BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Stroke merupakan penyakit saraf yang serius dan paling banyak dijumpai baik di negara maju maupun di negara berkembang dengan angka kematian yang cukup tinggi. Di perkirakan 50% dari penderita penyakit saraf yang dirawat diruang perawatan penyakit saraf adalah stroke (Adams et. al., 2001). Di Amerika Serikat sekitar 795.000 orang setiap tahunnya mengalami serangan stroke yang baru atau berulang. Sekitar 610.000 orang di antara mereka merupakan serangan pertama dan 180.000 orang merupakan serangan ulang. Diperkirakan bahwa setiap menit ada 1 orang yang menderita stroke dan hampir 20 orang akan meninggal tiap jam (Hacke et. al., 2003; Goldstein, 2006). Dari
jumlah tersebut sebanyak 150.000 orang (terdiri atas 90.000 orang perempuan dan 60.000 orang laki-laki) meninggal akibat stroke. Di China, kira-kira 1,5 juta penduduk meninggal setiap tahunnya karena stroke (Sacco et. al., 2000; Caplan, 2000).
penduduk per tahun serta 5 orang per 100.000 penduduk pada penderita stroke iskemik (Hacke et. al.,2003; Zhang et. al.,2012).
Stroke mengenai semua usia. Insidens stroke meningkat dengan meningkatnya usia (Hacke et. al.,2003; Zhang et. al., 2012). Stroke menyebabkan kecacatan yang berat di seluruh dunia. Mayoritas penderita stroke ditemukan pada usia di atas 65 tahun (Albala, Sacco, 2002).
Di Indonesia berdasarkan hasil riset kesehatan dasar (RISKESDAS - 2008) dilaporkan bahwa proporsi 11 penyakit penyebab kematian stroke menduduki tempat pertama, yakni 15,4%, tuberkulosis 7,5% dan hipertensi 6,8% (Riskesdas, 2008).
Kofoed et. al. (2003) menemukan risiko stroke iskemik lebih banyak dijumpai pada pria (2,7 kali lipat) dari pada wanita (1,4 kali lipat) dan lebih banyak pada usia muda (5,2 kali lipat) dari pada usia menengah (2,9 kali lipat). Data terakhir di Indonesia menunjukkan kecenderungan peningkatan kasus stroke, baik dalam hal kematian, kejadian, maupun kecacatan. Penderita stroke laki-laki lebih banyak dari pada perempuan dan segmen usia stroke di bawah 45 tahun adalah sebesar 11,8%, usia 45 – 64 tahun 54,2%, dan usia di atas 65 tahun sebesar 33,5% (Misbach,2011).
Penyebab tersering adalah trombus (85%) dan emboli (15%) (Departemen Neurologi, 2011).
Trombosis merupakan obstruksi aliran darah yang terjadi pada proses oklusi pada satu pembuluh darah lokal atau lebih. Aterosklerosis, suatu penyempitan pada pembuluh darah, merupakan hasil kombinasi abnormalitas metabolism lipoprotein, stress oksidatif, inflamasi kronis dan dapat menimbulkan untuk terjadinya atherotrombosis. Atherotrombosis memicu terjadinya oklusi lokal dan embolisme di daerah distal. Dengan manifestasi klinis yang dapat dilihat pada stroke iskemik pada trombosis dijumpai adanya pembentukan clot platelet atau fibrin di dalam pembuluh darah vena atau arteri. Hal ini menyebabkan iskemia dan nekrosis jaringan lokal (Sacco, 2000; Dienner, 2006).
Platelet sangat berperan penting dalam patogenesis aterotrombosis dan berdasarkan hasil penelitian randomized clinical trials dan meta-analisis menunjukkan adanya peranan terapi antiplatelet dalam pengobatan stroke iskemik. Perbandingan antara beberapa obat antiplatelet secara statistik menunjukkan adanya perbedaan outcome yang signifikan (Shinohara et. al., 2010).
(Sacco, 2000; Goldstein, 2006; Misbach, 2011), diabetes melitus (Goldstein, 2006), penyakit jantung (Goldstein 2006), TIA (Hacke, 2003), obesitas (Goldstein, 2006), hiperagregasi trombosit (Goldstein, 2006), alkoholism (Goldstein, 2006), merokok (Ernst et al, 1987; Goldstein, 2006; Misbach,2011), hiperkolesterolemia (Goldstein, 2006), serta hiperurisemia dan hiperfibrinogenemia (Caplan, 2000; Goldstein, 2006; Kelompok Studi Stroke, 2007).
Sampai saat ini belum ditemukan obat khusus untuk menurunkan kadar fibrinogen plasma. Padahal kadar fibrinogen plasma merupakan komponen penting dalam kaskade koagulasi darah. Di samping itu, juga merupakan faktor yang menentukan viskositas dan aliran darah. Peningkatan kadar fibrinogen secara epidemiologis berhubungan dengan penyakit kardiovaskuler, stroke, dan tromboembolism (Wilhelmsen et. al., 1984; Escobar et. al., 2002; Debette et. al., 2009; Misbach, 2011). Oleh karena itu, peningkatan kadar fibrinogen pada usia muda dapat memprediksi timbulnya stroke iskemik di kemudian hari.
menariknya ke dinding pembuluh darah atau kolagen subendotel (Hansen et. al., 1997; Ferdinand et. al., 1999; Martiskainen et. al., 2003).
Fibrinogen merupakan protein fase akut yang kadarnya akan meningkat sebagai respon terhadap terjadinya infeksi, peradangan, stress, tindakan bedah, trauma dan nekrosis jaringan. Akibat peningkatan kadar fibrinogen ini, akan menyebabkan peningkatan viskositas plasma dan peningkatan agregasi trombosit, serta agregasi eritrosit (Kamath et al.,2003). Kadar fibrinogen yang tinggi berhubungan dengan proses aterosklerosis. Kadar fibrinogen yang tinggi ini juga terdapat pada pasien dengan coronary hearth disease, peripheral vascular disease, carotid stenosis, dan merokok (Escobar et. al.; 2002; Freeman et. al., 2002, Rothwell et. al., 2004). Beberapa penelitian menunjukkan tingginya kadar
fibrinogen hampir dua kali lipat pada pasien dengan penyakit kardiovaskuler, serta penelitian secara kohort pada penderita transient ischemic attack (TIA) atau stroke iskemik (Rothwell et. al., 2004). Penelitian The CardioVascular Disease Risk Factor Two-township Study (CVDFACTS) yang dilakukan Chuang et. al. (2009) di Taiwan menemukan bahwa hipertensi, diabetes mellitus, dan fibrinogen merupakan faktor prediktor terjadinya stroke iskemik.
dipikirkan sebagai langkah pembatas dalam sekresi fibrinogen dari hepatosit. Beberapa penelitian difokuskan pada variasi kadar fibrinogen plasma yang dipengaruhi oleh polimorfisme gen rantai β. Substitusi G oleh A pada posisi -455 gen β fibrinogen tampaknya paling konsisten berhubungan dengan perbedaan kadar fibrinogen plasma. Secara genetik biosintesis fibrinogen dikendalikan oleh interaksi tiga gen fibrinogen, yaitu
gen fibrinogen (FGA), (FGB), dan (FGG). Arah transkripsi gen
fibrinogen berlawanan dengan kedua gen fibrinogen yang lain. Gen ini
diduga mengontrol atau mengatur aktivitas kedua gen tersebut sehingga kadar fibrinogen darah tidak meningkat (Redman et. al., 1999, Kamath et al., 2003; Mosesson,2005).
Beberapa penelitian lain diketahui sebagai polimorfisme gen
fibrinogen yang sudah dikenal antara lain: -854G/A, -455G/A, -148C/T,
+1689T/G, dan Bcl I. Polimorfisme gen fibrinogen yang sudah banyak
persentase fenotip GG/GG yang terbanyak yaitu 37,1%. Lam et. al. (1999) pada 264 pasien Diabetes Mellitus tipe II dengan kontrol pada 182 pasien nondiabetes. Penelitian ini dengan menggunakan polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A, dimana dijumpainya hubungan yang bermakna antara penderita Diabetes Mellitus tipe II dengan genotip GG atau GA (p< 0,03). Selain itu, dijumpai juga meningkatnya kadar fibrinogen pasien Diabetes Mellitus tipe II dibandingkan kontrol (p< 0,0001).
Liang et. al. (2005) yang melakukan sembilan kajian polimorfisme pada alpha Taq I dan Beta Bcl I, Hinf I A/C, 448 G/A, beta Bsm I G/C, + 1689 T/G, -148 C/T, -249 C/T dan -455 G/A pada 238 penduduk Hainan Han, menjumpai peningkatan kadar fibrinogen plasma pada group genotip -455 G/A, -148 C/T dan alpha Taq I (p=0,001, 0,023 dan 0,003). Chao et. al. (2007) yang meneliti sebelas kajian polimorfisme gen beta fibrinogen
pada -148 C/T secara meta analisis terhadap 1223 pasien dan 1433 kontrol pada populasi China, menjumpai bahwa rerata plasma fibrinogen allel T 0,42 g/L (95% CI 0,29 – 0,54, p < 0,001) lebih tinggi dibandingkan dengan homozigot -148 C/C.
Martiskainen et. al. (2003) pada Helsinki Stroke Aging Memory yang melakukan penelitian secara kohort terhadap 486 pasien yang berumur 55 sampai dengan 85 tahun. Penelitian ini dengan menggunakan polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A, dijumpainya frekuensi A allel
19,2% dari B fibrinogen polymorphism yang mempunyai hubungan yang
fibrinogen promoter -455 adalah sebagai predisposisi terjadinya aterotrombosis pada cerebrovascular circulation. Kesler et. al. (1997) penelitian kasus – kontrol terhadap 227 pasien stroke yang berusia 60 – 76 tahun menyatakan bahwa polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A tidak menemukan adanya hubungan secara keseluruhan antara genotipe dan stroke, tetapi heterozigot untuk allel A berhubungan dengan large vessel ischemic stroke (p=0,045). Chen et. al. (2007) pada penelitiannya di China secara meta-analisis dengan menggunakan polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A pada 1405 pasien stroke dan 1600 kontrol menjumpai bahwa polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A allel A konsentrasi plasma fibrinogen adalah sebesar 0,29 g/L yang berhubungan dengan stroke iskemik (95% CI 0,14 - 0,44, p=0,0002). Lee et. al. (2008)
dengan menggunakan polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A pada penduduk Korea penderita stroke iskemik akut (kurang dari 7 hari) menjumpai fenotip G/G yang terbanyak pada 188 (70,4%) pasien stroke iskemik dengan usia 64,39 + 11,6 dan tidak dijumpai hubungan yang bermakna antara genotip dan usia (p=0,646) serta dijumpai hubungan yang bermakna dengan peningkatan kadar fibrinogen plasma pada Large Artery Atherosclerosis dan Small Vessel Occlusion dengan genotip -455 G/A (p=0,001).
V(G) 0,98% dan allel L(T) 0,02% serta gen -455 G/A dijumpainya
frekuensi G allel 0,825% dan A allel 0,175%. Dengan demikian pada penelitian ini dijumpai faktor XIII Val 34 Leu berhubungan dengan menurunnya miokard infark dan venous thromboembolism, serta meningkatnya risiko perdarahan intraserebral. Rantai gen beta fibrinogen telah banyak diteliti karena rantai beta berperan untuk menghasilkan fibrinogen yang matur (Sechnal et. al.,2002).
Pada stroke iskemik akut, pemberian aspirin dapat bermanfaat dalam mengurangi mikroagregasi dari platelet dan thromboxane A2 (Wilterdink et .al., 2001). Pengurangan kejadian vaskuler dengan menggunakan aspirin berdasarkan hasil meta-analisis adalah dengan dosis 500- 1500 mg per hari sebanyak 19%, dosis 160- 325 mg per hari sebanyak 26%, dosis 75- 150 mg per hari sebanyak 6% dan dosis kurang dari 75% mg per hari sebanyak 13% (Antithrombotic Trialists Collaboration, 2002).
Ajjan et. al (2009) pada penelitian Chinese Hamster Ovary cell dengan menggunakan mikroskop elektron menjumpai aspirin berhubungan secara langsung pada formasi penggumpalan dengan serabut yang tebal dan lubang yang lebih besar. Pada penelitian ini dosis terapeutik aspirin 0 mg/l dibandingkan dengan 100 mg/l pada fibrinogen yang dipresipitasi ammonium sulfat, serta penilaian affinitasnya menggunakan chromatography dengan antibody IF-1.
melibatkan gen yang berperan pada enzim COX-I (C22T,C50T/ A842G, G128A, C644A, C714A, C10427A, G1446A), enzim COX-2 (G765C), reseptor GPIa (C807T), reseptor GP1bα (C5T), reseptor GPIIIa (T196C),
reseptor GP VI (T13254C), faktor XIII (G34T), reseptor P2Y1 (C893T, A1622G), dan reseptor P2Y12 (H1/H2).
Lisman et.al.(2005) mengatakan Fibrinogen dan vWF(Von Willebrand Factor) secara tradisional dianggap menjadi dua protein yang paling penting mampu merangsang aggregasi platelet. Kedua molekul di atas dapat mengikat alpha (IIb) beta (3), sehingga terjadi interaksi diantara platelet.
Penelitian Ischemic Stroke Genetic Study (ISGS) protokol menyatakan bahwa polimorfisme dikendalikan oleh tiga platelet glikoprotein yakni glycoprotein (GP) receptors Ia/IIa, Ib/IX/V, dan IIb/IIa,
berperan dalam adhesi dan mungkin juga menjadi kandidat resiko stroke (Meschia et. al., 2003).
dijumpai perbedaan yang signifikan (p>0,05). Skor Barthel Indeks menurun pada Allel A (36%) dibandingkan dengan Allel G (41%).
Variabilitas outcome pasien stroke yang besar memicu berbagai penelitian yang berupaya untuk mengidentifikasi luaran faktor-faktor prediktor. Sejumlah prediktor untuk luaran fungsional telah diteliti pada berbagai studi sebelumnya mencakup usia, skor NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale) awal, tipe stroke, riwayat stroke dan disabilitas sebelumnya, penyakit jantung, hiperglikemia, dan variabel imajing (Johnston et. al., 2002, Kwon et. al., 2004; Yong et. al., 2008). Peneliti
Weimar et. al. (2002) mengatakan bahwa penilaian fungsional stroke 100 hari dan 1 tahun, secara mRS lebih sensitif dibandingkan dengan BI. Modified Rankin Scale (mRS) mengukur tingkat ketergantungan, baik
mental maupun adaptasi fisik. Nilai mRS 0-2 dikategorikan sebagai luaran klinis baik dan nilai mRS 3-6 dikategorikan sebagai luaran klinis buruk. Skor Barthel Indeks (BI) merupakan skor yang menilai 10 aktivitas dasar dalam mengurus diri sendiri dan mobilitas. Nilai BI > 60 dikategorikan sebagai luaran klinis baik dan nilai BI < 60 dikategorikan sebagai luaran klinis buruk (Weimar et al., 2002; Milan et al., 2007)
1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang masalah yang sudah diuraikan diatas dapat dirumuskan penelitian sebagai berikut:
1. Apakah ada pengaruh polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A terhadap skor Barthel Indeks dan modified Rankin Scale stroke iskemik yang mendapat terapi aspirin?
2. Apakah ada peran usia terhadap skor Barthel Indeks dan modified Rankin Scale stroke iskemik pasca pemberian aspirin?
1.3 Tujuan Penelitian 1.3.1 Tujuan Umum
Penelitian ini membuktikan adanya pengaruh polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A terhadap skor Barthel Indeks dan modified Rankin Scale pasien stroke iskemik yang mendapat terapi aspirin.
1.3.2 Tujuan Khusus
1. Membuktikan bahwa ada perbedaan polimorfisme menurut usia 2. Membuktikan bahwa ada perbedaan kadar fibrinogen menurut
polimorfisme
3. Membuktikan bahwa ada perbedaan kadar fibrinogen menurut usia
5. Membuktikan bahwa ada perbedaan nilai Barthel Indeks/ modified Rankin Scale pre dan pascaaspirin menurut usia 6. Membuktikan bahwa ada perbedaan nilai Barthel Indeks/
modified Rankin Scale pre dan pascaaspirin menurut kadar fibrinogen
1.4. Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat Teoritis
1. Hasil penelitian diharapkan menambah teori adanya pengaruh polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A terhadap terapi antiplatelet aspirin dan efeknya pada outcome pasien stroke iskemik berdasarkan kelompok usia.
2. Memberikan pemahaman tentang pentingnya pemeriksaan kadar fibrinogen plasma sebagai salah satu faktor risiko dan prediktor pada stroke iskemik.
1.4.2 Manfaat Aplikatif
1. Manfaat bagi praktisi
Membuka pemikiran dan penelitian biomolekuler dan genetik lebih lanjut terhadap peningkatan kadar fibrinogen pada stroke iskemik usia muda
2. Manfaat bagi masyarakat
memperkirakan faktor genetik dan pemeriksaan kadar fibrinogen.
1.5 Orisinalitas
Berdasarkan penelusuran secara kepustakaan, peneliti belum menemukan penelitian polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A pada penderita stroke iskemik akut usia muda pada pemberian obat aspirin dengan modified Rankin Scale dan Barthel Indeks di Indonesia khususnya daerah Sumatera Utara. Yang telah diteliti di Indonesia adalah polimorfisme gen beta fibrinogen C148T dan hubungannya dengan kadar fibrinogen plasma pada populasi penderita stroke iskemik.
1.6 Potensi Hak Atas Kekayaan Intelektual (HAKI).
1. Adanya pengaruh lokasi genetik gen beta fibrinogen -455 G/A dengan peningkatan kadar fibrinogen plasma pada pemberian obat aspirin
2. Polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A berhubungan dengan hiperfibrinogenemia pasien stroke iskemik usia muda. 3. Adanya pengaruh polimorfisme gen beta fibrinogen – 455 G/A
1.7. Publikasi Internasional dan Penyajian Ilmiah
Tabel 1.1 Publikasi Internasional dan Penyajian Ilmiah
No Judul Artikel Jurnal Penyajian tanggal
