parut, tetapi cukup memakan waktu dan mungkin tidak membuang semua jaringan tumor secara radikal. Imiquimod memerlukan kepatuhan pasien dalam pemberian obat. Imiquimod baik terutama untuk individu berusia muda yang tidak ingin menimbulkan jaringan parut.33
2.3.9 Prognosis dan Faktor Prediktif
KSB merupakan tumor invasif lokal dan jarang metastasis, angka morbiditas meningkat dengan tumor invasif dalam, yang menyebar ke jaringan dalam sampai ke tulang, mengikuti bagian yang bergabung terutama pada wajah, dimana tumor mengikuti saraf-saraf menuju tulang. Angka morbiditas selalu meningkat pada tumor yang lambat penanganannya.5
agresif. Jarak ke batas reseksi terdekat merupakan alat prediksi penting dalam menentukan kekambuhan KSB.5
2.4. EGFR dan BCL-2 2.4.1 EGFR
Gambar 2.20. EGFR signaling cascade.37
Laju pertumbuhan pada lesi noeplastik sering ditentukan oleh peningkatan fraksi sel yang berproliferasi dan peningkatan dalam laju apoptosis. Sehingga jelas pada KSB adanya ketidakseimbangan antara proliferasi dan apoptosis bisa menjadi progresif. Ekspresi EGFR kuat berkorelasi dengan prognostik yang buruk dan peningkatan risiko rekurensi penyakit. Pada studi lainnya dilaporkan mengenai peningkatan ekspresi EGFR bernilai prognostik pada berbagai kanker lainnya termaksud kanker ovarium, kolon, paru, endometrium, dan kandung kemih sedangkan pada KSB yang menyebabkan berkembangnya terapi target dalam KSB.24,37 pada 40 kasus KSB terdiri dari dua kelompok yaitu kelompok yang rekuren 20 kasus dan kelompok yang tidak rekuren 20 kasus. Pada hasil penelitian tidak di temukan hubungan yang signifikan antara kedua kelompok, dimana pvalue > 0,005.39
EGFR diperlukan dalam pertumbuhan kulit. Beberapa penulis menyatakan bahwa EGFR berfungsi sebagai survival factors dalam transformasi onkogenik dan memberi nilai dalam intervensi terapeutik.24,37 Rubin, et al. (2006) menyatakan constitutive expression dari the sonic hedgehog pathway dalam sel-sel KSB berhubungan dengan meningkatnya fosforilasi EGFR, dan sonic-hedgehog yang menginduksi infiltrasi matriks seluler merupakan proses yang tergantung pada EGFR dan dapat dipergunakan untuk mengevaluasi terapi anti-EGFR pada KSB stadium lanjut.37 Terapi target menggunakan hedgehog pathway dan EGFR inhibitor menunjukkan peran penting dalam terapi orbital dan periocular basal cell carcinoma. Terapi target tersebut sesuai bagi penderita KSB yang tidak dapat dilakukan dengan terapi bedah.38
2.4.2 BCL-2
Gen BCL-2( B-cell leukemia/lymphoma 2) terletak pada kromosom 18. BCL-2 di kenal sebagai gen anti apoptotik merupakan suatu protein membran inner mitochondrial dengan berat molekul 25 kDa, berfungsi memperpanjang ketahanan sel tanpa suatu promosi proliferasi sel (Gambar 2.22.dan Gambar 2.23 Diagram peranan gen BCL-2 dalam apoptosis). Transkripsi gen BCL-2 terdiri dari 3 varian mRNA, yang ditranslasikan menjasi 2 protein yaitu BCL-2 alpha terdiri dari 239 asam amino dan BCL-2 beta terdiri dari 205 asam amino. BCL-2 diekspresikan secara normal pada sel limfosit B di mantle zone dan marginal zone, juga oleh banyak sel T.27
Gambar 2.23. Diagram peranan BCL-2.36
kemungkinan memegang peranan penting dalam patogenesis dan prilaku biologik. Ekspresi BCL-2 yang dominan menunjukkan penghambatan yang signifikan atas pertumbuhan sel yang menyebabkan laju pertumbuhan lambat dari KSB merupakan manifestasi dari kelangsungan hidup sel yang diperpanjang bukan aktifitas proliferasi yang meningkat. Sehingga ekspresi BCL-2 kuat ternyata berhubungan dengan pertumbuhan tumor yang lambat, dan ekspresi BCL-2 lemah berhubungan dengan akumulasi sel-sel neoplastik yang berasal dari sel-sel basal primitif dan pola pertumbuhan yang agresif. Oleh karena itu skor BCL-2 lemah muncul sebagai prediktor dari agresif.24,26
Hasil penelitian yang dilakukan oleh Selim, et al. (2009), ekspresi BCL-2 terekspresi pada sitoplasma yang positif pada semua tipe KSB namun ekspresi kuat hanya didapat pada kelompok non rekuren dan ekspresi lemah pada kelompok rekuren. Pernyataan tersebut sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh crowson, et al. Dalam semua jaringan epitel keberadaan BCL-2 dalam sel-sel basal tetapi tidak dalam sel-sel-sel-sel berdifferensiasi yang lebih superfisial, ini menunjukkan bahwa lokalisasi sitoarsitektural BCL-2 ini mungkin penting untuk pemeliharaan kompartemen stem cell dalam setiap jaringan yang mengalami perubahan sendiri secara kontinu yang melibatkan proses apoptosis dengan mencegah akumulasi sel-sel yang berdeferensiasi.24
Menurut penelitian Puizina, et al. (2008), menemukan adanya ekspresi BCL-2 pada KSB, SCC, aktinik keratosis, dan seborroik keratosis. BCL-2 terekpresi kuat pada KSB terutama pada tipe solid, adenoid dan kistik, ekpresi lemah pada subtipe morfea. Sementara pada jenis skuamous hanya terekspresi pada bagian sel basal, pada diferensiasi skuamous negatif. Tipe superfisial, nodular merupakan jenis yang tidak rekuren, sehingga ekspresi BCL-2 tertampil kuat, sementara tipe infiltratif ekspresi BCL-2 tertampil lemah.26,28 KSB non agresif mengekspresikan lebih banyak BCL-2 dari pada KSB agresif.24
