DAN GENETIK. Rr Suzy Indharty

PENDAhuluAN

Meningioma merupakan suatu tumor central nervous system (CNS) kedua terbanyak pada de- wasa dan kebanyakan jinak, serta pertumbuhan lambat yang berasal dari arachnoid cap cell. In- siden meningioma pertahun 2,3 per 100.000, bertambah dengan usia dan puncaknya pada dekade ketujuh dari kehidupan.¹ Identifikasi tu- mor meningioma dengan ukuran yang kecil bi- asanya ditemukan secara kebetulan saat dilaku- kan pemeriksaan radiologis. Meningioma lebih sering pada wanita dengan perbandingan laki- laki dan wanita sekitar 1:2 untuk semua jenis meningioma pada semua posisi dan tingkatan meningioma yang tinggi lebih sering pada laki- laki,² sedangkan pada tulang belakang perban- dingannya adalah 1:10. Berdasarkan karakter- istik histologi, ditemukan bahwa meningioma tipe jinak ditemukan sekitar 80% dari semua jenis meningioma, dan sisanya, yaitu tipe atypi- cal sebesar 15-20% dan anaplastic/malignant sebesar 1-3%. Angka rekuren 5 tahun, 5% set-

elah reseksi total. Angka rekuren 5 tahun pada tipe atypical 40%, dan anaplastic meningioma sampai 80%.¹ Kelainan genetik penting adalah pada proses tumorigenesis meningioma, ter- utama loss of heterozygosity (LOH) pada kro- mosom 22 dan tumor herediter, seperti neuro- fibromatosis tipe 2 (NF2).

Tipe meningioma yang agresif dan ganas lebih sering ditemukan pada laki-laki. Beberapa jenis faktor pertumbuhan antara lain growth factor–mediated growth dysregulation atau oncogene, tumor angiogenesis dan vascular en- dothelial growth factor (VEGF).

Peranan hormon seks pada meningioma berhubungan dengan pertumbuhan tumor, seperti hubungan antara progresivitas tumor dan hilangnya reseptor progesteron.³ Risiko bertambah berhubungan dengan hilangnya gen neurofibromatosis tipe 2 (NF2), radiasi ionisasi, dan cedera kepala, sedangkan peranan hor- mon seks terhadap perkembangan meningioma masih belum pasti.⁴

3

BIOlOGI MOlEKulAR DAN GENETIK

Rr Suzy Indharty

Meningioma melekat pada dura dan da- pat terletak dimana saja di ruang kepala atau kanalis spinalis. Ada banyak tipe meningioma berdasarkan klasifikasi menurut World Health Organization (WHO), yaitu meningioma grade I, seperti meningothelial, fibrous, transitional, psammomatous, angiomatous, microcystic, se- cretory, lymphoplasmacyte-rich, dan metaplas- tic, meningioma derajat II, seperti chordoid, clear cell, dan atypical, dan yang lebih agresif adalah meningioma derajat III, yaitu papillary, rhabdoid, dan anaplastic. Meningioma atypical dan anaplastic termasuk pada tipe histologis, seperti di atas, tetapi harus memenuhi beberapa kriteria tambahan, yaitu seluleritas dan indeks mitosis yang bertambah, adanya nekrosis, dan adanya keganasan pada sitologi. Meningioma jarang metastasis dan umumnya pertumbuhan meningioma bersifat ekspansi dan lokal invasi.

KElAINANAN KROMOSOM DAN GEN SuPRESI TuMOR

Perubahan yang paling sering dialami pada meningioma adalah monosomi dari kromosom 22 dan ini merupakan perubahan cytogenetic pertama yang ditemukan pada tumor padat. Ini berhubungan antara lengan panjang kromosom 22 (22q) dan meningioma yang pertama pada penderita dengan NF2. Penderita dengan NF2, dominan kelainan inherited, sering ditemukan dengan bilateral vestibular schwannoma, me- ningioma multiple, dan lain tumor sistem saraf.

Sekitar 50% meningioma memunyai allelic yang hilang pada 22q12.2, suatu daerah encoding

gen NF2. Hampir semua NF2 berhubungan de- ngan meningioma, dan 54-78% meningioma sporadik memunyai hilangnya pada daerah ini.⁵

Walaupun gambaran patologi pada tumor meningioma telah diketahui sejak awal, patofi- siologi meningioma masih belum diketahui de- ngan baik. Petunjuk awal perubahan genetik pada meningioma berawal dari pemeriksaan genetik penderita dengan NF2. Pada awal 1970 telah dikloning calon gen NF2 yang disebut schwannomin/ moesin-ezrin-radixin-like pro- tein (MERLIN). Kemudian, dengan mengguna- kan analisis linkage diketahui bahwa gen terse- but terletak pada kromosom 22.⁶ Struktur yang mirip antara merlin dan protein ERM (ezrin, ra- dixin, dan moesin), merlin memunyai implikasi dalam mengatur berbagai proses membran dan cytoskeleton-based cellular, termasuk migrasi sel, kontak sel-sel, dan proliferasi sel.⁷ Merlin terletak pada sel membran dan terdiri atas tiga domain utama, termasuk suatu amino-terminal protein 4.1 permukaan sel glycoprotein-binding domain (FERM domain).¹ NF2 merupakan bagian dari tumor suppressor dan famili protein 4.1. Loss of heterozygosity (LOH) dari kromosom 22 pada meningioma fibroblastic ditemukan seba nyak 95%, tetapi pada meningioma mengingothelial hanya 33%. Analisis dari protein NF2 memper- lihatkan adanya perbedaan ekspresi yang ber- hubungan dengan histologi meningioma dan berkurangnya ekspresi NF2 pada 28,5% meni- ngioma meningothelial, tetapi 86% pada sub- tipe yang lain.⁸ Pemeriksaan molekular modern menunjukan bahwa mutasi tidak hanya ditemu- kan pada meningioma dengan NF2, tetapi juga

banyak ditemukan pada meningioma sporadik.⁹ Umumnya, mutasi yang terjadi adalah hilang- nya satu alel kromosom 22 dan ini mendukung hipoptesis “two-hit” untuk tumorgenesis.¹⁰

Namun, terdapat kontroversi dengan ber- bagai penjelasan yang menyatakan bahwa meni- ngioma tidak berhubungan dengan mutasi NF2.

Pada beberapa pemeriksaan dengan teknik kon- vensional ditemukan kesalahan penentuan mu- tasi NF2 atau NF2 yang tidak aktif akibat proses metilasi. Selain itu, pada sebagian besar meni- ngioma tidak ditemukan adanya mutasi NF2.

Para peneliti telah menemukan bahwa supresi gen lain pada berbagai lokasi kromosom juga berhubungan dengan tumorgenesis pada meni- ngioma, seperti lengan panjang kromosom 22 dan kromosom lainnya. Perubahan ekspresi dari anggota famili protein 4.1 lain pada kromosom 18, yaitu DAL-1 telah teridentifikasi lebih dari tiga perempat meningioma dengan immuno- histokimia serta selalu berhubungan dengan hi- langnya NF2. Pemeriksaan lebih lanjut menun- jukan bahwa kurangnya protein DAL-1 yang sedikit atau tidak signifikan lebih sering ditemu- kan pada meningioma anaplastik (87%) diban- dingkan dengan meningioma atypical (70-76%).

Hal ini memberi kesan bahwa hilangnya DAL-1 merupakan awal proses tumorigenesis pada meningioma. Mekanisme terjadinya inaktivasi DAL-1 masih belum diketahui.¹¹ Meningioma merupakan tumor pertama yang dianalisis un- tuk mencari kelainan genetik. Analisis ini perta- ma kali dilakukan dengan menggunakan pewar- naan Giemsa dan semakin berkembang dengan metode yang lebih baik, seperti fluorescence

in situ hybridizatuion (FISH), comparative ge- nomic hybridization, dan spectral karyotyping.

Kelainan kromosom 22 dalam bentuk LOH atau hilangnya sebagian kromosom 22q merupakan kelainan yang paling sering ditemukan pada se- mua tipe meningioma. Meningioma yang terjadi pada penderita NF2 selalu memperlihatkan ke- lainan kromosom 22q, tetapi pada meningioma sporadik hanya sekitar 50%. Mutasi gen famili, seper ti 1p, 9q, 10q, dan 17q lebih sering ditemu- kan pada meningioma akibat radiasi dibanding- kan dengan meningioma sporadik.¹²

KROMOSOM 1

Berhubungan dengan fenotipe tumor yang le- bih agresif. Kelainan kromosom kedua yang pa- ling sering pada meningioma adalah hilangnya 1p. Secara umum, penambahan aberasi karyo- type, yaitu 1p sesuai dengan tingkatan tumor meningioma antara lain 13-26 % pada tumor derajat I, 40-76 % pada tumor derajat II, dan 70-100 % pada tumor derajat III. Hilangnya kro- mososm 1p ditemukan berhubungan dengan progresivitas tumor pada beberapa penderita dengan meningioma rekuren.¹³ Hal ini memberi kesan bahwa hilangnya informasi genomik dari 1p berhubungan dengan progresivitas meni- ngioma daripada pembentukan tumor. Hilang- nya 1p juga berhubungan dengan progresivitas keganasan pada rekuren meningioma, memberi kesan bahwa hilangnya 1p berhubungan dengan progresif meningioma dari pada pembentukan tumor. Hilangnya 1p juga berhubungan dengan angka rekuren 30%, dan hanya 4,3% rekuren

meningioma apabila 1p masih baik. Tambahan kelainan kromosom yang berhubungan dengan meningioma high-grade selain hilangnya 1q adalah 6q, 10p, 14q, dan 18q.¹⁴ Gen untuk tis- sue inhibitor metalloproteinase 3 (TIMP3) pada 22q12.3 telah digambarkan sebagai suatu gen supresi tumor pada semua perbedaan tumor.¹⁵ Hipermetilasi dari gen TIMP3 merupakan gen supresi tumor yang telah terdeteksi lebih sering pada meningioma dengan hilangnya 1p.⁵

KROMOSOM 9

Hilangnya materi genetik pada kromosom 9 se- ring ditemukan pada meningioma ganas, tetapi jarang pada yang jinak atau atypical. Lengan pendek kromosom 9 menarik perhatian karena gen supresi tumor CDKN2A (p16/NK4a/MTS1), p14ARF, dan CDKN2B (p15INK4b/MTS2) pada 9p21 mengalami inaktivasi pada tumor manu- sia. Hilangnya kromosom 9p dapat ditentukan dengan kombinasi comparative genomic hy- bridization (CGH) dan analisis microsatellite yang ditemukan sebesar 38% pada meningioma derajat III dan 5% pada meningioma derajat I.¹⁶ Analisis dengan fluorescent in situ hybridization (FISH) memperlihatkan seringnya hilang 9p21 atau monosomy 9 dua sampai tiga kali lebih tinggi pada agresi tumor.¹⁷

KROMOSOM 10

Rempel et al (1993) menemukan adanya hu- bungan antara hilangnya alel pada kromosom 10 dengan progresivitas meningioma.¹⁸ Anali-

sis LOH atau CGH mendeteksi hilangnya lengan panjang kromosom 10. Namun, tidak ditemukan gen supresi tumor yang spesifik pada kromosom 10.¹⁷ Pada studi mapping, beberapa perbedaan sering hilangnya daerah pada kromosom 10, tetapi studi ini indikasi bahwa susunan hilang- nya alel pada kromosom 10 sangat kompleks dan konsisten tidak ada satupun daerah yang hilang dapat diidentifikasi.¹⁹

KROMOSOM 14

Pada pemeriksaan sitogenetik meningioma, hi- langnya kromosom 14 ditemukan ketiga terba- nyak setelah aberasi kromosom 22 dan 1.²⁰ Ke- nyataannya, kelainan kromosom 14 ditemukan pada semua meningioma derajat III dibandingkan dengan meningioma grade I yaitu sebesar 31%, grade II 40-70%, dan sampai 100% pada meni- ngioma grade III.²¹ Hilangnya 1p dan 14q sering pada meningioma anaplastic dan berhubungan dengan memburuknya prognosis. Tingginya frekuensi hilangnya kromosom 14q pada meni- ngioma derajat tinggi memberi kesan adanya keterlibatan pada progresivitas meningioma. Hi- langnya lengan kromosom ini merupakan suatu parameter prognostik independen yang jelek dan bila dikombinasikan dengan tingkat histolo- gis dan usia penderita, akan dapat diidentifikasi kemungkinan rekurensi yang tinggi.²²

Hilangnya kromosom 9 pada meningioma cenderung identifikasi dari sejumlah calon gen.

Hilangnya 9p pada meningioma ditemukan 5%

pada grade I, 18% grade II, dan 38% grade III dan kuat berhubungan dengan anaplastic dari-

pada meningioma jinak atau atypical.²³ Target gen dan mekanisme tumorigenic dari berbagai hilangnya kromosom pada meningioma masih belum jelas. Perubahan 9p berhubungan de- ngan spesifik hilangnya CDKN2A/p16 (encoding p16), p14^ARF (encoding p14), dan CDKN2B p15^ARF (encoding p15).²⁴ Semua tiga tumor supresor terletak pada 9p21. Pada p14 merupakan tu- mor supresor yang terlibat dengan pengaturan apoptosis sel melalui modulasi jaras p53 dan p16 dan p15 kontrol progresif siklus sel melalui G₁/S-fase checkpoint.²⁵

Hilangnya CDKN2A, p14^ARF, dan CDKN2B pada meningioma diperoleh 0% pada grade I, 3% grade II, dan 38% grade III.²³ Yang mirip, meningioma grade III dengan CDKN2A yang baik memunyai hasil akhir yang baik daripada hilang- nya CDKN2A. Ini memberi kesan bahwa hilang- nya regulasi siklus sel pada G₁/S-fase checkpoint berhubungan dengan klinis tumor agresif dan komponen kritis dari progresivitas keganasan.

Hilangnya kromosom 10 berhubungan de- ngan progresivitas meningioma. Hilangnya kro- mosom 10 pada meningioma ditemukan 5-12%

grade I, 29-40% grade II, dan 40-58% grade III.

Beberapa studi mengatakan bahwa frekuen- sinya tinggi.²⁶ Sejumlah anggota calon gen telah diidentifikasi pada daerah kromosom 10q23- q25, disebut gen PTEN, MXII, dan DMBT1. Pe- rubahan PTEN telah ditemukan pada sindroma Cowden, tetapi jarang pada meningioma. Studi juga gagal identifikasi mutasi MXII atau DMBT1 pada meningioma.²⁵

Sitogenetik hilangnya kromosom 14 meru- pakan ketiga paling sering deteksi kelainan pada

meningioma setelah aberasi dari kromosom 22 dan 1. Kelainan kromosom 14 ditemukan 100%

pada meningioma grade III dibandingkan 31%

pada grade I.²⁰ Frekuensi yang sangat tinggi dari hilangnya 14q pada tumor high grade memberi kesan bahwa keterlibatan meningioma pro- gresif. Hilangnya lengan kromosom ini indepen- den tidak sesuai dengan parameter prognosis, apabila dikombinasi dengan tingkat histologis dan usia penderita, dapat diidentifikasi pen- derita pada risiko tinggi untuk kambuh kemba- li.²¹ Gen supresi meningioma yang spesifik telah diidentifikasi dari kromosom 14 pada 14q11.2 dengan ekspresi NDGR2 yang berkurang 40%

dari meningioma anaplastic dan atypical de- ngan sifat agresif.²⁷

KROMOSOM 17

Frekuensi yang tinggi dari amplifikasi kromo- som 17q pada meningioma ganas atau anaplas- tik 42% dibandingkan dengan meningioma low grade 0%, cenderung studi dari ribosomal pro- tein S6 kinase (RPS6K), suatu proto-oncogene yang terletak pada 17q23.¹⁸ Tumor supresi gen TP53 yang terletak pada lengan pendek kromo- som 17 merupakan salah satu dari mutasi gen yang umum ditemukan pada kanker manusia terutama astrocytoma. Mutasi gen TP53 jarang ditemukan pada meningioma. Mutasi TP53 sering menambah stabilitas protein p53 yang berlawanan dengan wild-type p53 dan deteksi melalui immunohistochemistry. Mekanisme stabilisasi juga cenderung meningkatkan pe- numpukan p53 dan terdapat hubungan antara

penumpukan p53 dengan tingkat keganasan.²⁸ Namun, peranan biologi dari penumpukan p53 pada meningioma masih tidak jelas.

KROMOSOM 18

Hilangnya kromosom 18 sering pada meningio- ma atypical dan anaplastic, tetapi jarang pada meningioma jinak. Pada pemeriksaan memberi kesan bahwa MADH2, MADH4, APM-1, dan DCC tidak sebagai target inaktivasi gen pada hilang- nya 18q pada progresivitas meningioma.²⁹

Banyak kelainan Sitogenik yang berhubung- an dengan progresivitas dan histologis meni- ngioma. Aberasi kromosom ini termasuk ada- nya dicentric atau ring chromosome, hilangnya kromosom lengan 1p, 6q, 7, 9p, 10, 14q, 18q, 19, atau 20 dan amplifikasi dari 1q, 9q, 12q, 15q, 17q, atau 20q. Bagaimana perubahan kro- mosom dapat menyebabkan kecenderungan progresivitas tumor, masih belum diketahui, walaupun beberapa mutasi kromosom dan gen yang timbul berhubungan khas dengan derajat meningioma baik jinak, atypical, maupun ana- plastic. Sebagai contoh, hilangnya kromosom 14q lebih bertanggung jawab menyebabkan se- seorang memperoleh meningioma jinak. Sekitar dua pertiga meningioma anaplastic memperli- hatkan perubahan supresi tumor gen yang ter- letak pada kromosom 9p. Kelainan molekular lain yang jarang adalah seperti hilangnya fos- fatase dan tensin yang sama dengan delesi gen cyclin-dependent kinase inhibitor 2c dan ampli- fikasi gen ribosomal protein S6 kinase.^6,8

Perubahan sitogenetik juga dapat termasuk perubahan dalam nomor kromosom, yaitu 60%

dari meningioma ditemukan hypodiploid, 33%

diploid, 4,5% hyperdiploid, dan 2,5% hypotri- ploid. Karyotype yang kompleks dengan hypo- diploid memunyai susunan, seperti ring chro- mosome, dicentric, double minute, dan satelit yang tampaknya berhubungan dengan karakter- istik tumor agresif. Selain itu, diidentifikasi juga bahwa terdapat suatu fenotipe mikrosatelit yang tidak stabil pada meningioma. Bertambah- nya bukti memberi kesan bahwa umumnya tu- mor ini berbeda, sehingga dapat menerangkan sifat yang lebih agresif dari familial, radiation- induced, dan meningioma anak-anak.^30,31

MENINGIOMA DAN hORMON SEKS Meningioma sellar berhubungan dengan defek lapangan pandang, yaitu atrofi optik bitempo- ral. Cushing menemukan seorang penderita dengan gejala penglihatan yang jelek selama kehamilan, tetapi membaik setelah melahirkan.

Hubungan antara kehamilan atau menstruasi dengan jeleknya gejala neurologi (biasanya penglihatan) dilaporkan kembali oleh peneliti lain dan didukung dengan bukti nyata bahwa dua pertiga atau mayoritas penderita meni- ngioma adalah wanita. Hal ini memicu perta- nyaan mengenai ketergantungan hormon de- ngan meningioma. Pertumbuhan meningioma bertambah selama kehamilan dan fase luteal dari siklus menstruasi.³² Sebagai tambahan, in- siden meningioma bertambah pada penderita dengan kanker mammae.³³ Sebagai tambahan,

secara statistik terdapat hubungan antara obe- sitas dengan meningioma. Hipotesis hubungan ini lebih mengarah pada berkembangnya hor- mone-related tumor.³⁴

Reseptor steroid telah ditemukan pada meningioma. reseptor estrogen dan androgen ditemukan pada meningioma, expressi reseptor progesteron lebih sering. Expressi reseptor pro- gesteron 81% ditemukan pada wanita dan 40%

pada laki-laki dengan meningioma, dan sedikit ditemukan pada sel arachnoid normal. Expressi reseptor progesteron tinggi pada meningioma jinak (50-80%), dan proporsi sebaliknya ter- hadap proliferasi tumor dan tingkatannya. Pe- nelitian mendapatkan adanya persentasi yang tinggi dari sel meningioma yang memunyai reseptor progesteron dan androgen.³² Resep- tor progesteron telah diidentifikasi dari sitosol sel granulasi arachnoid manusia (diperkirakan sebagai asal meningioma). Dari pengukuran terhadap semua reseptor hormon ditemukan 22% dari meningioma positif untuk reseptor estrogen, 75% positif untuk reseptor progester- on, dan 63% positif untuk reseptor androgen.

Yang menarik adalah bahwa ekspresi reseptor progesteron pada meningioma memberikan hasil akhir klinis yang lebih baik dibandingkan dengan yang tanpa reseptor progesteron atau adanya reseptor estrogen pada meningioma.

Hal ini berhubungan dengan banyaknya jumlah kelainan karyotype. Peningkatan keterlibatan kromosom 14 dan 22 pada tumor akan menam- bah bertambahnya potensi sifat klinis yang le- bih agresif dan rekurensi.³⁴

huBuNGAN KlINIS MENINGIOMA DENGAN FAMIlIAl TuMOR

Telah lama diketahui bahwa meningioma ber- samaan dengan bilateral acoustic schwanno- ma merupakan suatu gambaran dari sindroma NF2.¹⁰ Secara genetik molekular diperoleh bahwa tidak terdapat hubungan antara tingkat penyakit dengan lokus NF2. Tipe meningioma yang paling sering berkembang pada gen famili ini adalah meningothelial. Namun, insiden tipe meningothelial pada meningioma sporadik le bih rendah dibandingkan dengan mutasi NF2.^12,35 Sindroma tumor inherited lain yang memunyai insiden yang sama dengan meningioma adalah Werneer, Cowden, Gorlin, dan multiple endo- crine neoplasia (MEN) tipe 1.^36,37 Meningioma juga ditemukan pada penderita yang mengalami Li-Fraumeni, Turner, dan Hunter-MacDonald.

Meningioma kebanyakan menunjukan adanya kelainan kromosom 22. Pemeriksaan DNA jar- ingan tumor dengan metode genetik molekular menggunakan marker polymorphic DNA menda- pati bahwa hilangnya kromosom 22 sering ter- jadi pada penderita tumor meningioma.³⁸

IDENTIFIKASI GEN NF2

SEBAGAI TuMOR SuPRESI GEN

Sekitar 50% dari meningioma derajat I (WHO) memunyai monosomi kromosom 22, yaitu 10%

diantaranya menunjukan hilangnya interstitial allelic yang melibatkan kromosom 22q12.³⁹ In- siden hilangnya alel pada kromosom 22 ber- beda diantara tipe-tipe meningioma. Dengan

pemeriksaan array-CGH, ditemukan bahwa kromosom 22 sering hilang pada meningioma fibroblastic (80%) dan meningioma transitional (>60%), tetapi relatif jarang pada meningioma meningothelial (<40%).⁴⁰

Gen NF2 telah teridentifikasi dan secara klinis berhubungan dengan meningioma dan sindrom NF2. Mutasi alel NF2 dapat memper- cepat pertumbuhan meningioma.⁴¹ NF2 telah diketahui berperan sebagai tumor supresi gen pada meningioma.⁴² Pada meningioma, hilang- nya protein tumor supresi ini sering disertai dengan hilangnya satu gen NF2 dan mutasi alel yang lain. Hilangnya produksi protein ini disebabkan oleh metilasi promoter NF2 yang akan menonaktifkan ekspresi duplikat gen wild- type.⁴¹

Pertama sekali hubungan antara kelainan kromosom 22 dan meningioma ditemukan pada penderita dengan NF2. Yang menarik adalah bahwa meningioma terjadi pada 50%

penderita dengan NF2. Gen NF2 terletak pada kromosom 22q12 dan memproduksi protein schwannomin atau merlin. Kode gen NF2 untuk produksi protein tumor suppression (TuS), yaitu schwannomin/merlin merupakan bagian dari pita 4.1 famili dari cytoskeleton. Kemungkin- an schwannomin atau merlin berperan dalam fungsi cytoskeleton, seperti inhibisi hubungan dan jaras penghubung sekunder (seperti Ras).

Insersi atau hilangnya gen ini menyebabkan hi- langnya fungsi protein merlin, sehingga adhesi sel menurun dan kemudian memicu tumorigen- esis. Pengurangan ekspresi schwannomin atau merlin pada meningioma sporadik telah ter-

bukti.⁴³ Yang menarik adalah adanya variasi mu- tasi gen NF2 di antara subtipe meningioma. Di antara tiga subtipe meningioma menurut WHO derajat I, mutasi gen NF2 paling sering terjadi pada meningioma fibroblastic dan transitional, yaitu sebesar 70-80%, sedangkan meningioma meningothelial hanya 25%. Hal ini memberi kesan bahwa terdapat perbedaan sitogenetik pada tumorigenesis dari subtipe meningioma.⁴⁴ Penelitian pada hewan percobaan mendukung teori ini, tetapi terdapat kesan bahwa hilangnya merlin saja tidak cukup untuk memicu meningi- oma. Pada meningioma atypical dan anaplastik terdapat mutasi gen NF2 sebesar 70%. Oleh ka- rena itu, mutasi gen NF2 mungkin terlibat da- lam tumorigenesis, tetapi tidak progresif.⁴⁵

Insiden hilangnya gen wild-type NF2 ber- beda-beda bergantung pada subtipe meningi- omanya. Insiden mutasi NF2 tinggi pada Meni- ngioma fibroblastic, yaitu lebih dari 50%, sedangkan mutasi pada meningioma subtipe lain hanya sekitar 18%.⁴¹ Hilangnya kedua gen wild-type NF2 juga jarang terjadi pada anak- anak dengan meningioma.⁴⁶ Imunohistokimia terhadap hasil produksi protein dari gen NF2 yang dikenal sebagai merlin menunjukan bah- wa protein ini umum ditemukan pada tumor meningothelial, tetapi jarang pada meningioma variasi lainnnya.⁴⁷ Hilangnya gen wild-type NF2 tidak hanya terjadi pada tumor meningioma, tetapi juga pada schwannoma, ependymoma spinal, dan mesothelioma malignant, yaitu seki- tar 60%.⁴⁸ Akan tetapi, pada jenis tumor lain yang juga ditemukan mutasi adalah melanoma malignant dan karsinoma tiroid. ⁴⁹

Sekitar 30% dari semua jenis meningioma dan mayoritas meningioma meningothelial tidak mengalami mutasi atau hilangnya alel 22q dan methylation aberrant dari gen NF2. Gen yang terlibat dalam proses onkogenesis pada meningioma ini masih belum diketahui. Hilang- nya ekspresi heterozigositas pada meni ngioma mengindikasikan hilangnya satu du plikat gen DAL1 (juga dikenal sebagai EPB41L3; 4.1B) pada kromosom 18p11.32.⁵⁰ Dari peme riksaan im- munohistokimia diperkirakan hilangnya ekspre- si produksi protein adalah mencapai 76% dari semua jenis meningioma.⁵¹ Penelitian menun- jukan bahwa tidak terdapat kelainan sejumlah duplikat pada daerah anggota famili yang lain, seperti ezrin, radixin, dan moesin.

Hilangnya interstitial 22q yang tidak me- libatkan lokus NF2 mengindikasi adanya lokasi gen supresi tumor meningioma yang lain pada lengan kromosom ini. Hilangnya homozygous kromosom 22q12 pada meningioma sporadik menunjukan identifikasi gen β-adaptin (AP1B1 atau BAM22) pada daerah yang hilang.

TRANSKRIPSI GEN NF2 DAN PRODuKSI PROTEIN

Tumor supresi gen pada kromosom 22q12.2 terdiri atas tujuh belas ekson dan membung- kus daerah genomik sebesar 95 kb (kilobase).⁵² Terdapat setidaknya delapan transkripsi encode yang terdaftar dan dapat dibaca pada bingkai.

Umumnya pemeriksaan fokus pada isoform 1 dan beberapa isoform 2, walaupun belum diketahui fungsi protein tersebut.⁵³ Transkripsi

protein sekitar 6.1 kb dan 2.7 kb terdapat pada jaringan-jaringan lain dengan perbandingan terhadap jaringan spesifik.⁵⁴ Beberapa jaringan juga mengekspresikan transkripsi protein seki- tar 3.9 kb.⁵⁵ Simpulan bahwa hubungan variasi encode protein, yaitu sekitar 47% teridentifikasi terdapat pada beberapa anggota famili 4.1/ERM dari protein terlibat dalam komponen sitoske- letal terhadap protein sel membran termasuk moesin, ezrin, dan radixin atau yang sering di- sebut merlin.⁵⁶

Domain N-terminal memunyai struktur

“globular” yang diikuti dengan daerah alpha- helical dan domain C-terminal. Sekitar 65% do- main N-terminal dari anggota famili tampak ho- molog dan berbeda dengan domain C-terminal yang berkurang homolognya, yaitu kurang dari 30%. Lipatan merlin mengalami interaksi antara residu 8 - 121 dengan residu 200 – 320 dan mem- bentuk suatu struktur globular N-terminal yang berisi daerah FERM dan yang diperlukan untuk lokalisasi membran. Daerah ini dapat menga- lami gangguan akibat beberapa mutasi NF2.⁵⁴ Residu 580-595 dari C-terminal berinteraksi de- ngan residu 302-308 dari struktur globular ini.⁵⁵ Interaksi ini dengan daerah globular N-terminal diatur oleh proses fosforilasi pada serine 518.

Apabila fosforilasi merlin tidak dapat dilipat, akan terjadi inaktivasi dari kemampuan yang dapat menghambat pertumbuhan dan relokasi dari membran sel. Fosforilasi ini dikeluarkan dari proses p21- Kinase Activation (PAKs) dan cAMP Protein Kinase Dependen A (PKA).⁵⁶ De- fosforilasi dikeluarkan dari proses myosin phos- phatase MYPT-1-PP1 . Merlin memperlihatkan

proses fosforilasi pada 2 proses selanjutnya (threonine 230 dan serine 315) oleh ACT1/PKB.

Hal ini juga menyebabkan ketidakmampuan un- tuk menghambat pertumbuhan pembentukan ikatan C-terminal terhadap daerah globular N- terminal dan merlin untuk proses degradasi.⁵⁷

Protein merlin dapat menghambat jaras RAS-ERK dengan cara menghambat ERM (ezrin, radixin, moesin)-dependent aktivasi RAS yang berhubungan dengan pembentukan protein kompleks yang terdiri atas ERM, Grb2, SOS, RAS, dan filamen aktin.⁵⁸ Merlin berinteraksi dengan setidaknya 34 protein lain dan proses interaksi ini memengaruhi atau memodifikasi encode protein yang mirip dengan variasi NF2 yang masih sulit digambarkan.

Pengetahuan mengenai kedua variasi domi- nan masih belum diketahui, yaitu 16 ekson (isoform 2) dan kode untuk protein yang lebih pendek (590 residu) dengan suatu perubahan C-terminal yang tidak tampak memunyai ke- mampuan berinteraksi dengan domain globular N-terminal. Variasi hubungan ini tidak tampak memunyai fungsi supresi tumor. Domain N- terminal tampak memunyai kemampuan yang besar terhadap ikatan beberapa protein de- ngan ikatan merlin, seperti SLC9A3R1/NHERF/

EBP50.⁵⁴

MuTASI NF2 PADA MENINGIOMA DAN RANGKAIANNyA uNTuK FuNGSI PROTEIN

Hilangnya satu alel dengan mutasi alel NF2 ter- jadi pada semua tingkatan meningioma. Pene-

litian metaanalisis dari mutasi NF2 pada tumor NF2 famili dan tumor sporadik dilaporkan se- banyak 1141 kasus.⁵⁹ Kejadian perubahan ek- son tunggal lebih menyebabkan hal yang tidak benar dibandingkan dengan kejadian somatik.

Mutasi somatik lebih mudah mengubah bingkai yang dapat memengaruhi rangkaian co ding mer- lin. Mutasi somatik pada meningioma lebih se- ring terjadi pada kode transkripsi untuk domain 5` FERM, tetapi tidak terjadi mutasi pada ekson 14 dan 15. Kejadian mutasi somatik secara pa- tologi berbeda antara tumor meni ngioma dan schwannoma yang belakangan ini diketahui me- munyai mutasi ekson 14 dan 15. Mutasi utama dalam potongan encode protein melalui isoform 1 dan 2 berhasil dideteksi sekitar 10% dari se- mua kelompok perubahan kecil yang tidak ter- potong dalam ekson 2 dan 3. Hal ini memberi kesan bahwa daerah ini berpe ngaruh penting terhadap aktivitas tumor supresi oleh isoform 1 merlin. Beberapa variasi hubungan NF2 tidak dipengaruhi oleh mutasi kecil yang menyebab- kan bingkai miring dalam rangkaian coding dari ekson 2 dan 3. Kebanyak an mutasi baik penem- patan yang tidak tepat atau hilang maupun yang memengaruhi tempat yang berhubungan ter- utama pada 5` akhir dari gen, da pat menyebab- kan codon berhenti atau terpotong sehingga produksi protein tidak berfungsi.^60,61 Namun, masih terdapat kesulitan untuk menjelaskan mengapa penderita de ngan adanya mutasi satu gen NF2 menyebabkan berkembangnya schwan- noma dan meningioma.

MEDIASI FAKTOR

PERTuMBuhAN DAN ONKOGEN MENINGIOMA, ANGIOGENESIS, DAN TuMORIGENESIS

Peran aktivasi onkogen pada patogenesis meningioma masih belum dapat ditentukan.

Progresivitas dari meningioma jinak menjadi meningioma atypical atau ganas, selain ber- hubungan dengan hilangnya kromosom 22q juga berhubungan dengan penumpukan bebe- rapa kelainan kromosom tambahan, terutama hilangnya 1p, 2p, 6q, 10, 14q, dan 18q de ngan tambahan pada 20q, 12q, 15q, 1q, 9q, dan 17q.⁶⁰ Hilangnya kromosom pada 1p dan 14q terutama berhubungan dengan progresivitas dari meningioma jinak menjadi meningioma atypical atau ganas.⁶¹ Meningioma pada manu- sia memperlihatkan peningkatan ekspresi dari onkogen c-sis dan c-myc. Onkogen yang jarang, Ha-ras dan c-mos memunyai aktivasi yang ting- gi pada individu dengan tumor intrakranial, ter- masuk meningioma. Telah dikemukakan bahwa nuclear transcription-regulating gen c-myc dan c-fos normal berada dibawah pengaturan gen supresi tumor dan menghilang pada meningio- ma. Hasilnya adalah >70% terjadi pada ekspresi proto-onkogen mRNA untuk c-myc dan c-fos.

Mutasi gen supresi tumor TP53 adalah penanda untuk transformasi meningioma malignan dan proto-onkogen bcl-2 yang juga berhubungan dengan grade yang tinggi. Lebih lanjut, ekspresi onkogen ROS1 untuk reseptor tyrosine kinase sering ditemukan pada meningioma. Hal ini mengindikasikan adanya kemungkinan peranan dari asal tumor ini.

Pada meningioma, progresivitas histologi dari jinak menjadi anaplastik berhubungan dengan aktivitas telomerase.⁶² Telomerase ada- lah enzim ribonucleoprotein yang bertanggung jawab terhadap replikasi telomerik DNA. Reak- tivasi tampak terjadi pada beberapa kanker, termasuk glioma ganas. Aktivitas telomerase terjadi pada sekitar setengah dari menigioma atypical dan malignant, tetapi sebaliknya ja- rang pada tumor jinak. Aktivitas telomerase seperti juga ekspresi hTERT mRNA (encode sub- unit katalitik dari telomerase manusia, yaitu ke- balikan dari transkripsi), sangat banyak ditemu- kan pada meningioma anaplastic dan atypical, serta diketahui secara pasti aktivitasnya kurang pada meningioma jinak.⁶³ Komponen katalitik dari kompleks telomerase bertambah sesuai dengan tingkatan meningioma. Kemungkinan hal ini berhubungan dengan up regulation gen ini. Sel-sel normal berhenti memisah apabila telomerase DNA yang memendek akibat proses mitosis. Dengan terus bertambahnya telome- rase DNA, sel-sel kanker dapat mencegah diferensiasi terminal dan penuaan. Penelitian memperlihatkan bahwa tidak ditemukan satu jenis onkogen yang berimplikasi langsung pada perkembangan meningioma. Kemungkinan hal ini disebabkan oleh onkogen multipel.⁶⁴

EPidErMal Growth FaC tor (EGF) ATAu TRANSFORMING GROwTh FaC tor-α (tGF-α)

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) me- munyai ekspresi yang luas pada meningioma

manusia. Namun, tidak ditemukan hubungan antara subtipe histopatologi atau tingkatan tumor dengan EGFR pada meningioma.⁶⁵ Pada selaput otak manusia dan tikus dewasa tidak memperlihatkan adanya EGFR, tetapi seba- liknya tampak pada meninges tikus yang baru lahir. Hal ini memberi kesan adanya suatu per- anan dalam pertumbuhan meningens. Resep- tor ini juga telah ditunjukan pada kultur sel-sel meni ngioma. Transforming growth factor-α (TGF- α) merupakan suatu agonis EGFR yang poten dan protein ini telah terbukti ditemu- kan pada pen derita meningioma. Pertambahan eks presi TGF-α ditemukan pada tumor rekuren seiring dengan bertambahnya waktu, walaupun histologis tumornya jinak.⁶⁶

Aktivasi jaras sinyal transduksi EGF dapat merangsang proliferasi sel dan sintesis DNA pada meningioma manusia. Tampak bahwa ja- ras sinyal transduksi EGF dapat dihambat de- ngan terapi calcium channel antagonist secara in vitro dan in vivo.

PlatElEt-dErivEd Growth FaC tor (PdGF)

Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) dipro- duksi oleh meningioma. PDGF dapat merang- sang proliferasi dan sintesis DNA melalui meka- nisme yang melibatkan onkogen c-fos.⁶⁷ Analisis de ngan Northern blot menunjukan adanya pro- to-onkogen c-sis/PDGF-2 dan gen PDGF pada meningioma manusia, tetapi pada meningens normal hanya ditemukan gen PDGF tanpa ada- nya proto-oncogen. Penelitian memperlihat-

kan bahwa PDGF merupakan suatu komponen dari “conditioned media” yang diproduksi dari kultur meningioma dan dapat merangsang pertumbuh an sel meningioma dan neuroblasto- ma pada kultur sel serum-free. Efek autokrin ini dapat dihambat oleh antibodi terhadap PDGF, terutama antibodi terhadap PDGF-BB.⁶⁸

Ekspresi berlebihan dari faktor pertumbuh- an yang disebabkan oleh disregulasi produksi autocrine loop dapat menyebabkan proliferasi sel-sel tumor meningkat. Penelitian mengenai proses pertumbuhan ini sangat menarik karena memberi peluang penghambatan berbagai re- septor faktor pertumbuhan dengan terapi sis- temik.

Fibroblast Growth FaC tor (FGF) Reseptor Fibroblast Growth Factor (FGF) dan juga protein FGF ditemukan pada semua meni- ngioma. FGF telah dilaporkan mampu merang- sang proliferasi sel dan sintesis DNA pada kultur meningioma manusia.⁶⁹

insulin-likE Growth FaC tor (iGF) DAN SOMATOSTATIN

Penderita dengan akromegali memunyai insi- den tinggi menderita meningioma dibandingkan dengan populasi umum. Reseptor I dan II dari Insulin-like Growth Factor (IGF) telah ditemu- kan pada meningioma, yaitu IGF-I positif pada 77% meningioma dan IGF-II pada 69%. Glick (1989) adalah yang pertama kali menunjukan bahwa meningioma dalam media serum-free

meningkat pertumbuhannya dengan pembe- rian insulin.⁷⁰

Reseptor somatostatin terdapat pada me- ningioma dengan densitas tinggi, dan pening- katan somatostatin secara in vitro menghambat proliferasi sel-sel meningioma. Schulz (2000) memperlihatkan bahwa 73% meningioma positif adalah untuk reseptor somatostatin subtipe s st2A.⁷¹ Garcia-Luna (1993) melaporkan peng- gunaan klinis dari octreotide, yaitu suatu agonis somatostatin kerja panjang pada tiga penderita meningioma yang tidak dapat direseksi. Peme- riksaan subjektif memperlihatkan perbaikan gejala tetapi tidak ditemukan perubahan ukur- an meningioma pada CT scan. Hal ini memberi kesan bahwa octreotide aman diberikan, tetapi belum dapat disimpulkan peranannya. ⁶⁶

VASculAR ENDOThElIAl GROwTh FaC tor (vEGF)

VEGF disekresi oleh meningioma dan dua dari reseptor VEGF terdapat pada pembuluh darah intratumoral dari tumor ini.⁶⁵ Umumnya meni- ngioma memberikan hasil positif untuk peme- riksaan protein VEGF dan reseptor VEGF. Pada meningioma VEGF berimplikasi menyebabkan edema peritumoral dan angiogenesis. Beberapa penelitian mengenai hubungan edema peritu- moral pada meningioma dengan ekspresi VEGF dideteksi melalui transkripsi mRNA dan immu- niohistokimia protein dalam tumor. Hubungan derajat meningioma dan ekspresi VEGF kurang jelas, tetapi beberapa laporan menunjukan adanya suatu hubungan yang positif, sedangkan

laporan lainnya menunjukan tidak ada hubung- annya. Penelitian lebih lanjut memperlihatkan tidak adanya hubungan VEGF dan tingkat meni- ngioma dengan pertambahan densitas mirko- vaskular dan kemampuan invasi. Sebaliknya, pada penelitian lain memperlihatkan adanya hubungan yang kuat antara ekspresi VEGF dan neovaskularisasi pada meningioma. Pada prin- sipnya VEGF diatur oleh faktor transkripsi hy- poxia inducible factor-1 (HIF-1). Tampak bahwa HIF-1 dan VEGF meningkat pada emboli meni- ngioma.⁷² Data memberi kesan bahwa VEGF memiliki fungsi lain selain angiogenesis pada meningioma, seperti merangsang pertumbuh- an tumor.

TERlIBATNyA GEN DAlAM PROGRESIVITAS MENINGIOMA ATyPIcAl DAN ANAPlASTIc

Pada meningioma atypical dan anaplastic, hi- langnya satu alel dan mutasi dari alel NF2 me- nimbulkan frekuensi yang sama pada tumor WHO derajat I. Meningioma atypical dan ana- plastic memperlihatkan tambahan sejumlah gen abnormal yang terdiri atas tambahan, am- plifikasi atau hilangnya gen yang memengaruhi banyak kromosom. Hilangnya kromosom ter- jadi pada 1p, 6q, 10, 14q, dan 18q, sedangkan pertam bahannya terjadi pada 1q, 9q, 12q, 15q, 17q, dan 20. Namun, pada meningioma atypi- cal sering disertai hilangnya 9p dan bertambah atau amplikasi jumlah rendah kromosom 17q23 pada meningioma atypical.

Kehilangan pada kromosom 1p merupa- kan kelainan kedua yang tersering. Peta daerah yang sering mengalami kehilangan kromosom adalah pada 1p36 dan 1p33-34.⁷³ Beberapa gen tumor supresi pada daerah ini telah diketahui termasuk P73, CDKN2C, RAD54L, dan ALPL de- ngan hasil yang tidak meyakinkan. Kebanyakan gen pada daerah ini memunyai kecenderungan untuk mengalami mutasi atau hipermetilasi.

Hilangnya kromosom 9p berhubungan dengan progresivitas meningioma anaplastic, yaitu hilangnya satu duplikat homozygous dan mutasi dari duplikat CDKN2A, CDKN2B, dan p14^ARF pada 9p21. CDKN2A dan p14^ARF umum- nya terjalin dengan baik. Keduanya memunyai promoter sendiri pada ekson pertama, dengan p14^ARF terpotong pada ekson kedua dan ketiga dari CDKN2A. Ketiga gen ini juga sering terlibat dalam glioblastoma primer yang sering disertai dengan hilangnya satu homozygous.⁷⁴ Protein di encode oleh CDKN2A dan CDKN2B. Keduanya menghambat jaras RB1 dengan cara mengikat dan menghambat pembentukan CDK4 dan CDK6 heterodimer dengan cyclin D1 yang diperlukan untuk fosforilasi RB1 pada titik batas siklus sel.

Hilangnya deregulasi proses ini menyebabkan sel yang masuk ke dalam fase S tidak sesuai dengan siklus sel. Jika ini terjadi dengan jaras p53 yang normal, selnya akan mengalami apop- tosis. P14^ARF adalah suatu regulator negatif dari protein MDM2 yang terlibat dalam degradasi p53. Hilangnya p14^ARF menyebabkan deregulasi kontrol protein MDM2, yaitu degradasi protein p53 yang tidak tepat dan deregulasi jaras p53.

Walaupun sering terjadi hilangnya kromo- som 10, gen target yang defenitif belum da- pat diidentifikasi. Gen PTEN yang pada 10q23 sangat jarang diidentifikasi mengalami mutasi.

Calon gen target yang telah diidentifikasi me- ngalami delesi pada 14q, yaitu gen NDRG2. Hi- permetilasi pada duplikat pertahanan tampak bersamaan dengan hilangnya ekspresi gen.⁷⁵ Walaupun mutasi TP53 (17p13.1) sangat ja- rang ditemukan, pertambahan jumlah duplikat pada daerah 17q21 dan gen RPS6KB1 memberi harap an sebagai target potensial.

TERAPI MENINGIOMA KE DEPAN Terapi meningioma ke depan dengan me- tode baru mengandalkan pengetahuan biologi molekular dari tumor ini untuk menghentikan pertumbuhannya.

INhIBITOR ANGIOGENESIS

Salah satu Inhibitor angiogenesis adalah interferon-α, yaitu suatu sitokain produksi leu- kosit yang berhubungan dengan Transforming Growth Factor-β (TGF- β) dan Tumor Necrosis Factor (TNF). Inhibitor ini telah diteliti memu- nyai mekanisme untuk menghambat pertum- buhan meningioma. Interferon bekerja dengan menghambat angiogenesis dan juga proliferasi sel-sel tumor. Penelitian in vivo dan in vitro menunjukan bahwa interferon memunyai efek pada meningioma. Kaba (1997) menggunakan terapi interferon-α pada meningioma ganas dan rekuren,⁷⁶ sedangkan Muhr (2001) memeriksa

metabolisme meningioma yang diberikan terapi interferon-α.⁷⁶ Hasil penelitian tersebut mem- perlihatkan stabilitas meningioma dan toleransi toksisitas terhadap terapi interferon dengan efek samping berupa flu dan leukopenia.^76,77

Endothelin (ET) merupakan suatu peptida yang terdiri atas 21 asam amino dengan tiga isoform (ET-1, ET-2, dan ET-3). Efeknya diperoleh melalui dua subtipe reseptor, yaitu ET-A dan ET-B. Endothelin juga merupakan suatu angio- genik yang menimbulkan vasokonstriktor (mela- lui reseptor ET-A) dan vasodilator (melalui resep- tor ET-B), serta meningkatkan mitogenesis dan ekspresi c-Fos dari sel-sel neuronal. Hipotesis ET menyebabkan terjadinya angiogenesis dan be- kerja sebagai suatu faktor pertumbuhan autokrin atau parakrin pada tumor otak. Harland (1998) menjumpai bahwa ekspresi reseptor ET-A memi- liki kadar yang lebih tinggi pada meningioma dibandingkan dengan korteks normal, dan disim- pulkan bahwa PD 156707, yaitu suatu antagonis reseptor ET-A yang berafinitas tinggi memberikan harapan sebagai terapi pada masa depan.⁷⁸

Verotoxin adalah obat neoplasma terbaru dengan target pada glycolipid globotriaosylcer- amide (Gb3) pada sel-sel tumor dan neovasku- larisasi tumor. Verotoxin atau Shiga-like toxin diproduksi oleh Escherichia coli strain patogenik dan berhubungan dengan patogenesis dari sin- droma hemolitik uremia, perdarahan colitis, dan mikroangiopati. Verotoxin merupakan protein ribosome-inactivating tipe II dengan target pada sel-sel yang mengekspresikan glycolipid Gb3 (CD 77). Toksinnya terdiri atas subunit-A (enzim) dan subunit-B (antigen). Subunit-B merupakan gliko-

lipid spesifik dalam sel yang diketahui meninggi pada beberapa jenis kanker. Reseptor Verotoxin ditemukan pada meningioma ganas.⁷⁹

ANTAGONIST GROwTh hORMONE Growth hormone dan insulin-like growth fac- tor-1 (IGF-1) berperan dalam tumorigenesis meningioma, yang pada penderita akromegali memunyai insiden yang lebih tinggi menderita meningioma. Hal ini menunjukan keterlibatan IGF-1 pada pertumbuhan meningioma. Growth hormone diproduksi dan disekresi oleh kelenjar pituitary anterior dan merangsang sintesis IGF-1 di dalam hati yang memunyai efek untuk menghasilkan pertumbuhan normal. Penelitian in vitro dan in vivo menunjukan bahwa reseptor hormon pertumbuhan terdapat dalam meni- ngioma (jinak, anaplastic, dan atypic) dan inhi- bisi terhadap reseptor tersebut dapat mengu- rangi pertumbuhan dari tumor tersebut.⁸⁰

INhIBISI JARAS SINyAl TRANSDuKSI Pertumbuhan meningioma pada kultur sel-sel meningioma dengan rangsangan EGF dan PDGF dapat dihambat oleh antagonis calsium chan- nel.⁸¹ Namun, penelitian lain menunjukan bah- wa tidak terdapat hubungan calcium channel antogonist dengan sinyal kalsium. Namun, di- hipotesiskan bahwa calcium channel antagonist berpotensi sebagai obat kemoterapi. Efek cal- cium channel antagonist bekerja melalui peng- hambatan siklus sel yang progresif, yaitu meng- hentikan pertumbuhan sel-sel pada fase G .⁸²

KlONAlITAS MENINGIOMA

Inaktivasi X-kromosom dan mutasi tunggal gen NF2 mengindikasikan bahwa kebanyakan me- ningioma soliter bersifat monoklonal walaupun reaksi rantai polimerase memberi kesan bahwa sejumlah kecil mungkin bersifat poliklonal.^83,84 Tampaknya inaktivasi atau mutasi X-kromosom yang sama pada gen NF2 ditemukan pada me- ningioma rekuren dan sporadik yang multipel, dan ini mengindikasikan bahwa tumor bersifat monoklonal.⁸⁵ Beberapa meningioma sporadis yang multipel dapat dijelaskan sebagai akibat dari mutasi NF2.⁸⁶

Yang menarik adalah bahwa beberapa pen- derita dengan meningioma multipel memper- lihatkan analisis X-kromosom dan mutasi gen NF2 yang memberi kesan bahwa tumor multi- pel ini asalnya monoklonal. Ini mendukung kon- sep penyebaran dura dari meningioma multi- pel melalui ruang subarachnoid.⁷⁵ Sekitar 50%

meningioma multipel memperlihatkan perbe- daan mutasi gen NF2. Namun, masih belum diketahui fungsi dari semua potongan variasi pada gen NF2. Sebaliknya, telah diketahui bah- wa interaksi merlin dengan berbagai pasangan- nya dan mekanisme hilangnya protein wild-type secara mendetail cenderung menyebabkan berkembangnya meningioma, schwannoma, ependymoma, dan mesothelioma. Gen yang terlibat dalam meningioma progresif, baik da- lam bentuk atypical maupun anaplastik masih kurang diketahui. Mekanisme perkembangan meningioma meningothelial dan berbagai tipe yang jarang secara genetik telah ditemukan.

Namun, masih diperlukan penelitian lanjutan

untuk mempelajari perkembangan meningioma pada tingkat molekular.⁸⁰

SIMPulAN

Tumorigenesis meningioma memunyai hubung- an terhadap kejadian awal, seperti radiasi, cedera kepala, dan/atau suatu predisposisi genetik. LOH dari kromosom 22 dan mutasi gen NF2 berimplikasi 50% pada meningioma sporadik dan 100% pada meningioma yang berhubungan dengan NF2. Encode gen NF2 untuk sitoskeletal protein schwannomin atau merlin kemungkinan menghambat fungsi dalam sel. Progresivitas tumor dapat juga disebabkan oleh ekspresi onkogen, unregulated growth factor-mediated atau sex hormone-mediated sinyal transduction, dan/atau inflammatory cascade dysfunction. Disregulasi sistem ini cenderung menyebabkan tumor angiogenesis dan proliferasi sel. Penelitian secara in vitro dan in vivo pada immortal sel line meningioma dan model xenograft memberi arti untuk kajian lebih lanjut dari tumorigenesis meningioma.

Dengan pengertian lebih baik tentang biologi molekular dari perkembangan dan pertumbuhan meningioma, modalitas terapi dapat digunakan untuk terapi tumor ini apabila modalitas operasi dan radiasi gagal.

TINJAuAN PuSTAKA

Riemenschneider MJ, Perry A, Reifenberger G.

1.

Histological classification and molecular genetics of meningiomas. Lancet Neurol 2006;5:1045-1054 Marosi C, Hassler M, Roessler K, Reni M, Sant M, 2.

Mazza E, et al. Meningiomas. Crit Rev Oncol Hematol 2008;676:153-171

Vernooij MW, Ikram MA, Tanghe HL, et al. incidental 3.

findings on brain MRI in the general population. N Engl Med 2007;357:18-21

Harrison MJ, Wolfe DE, Lau TS, Mitnick RJ, Sachdev 4.

VP. Radiation-induced meningiomas: experience at the Mount Sinai Hospital and review of the literature. J Neurosurg 1991;75:564-574

Lomas J, Bello MJ, Arjona D, et al. Genetic and 5.

epigenetic alteration of the NF2 gene in sporadic meningiomas. Genes Cromosomes Cancer 2005;42:314-319

Seizinger BR, Roudeau G, Ozelius LJ, et al. Common 6.

pathogenetic mechanism for three tumor types in bilateral acoustic neurofibromatosis. Science 1987;236:317-319

James MF, Han S, Polizzano C, Plotkin SR, Manning 7.

BD, Stemmer-Rachamimov AO, et al. NF2/merlin is a novel negative regulator of mTOR cpmplex 1, and activation of mTORC1 is associated with meningioma and schwannoma growth. Mol Cell Biol 2009;29:4250-4261

Evans JJ, Jeun SS, Lee JH, et al. Molecular alterations 8.

in the neurofibromatosis type 2 gene and its protein rarely occurring in meningothelial meningiomas. J Neurosurg 2001;94:111-117

Messerini L, Vitelli F, De Vitis LR, et al. Microsatellite 9.

instability in sporadic mucinous colorectal

carcinomas: relationship to clinic-pathological variables. J Pathol 1997;182:380-384

Watkins D, Ruttledge MH, Sarrazin J, et al. Loss of 10.

heterozygosity on chromosom 22 in human gliomas does not inactivate the neurofibromatosis 2 gene.

Cancer Genet Cytogenet. 1996;92:73-78

Perry A, Cai DX, Schelthauer BW, et al. Merlin, 11.

DAL-1, and progesterone receptor expression in clinicopathologic subsets of meningioma: a correlative immunohistochemical study of 175 cases. J Neuropathol Exp Neurol 2000;59:872-879 Shoshan Y, Chernova O, Juen SS, et al. Radiation- 12.

induced meningioma: a distinct molecular genetic pattern? J Neuropathol Exp Neurol 2000;59:614- 620

Bello MJ, Leone PE, Nebreda P, et al. Allelic status of 13.

chromosom 1 in neoplasms of the nervous system.

Cancer Genet Cytogenet 1995;83:160-164

Al-Mefty O, Kadri PA, Pravdenkova S, Sewyer JR, 14.

Stangeby C, Husain M. Malignant progression in meningioma: documentation of a series and analysis of cytogenetic findings. J Neurosurg 2004;101(2):210-218

Barski D, Wolter M, Reifenberger G, Riemenschneider 15.

MJ. Hypermethylation and transcriptional downregulation of the TIMP3 gene is associated with allelic loss on 22q123 and malignancy in meningiomas. Brain Pathol 2010;20:623-631 Rempel SA, Schwechheimer K, Davis RL, Cavenee 16.

WK, Rosenblum ML. Loss of heterozygosity for loci on chromosom 10 is associated with morphologically malignant meningioma progression. Cancer Res 1993;53(10, Suppl):2386-2392

Perry A, Banerjee R, Lohse C M, Kleinschmidt-De- 17.

Masters B K, Scheithauer B W. A role for chromo- some 9p21 deletions in the malignant progression

of meningiomas and the prognosis of anaplastic meningiomas. Brain Pathol 2002;12:183-190 Weber RG, Bostrom J, Wolter M, et al. Analysis 18.

of genomic alterations in benign, atypical, and anaplastic meningiomas: toward a genetic model of meningioma progression. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:14719-14724

Dirven C M, Grill J, Lamfers M L, et al. Gene therapy 19.

for meningioma: improved gene delivery with targeted adenoviruses. J Neurosurg 2002;97:441- 449

Tse JY, Ng HK, Lo KW, et al. Analysis of cell cycle 20.

regulators: p16INK4A, pRb, and CDK4 in low and high-grade meningiomas. Hum Pathol 1998;29:1200- 1207

Cai DX, Banerjee R, Scheithauer BW, Lohse CM, 21.

Kleinschmidt-Demasters BK, Perry A. Chromosome 1p and 14q FISH analysis in clinicopathologic subsets of meningioma: diagnostic and prognostic implications. J Neuropathol Exp Neurol 2001;60:628- 636

Maillo A, Orfao A, Sayagues JM, et al. New 22.

classification scheme for the prosnostic stratification of meningioma on the basis of chromosome 14 abnormalities, patient age, and tumor histopathology. J Clin Oncol 2003;21:3285-3295 Bostrom J, Meyer-Puttlitz B, Wolter M, Blaschke B, 23.

Weber RG, Lichter P, et al. Alterations of the tumor suppressor genes CDKN2A (p16(INK4a)), p14(ARF), CDKN2B (p15(INK4b)), and CDKN2C (p18(INK4c)) in atypical and anaplastic meningiomas. Am J Pathol 2001;159:661-669

Mawrin C, Perry A. Pathological classification and 24.

molecular genetics of meningiomas. J Neurooncol 2010;99:379-391

Liu Y, Pang JC, Dong S, Mao B, Poon WS, Ng HK.

25.

Aber rant CpG island hypermethylation profile is

a ssociated with atypical and anaplastic meningi- omas. Hum Pathol 2005;36:416-425

von Deimling A, Fimmers R, Schmidt MC, Bender 26.

B, Fassbender F, Nagel J, et al. Comprehensive allelotype and genetic analysis of 466 human nervous system tumors. J Neuropathol Exp Neurol 2000;59:544-558

Lusis E A, Watson M A, et al. Integrative genomic 27.

analysis identifies NDRG2 as a candidate tumor suppressor gene frequenly inactivated in clinically aggressive meningioma. Cancer Res 2005;65:7121- 7126

Karamitopoulou E, Perentes E, Tolnay M, Probst 28.

A. Prognostic significance of MIB-1, p53, and bcl-2 immunoreactivity in meningiomas. Hum Pathol 1998;29:140-145

Buschges R, Bostrom J, Wolter M, Blaschke B, Weber 29.

RG, Lichter P, et al. Analysis of human meningiomas for aberrations of the MADH2, MADH4, APM-1, and DCC tumor suppressor genes on the long arm of chromosom 18. Int J Cancer 2001;92:551-554 Bethke L, Murray A, Webb E, et al. Comprehensive 30.

analysis of DNA repai gene variants and risk of meningioma. J Natl Cancer Inst 2008;100(4):270- 276

Al-Mefty O, Topsakal C, Pravdenkova S, Sawyer 31.

JR, Harrison MJ. Radiation-induced meningiomas:

clinical, pathological, cytokinetic, and cytogenetic characteristics. J Neurosurg 2004;100(6):1002-1013 Lamszus K. Meningioma pathology, genetics, and 32.

biology. J Neuropathol Exp Neurol 2004;63:275-286 Wen PY, Quant E, Drappatz J, Beroukhim R, 33.

Norden AD. Medical therapies for meningiomas. J Neurooncol 2010;99:365-378

Ragel BT, Jensen RL. Pathophysiology of meningio- 34.

mas. Semin Neurosurg 2003;14(3):169-185

Louis DN, Ramesh V, Gusella JF. Neuropathology 35.

and molecular genetics of neurofibromatosis 2 and related tumors. Brain Pathol 1995;5:163

Heinrich B, Hartmann C, Stemmer-Rachamimov 36.

AO, et al. Multiple meningiomas: Investigating the molecular basis of sporadic and familial forms. Int J Cancer 2003;103:483

Asgharian B, Chen YJ, Patronas NJ, et al. Meningiomas 37.

may be a component tumor of multiple endocrine neoplasia type 1. Clin Cancer Res 2004;10:869 Schoemaker MJ, Swerdlow AJ, Higgins CD, et al.

38.

Cancer incidence in women with Turner syndrome in Great Britain: a national cohort study. Lancet O ncol 2008;9:239-246

Dumanski JP, Rouleau GA, Nordenskjold M, et al.

39.

Molecular genetic analysis of chromosom 22 in 81 cases of meningioma. Cancer Res 1990;50:58-63 Hansson CM, Buckley PG, Grigelioniene G, et al.

40.

Comprehensive genetic and epigenetic analysis of sporadic meningioma for macro-mutations on 22q and micro-mutations within the NF2 locus. BMC Ge- nomics 2007;8:16

Rouleau GA, Merel P, Lutchman M, et al. Alteration 41.

in a new gene encoding a putative membrane-or- ganizing protein causes neurofibromatosis type 2.

Nature 1993;363:515

Lekanne Deprez RH, Bianchi AB, Groen NA, et al.

42.

Frequent NF2 gene transcript mutations in sporadic meningiomas and vestibular schwannomas. Am J Hum Genet 1994;54:10-22

Lee JH, Sundaram V, Stein DJ, Kinney SE, Stacey DW, 43.

Golubic M. Reduced expression of schwannomin/

merlin in human sporadic meningiomas. Neurosur- gery 1997;40(3):578-587

Akagi K, Kurahashi H, Arita N, et al. Deletion map- 44.

ping of the long arm of chromosom 22 in human meningiomas. Int J Cancer 1995;61(2):178-182 Kalamarides M, Niwa-Kawakita M, Leblois H, et al.

45.

NF2 gene inactivation in arachnoidal cells is rate- limiting for meningioma development in the mouse.

Gene Dev 2002;16(9):1060-1065

Begnami MD, Rushing EJ, Santi M, et al. Evalua- 46.

tion of NF2 gene delation in pediatric meningiomas usin g chromogenic in situ hybridization. Int J Surg Pathol 2007;15:110

Den Bakker MA, van Tilborg AA, Kros JM, et al. Trun- 47.

cated NF2 proteins are not detected in meningiomas and schwannomas. Neuropathology 2001;21:168 Ruttledge MH, Rouleau GA. Role of the neurofibro- 48.

matosis type 2 gene in the development of tumors of the nervous system. Neurosurg Focus 2005;19:E6 Robinson BW, Musk AW, Lake RA. Malignant meso- 49.

thelioma. Lancet 2005;366:97

Nunes F, Shen Y, Niida Y, et al. Inactivation patterns 50.

of NF2 and DAL-1/4.1B (EPB41L3) in sporadic me- ningioma. Cancer Genet Cytogenet 2005;162:35 van Tilborg AA, Morolli B, Giphart-Gassler M, et al.

51.

Lack of genetic and epigenetic changes in menin- giomas without NF2 loss. J Pathol 2006;208:564 Chang LS, Akhmametyeva EM, Wu Y, et al. Multiple 52.

transcription initiation sites, alternative splicing, and differential polyadenylation contribute to the complexity of human neurofibromatosis 2 tran- scripts. Genomics 2002;79:63

Trofatter JA, MacCollin MM, Rutter JL, et al. A no- 53.

vel moesin-, ezrin-, radixin-like gene is a candidate for the neurofibromatosis 2 tumor suppressor. Cell 1993;72:791

Brault E, Gautreau A, Lamarine M, et al. Normal 54.

membrane localization and actin association of the NF2 tumor suppressor protein are depen- dent on folding of its N-terminal domain. J Cell Sci 2001;114:1901

Bashour AM, Meng JJ, Ip W, et al. The neurofi- 55.

bromatosis type 2 gene product, merlin, reverses the F-actin cytoskeletal defects in primary human Schwannoma cells. Mol Cell Biol 2002;22:1150 Alfthan K, Heiska L, Gronholm M, et al. Cyclic AMP- 56.

dependent proteinkinase phosphosrylates merlin at serine 518 independently of p21-activated kinase and promotes merlin-ezrin heterodimerization. J Biol Chem 2004;279:18559

Tang X, Jang SW, Wang X, et al. Akt phosphorilation 57.

regulates the tumour-suppressor merlin through ubiquitination and degradation. Nat Cell Biol 2007;9:1199

Morrison H, Sperka T, Manent J, et al. Merlin/neu- 58.

rofibromatosis type 2 suppresses growth by in- hibiting the activation of Ras and Rac. Cancer Res 2007;67:520

Ahronowitz I, Xin W, Kiely R, et al. Mutational Spec- 59.

trum of the NF2 gene: a meta-analysis of 12 years of research and diagnostic laboratory findings. Hum Mutat 2007;28:1

Buschges R, Bostrom J, Wolter M, et al. Analysis of 60.

human meningiomas for aberrations of the MADH2, MADH4, APM-1 and DCC tumor suppressor genes on the long arm of chromosome 18. Int J Cancer 2001;92:551-554

Menon AG, Rutter JL, von Sattel JP, et al. Frequent 61.

loss of chromosome 14 in atypical and malignant meningioma: identification of a putative “tumor progression” locus. Oncogene 1997;14:611-616

Langford LA, piatyszek MA, Xu R, et al. Telomerase 62.

activity in ordinary meningiomas predicts poor out- come. Hum Pathol 1997;28:416-420

Cabuy E, de Ridder L. Telomerase activity and ex- 63.

pression of telomerase reverse transcriptase cor- related with cell proliferation in meningiomas and malignant brain tumors in vivo. Virchows Arch 2001;439:176-184

Puttmann S, Senner V, Braune S, et al. Establishment 64.

of a benign meningioma cell line by hTERT-mediated immortalization. Lab Invest 2005;85(9):1163-1171 Ragel BT, Jensen RL. Pathophysiology of meni- 65.

ngiomas. Semin Neurosurg 2003;14(3):169-185 Linggood RM, Hsu DW, Efird JT, Pardo FS. TGF alpha 66.

expression in meningioma-tumor progression and therapeutic response. J Neurooncol 1995;26(1):45- 51

Wang JL, Nister M, Hermansson M, Westermark B, 67.

Ponten J. Expression of PDGF beta-receptors in hu- man meninfioma cells. Int J Cancer 1990;46(5):772- 778

Todo T, Adams EF, Fahlbusch R, Dingermann T, Wer- 68.

ner H. Autocrine growth stimulation of human me- ningioma cells by platelet-detrived growth factor. J Neurosurg 1996;84(5):852-858, discussion 858-859 Garcia-Luna PP, Relimpio F, Pumar A, et al. Clinical 69.

use of octreotide in unresectable meningiomas: a re- port of three cases. J Neurosurg Sci 1993;37(4):237- 241

Glick RP, Gettleman R, Patel K, Lakshman R, Tsibris 70.

JC. Insulin and insulin-like growth factor I in brain tumors: binding and in vitro effects. Neurosurgery 1989;24(6):791-797

Schulz S, Pauli SU, Schulz S, et al. Immunohistochem- 71.

ical determination of five somatostatin receptors in meningioma reveals frequent overexpression of so-

matostatin receptor subtype sst2A. Clin Cancer Res 2000;6(5):1865-1874

Jensen RL, Soleau S, Bhayani MK, Christiansen D.

72.

Expression of hypoxia inducible factor-1 alpha and correlation with preoperative embolization of men- ingiomas. J Neurosurg 2002;97(3):658-667

Bello MJ, de Campus JM, Vaquero J, et al. High-reso- 73.

lution analysis of chromosome arm 1p alterations in meningioma. Cancer Genet Cytogenet 2000;120:30 Collins VP. Mechanisms of disease: genetic predic- 74.

tors of response to treatment in brain tumors. Nat Clin Pract Oncol 2007;4:362

Lusis EA, Watson MA, Chicoine MR, et al. Integra- 75.

tive genomic analysis identifies NDRG2 as a candi- date tumor suppressor gene frequently inactivated in clinically aggressive meningioma. Cancer Res 2005;65:7121

Kaba SE, De Monte F, Bruner JM, et al. The treat- 76.

ment of recurrent unresectable and malignant meningiomas with interferon alpha-2B. Neurosur- gery 1997;40:271-275

Muhr C, Gudjonsson O, Lija A, et al. Meningioma 77.

treated with interferon-alpha, evaluated with [(11) C]-L-metionine positron emission tomography. Clin Cancer Res 2001;7:2269-2276

Harland SP, Kuc RE, Pickard JD, Davenport AP. Ex- 78.

pression of endothelin (A) receptors in human gliomas and meningiomas, with high affinity for the selective antagonist PD 156707. Neurosurgery 1998;43:890-898, discussion 898-899

Salhia B, Rutka JT, Lingwood C, Nutikka A, Furth WR 79.

Van. The treatment of malignant meningioma with verotoxin. Neoplasia 2002;4:304-311

McCutcheon IE, Flybjerg A, Hill J, et al. Antitumor 80.

activity of the growth hormone receptor antagonist

pegvisomant against human meningiomas in nude mice. J Neurosurg 2001;94:487-492

Jensen Rl, Origitano TC, Lee YS, Weber M, Wurster 81.

RD. In vitro growth inhibition of growth factor-stim- ulated meningioma cells by calcium channel anta- gonists. Neurosurgery 1995;36:365-373, discussion 373-374

Jensen RL, Petr M, Wurster RD. Calsium channel an- 82.

tagonist effect on in vitro meningioma sinyal trans- duction pathways after growth stimulation. Neuro- surgery 2000;46:692-702, discussion 702-703 Ragel BT, Jensen RL. Molecular genetics of meni- 83.

ngiomas. Neurosurg Focus 2005;19(5):E9

Stangl AP, Wellenreuther R, Lenartz D, et al.

84.

Clonality of multiple meningiomas. J Neurosurg 1997;86(5):853-858

von Deimling A, Larson J, Wellenreuther R, et al.

85.

Clonal origin of recurrent meningiomas. Brain Pathol 1999;9:645

Evans DG, Watson C, King A, et al. Multiple meni- 86.

ngiomas: differential involvement of the NF2 gene in children and adults. J Med Genet 2005;42:45