BAB II
LANDASAN TEORI
II. 1. Hipertensi Pulmonal
Hipertensi pulmonal merupakan kelainan yang dapat terjadi pada banyak kondisi klinis dan memperburuk prognosis berbagai penyakit kardiovaskular dan penyakit respirasi. Hipertensi pulmonal didefinisikan sebagai tekanan rerata arteri pulmonal ≥ 25 mmHg pada saat istirahat yang dinilai dari kateterisasi jantung kanan. Nilai normal tekanan rerata arteri pulmonal saat istirahat berkisar 14±3 mmHg dengan batas atas normal sekitar 20 mmHg.
Dampak klinis yang bermakna dari tekanan rerata arteri pulmonal 21-24 mmHg masih belum jelas. Pasien yang memiliki kisaran tekanan arteri pulmonal tersebut harus dipantau dengan seksama karena mereka berisiko mengalami hipertensi pulmonal (Dimopoulos et al, 2017; Hoeper et al, 2013).
Istilah hipertensi arteri pulmonal menjelaskan kelompok pasien hipertensi pulmonal dengan karakteristik hemodinamik dengan adanya hipertensi pulmonal pra-kapiler, didefinisikan dengan tekanan baji arteri pulmonal ≤ 25 mmHg dan tahanan vaskular pulmonal > 3 unit wood tanpa adanya penyebab hipertensi pulmonal pra-kapiler lainnya seperti penyakit paru-paru, chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) atau penyakit langka lainnya (Hoeper et al, 2013).
Klasifikasi klinis komprehensif hipertensi pulmonal dijabarkan pada tabel 2.1 (Simonneau et al, 2013). Klasifikasi klinis hipertensi arteri pulmonal yang berhubungan dengan penyakit jantung kongenital terdapat pada tabel 2.2
(Simonneau et al, 2004).
commit to user commit to user
Tabel 2.1. Klasifikasi klinis komprehensif hipertensi pulmonal (Simonneau et al, 2013) 1 Hipertensi arteri pulmonal
1.1 Hipertensi pulmonal idiopatik
1.2 Heritable hipertensi arteri pulmonal 1.2.1 Mutasi bone morphogenetic potein receptor type2 (BMPR2)
1.2.2 Mutasi lainnya 1.3 Hipertensi pulmonal terinduksi obat dan toksin
1.4 Hipertensi pulmonal berhubungan dengan
1.4.1 Penyakit jaringan ikat
1.4.2 Infeksi human immunodeficiency virus (HIV)
1.4.3 Hipertensi portal
1.4.4 Penyakit jantung kongenital 1.4.5 Skistosomiasis
1’ Pulmonary veno-occlusive disease (PVOD) dan atau hemangiomatosis kapiler pulmonal 1’.1 Idiopatik
1’.2 Herediter 1’.2.1 Mutasi eukaryotic, translation initiation factor alpha 2 kinase 4 (EIF2AK4)
1’.2.2 Mutasi lainnya 1’.3 Terinduksi obat, radiasi dan toksin
1.4 Berhubungan dengan 1’.4.1 Penyakit jaringan ikat 1’.4.2 Infeksi HIV
1” Persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN) 2 Hipertensi pulmonal akibat penyakit jantung kiri
2.1 Disfungsi sistolik ventrikel kiri 2.2 Disfungsi diastolik ventrikel kiri 2.3 Penyakit valvular
2.4 Left heart inflow/outflow tract obstruction kongenital atau didapat dan kardiomiopati kongenital
2.5 Stenosis vena pulmonal kongenital atau didapat 3 Hipertensi pulmonal akibat penyakit paru dan atau hipoksia
3.1 Penyakit paru obstruktif kronik 3.2 Penyakit paru intersisial
3.3 Penyakit paru lainnya dengan kombinasi pola restriktif dan obstruktif 3.4 Sleep-disordered breathing
3.5 Kelainan hipoventilasi alveolar 3.6 Paparan kronis terhadap ketinggian 3.7 Perkembangan penyakit paru
4 Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) dan obstruksi arteri pulmonal lainnya 4.1 Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH)
4.2 Obstruksi arteri pulmonal lainnya 4.2.1 Angiosarkoma
4.2.2 Tumor intravaskular lainnya 4.2.3 Arteritis
4.2.4 Stenosis arteri pulmonal kongenital 4.2.5 Parasit
5 Hipertensi pulmonal dengan mekanisme belum jelas atau multifaktorial
5.1 Kelainan hematologis: anemia hemolitik kronik, penyakit mieloproliferatif, splenektomi 5.2 Kelainan sistemik: sarkoidosis, histiosis pulmonal, limfangioliomiomatosis,
neurofibromatosis
5.3 Kelainan metabolik: penyakit penyimpanan glikogen, penyakit Gaucher, kelainan tiroid 5.4 Lainnya: mikroangiopati trombotik tumor pulmonal, osing mediastinitis, gagal ginjal kronik
Tabel 2.2. Klasifikasi klinis dari hipertensi arteri pulmonal berhubungan dengan penyakit jantung kongenital (Simonneau et al, 2004)
1 Sindrom Eisenmenger
Termasuk semua defek besar intra dan ekstra kardiak yang dimulai dengan pirau sistemik- ke-pulmonal dan memburuk hingga peningkatan tahanan vaskular pulmonal dan pembalikan pirau (pulmonal-ke-sistemik) atau pirau bidireksional; biasanya terdapat sianosis, eritrositosis sekunder dan keterkaitan berbagai organ
2 Hipertensi pulmonal dengan pirau sistemik-ke-pulmonal
Dapat dikoreksi
Tidak dapat dikoreksi
Termasuk defek sedang hingga besar; tahanan vaskular pulmonal biasanya meningkat ringan hingga sedang, pirau sistemik-ke-pulmonal masih jelas dimana sianosis saat istirahat bukan suatu gambaran khas pada kategori ini
3 Hipertensi pulmonal dengan defek kecil atau koinsidental
Tahanan vaskular pulmonal yang meningkat secara bermakna dengan adanya defek kardiak kecil (biasanya defek septum ventrikel < 1cm dan defek septum atrium < 2cm dari diameter efektif yang dinilai dengan ekokardiogafi), dimana defek itu sendiri tidak dapat meningkatkan tahanan vaskular pulmonal, gambaran klinis sangat mirip dengan hipertensi pulmonal idiopatik. Menutup defek ini merupakan kontraindikasi.
4 Hipertensi pulmonal setelah koreksi defek
Penyakit jantung kongenital telah dikoreksi, namun hipertensi pulmonal tetap ada segera setelah koreksi atau kembali beberapa bulan atau beberapa tahun setelah koreksi tanpa lesi hemodinamik bermakna paska operasi
Heath dan Edwards (1958) merupakan yang pertama memberikan klasifikasi rinci histologis dari perubahan vaskular paru pada hipertensi pulmonal. Mereka membagi klasifikasi menjadi enam kelas berdasarkan tipe reaksi intimal (tidak ada/seluler/fibrosa dan lesi fibroelastik/pleksiformis) dan keadaan dari media atau arteri dan arteriol (hipertrofi/beberapa dilatasi generalisata/lesi dilatasi lokal/hemosiderosis pulmonal/arteritis nekrotik) (Tabel 2.3). Semua pasien dengan derajat histologi ≤ 3 memiliki tekanan sistolik arteri pulmonal paska operasi < 55 mmHg (Heath and Edwards, 1958).
Hipertrofi muskular arteri, muskularisasi arteriolar dan fibrosis subintima sebelumnya dikategorikan sebagai potensial reversibel (histologis derajat 3 ke bawah), sementara angiomatoid, lesi pleksiformis dan arteritis nekrotis dinilai ireversibel (derajat histologis 4 ke atas). Mereka menekankan fakta bahwa beberapa derajat reversibilitas dapat juga ditemui pada lesi derajat 4, dengan beberapa penurunan tekanan arteri pulmonal setelah koreksi, namun tekanan sistolik arteri pulmonal tidak pernah di bawah 50 mmHg. Mereka mengenali
commit to user commit to user
adanya perubahan gradual dari satu derajat ke derajat lainnya dan perubahan struktural pada hipertensi pulmonal tidak sama pada setiap individu arteri di seluruh paru-paru (Rabinovitch et al, 1978). Mereka juga menegaskan perbedaan antara hipertensi arteri pulmonal-penyakit jantung kongenital akibat pirau paska-trikuspid, yang berkembang sejak lahir, dengan hipertensi arteri pulmonal yang muncul belakangan seperti pada pasien dengan defek septum atrium (Dimopoulos et al, 2017)
Tabel 2.3 Enam derajat histologis dari perubahan vaskular pulmonal menurut Heath dan Edwards (1958)
Derajat penyakit vaskular pulmonal hipertensi
1 2 3 4 5 6
Tipe reaksi intima
Tidak ada
Seluler
Fibrosis dan fibroelastik Lesi pleksiformis Keadaan
media arteri dan
arteriol
Hipertrofi
Beberapa generalized dilatation Lesi dilatasi lokal
Hemosiderosis pulmonal Arteritis nekrotis
II. 2. Hipertensi Pulmonal Pada Defek Septum Atrium
Hipertensi pulmonal terdapat pada 9-35% pasien dengan defek septum atrium sekundum (Post, 2013; Engelfriet et al, 2008; Vogel et al, 1999).
Prediktor untuk kejadian hipertensi pulmonal antara lain, usia, ukuran defek, status koreksi, dan jenis kelamin perempuan (Yong et al, 2009; Engelfriet et al, 2008). Penyakit vaskular pulmonal berhubungan dengan pirau sistemik-ke- pulmonal dapat dicegah dengan koreksi dini defek pada kebanyakan pasien (Post, 2013).
Pada defek jantung dengan pemisahan fisik yang tidak lengkap dari sirkulasi sistemik dan pulmonal seperti defek septum atrium, pirau darah dari kiri-ke- kanan meningkatkan aliran dan tekanan pada sirkulasi pulmonal (Engelfriet et al, 2007). Saat hal itu terjadi, sebagai akibatnya, menginduksi perubahan
tekanan di arteri pulmonal melebihi tekanan sistemik sehingga menyebabkan terbaliknya aliran pirau dan sianosis, kondisi yang disebut dengan Sindrom Eisenmenger (Frank and Hanna, 2015; Engelfriet et al, 2007). Pencegahan terjadinya Sindrom Eisenmenger ini penting dalam tatalaksana defek septum (Engelfriet et al, 2007).
Walaupun semua defek yang berhubungan dengan Sindrom Eisenmenger memiliki beberapa mekanisme patofisiologi yang sama, terdapat perbedaan presentasi klinis yang jelas pada usia yang berbeda. Pirau pra-trikuspid seperti defek septum atrium cenderung muncul belakangan sedangkan pada pirau paska-trikuspid muncul saat balita pada beberapa kasus dengan defek septum atrioventrikular (Moceri et al, 2015; Diller and Gatzoulis, 2007). Studi terbaru menunjukan perbedaan fisiologis antara pirau pra-trikuspid dan paska- trikuspid. Pirau pra-trikuspid seperti defek septum atrium memiliki gangguan fungsi ventrikel kanan dibandingkan dengan pirau paska-trikuspid (Moceri et al, 2015). Tekanan arteri pulmonal sistemik terjadi di awal kehidupan pada pirau paska-trikuspid dan paparan ventrikel kanan yang masih memiliki karakteristik adaptif (Hopkins and Waggoner, 2002). Pirau pra-trikuspid menyebabkan penyakit vaskular pulmonal lebih lambat sehingga plastisitas ventrikel kanan untuk beradaptasi pada tingginya tekanan arteri pulmonal berkurang (Frank and Hanna, 2015).
Penilaian hipertensi pulmonal terrangkum pada tabel 2.4 dengan beberapa variabel yang sering digunakan pada beberapa pusat hipertensi pulmonal.
Tidak semua variabel harus diperiksa setiap kali kunjungan dan tidak semua variabel terdapat dalam kelompok risiko yang sama. Dibutuhkan penilaian komprehensif untuk setiap individu sehingga dapat diberikan tatalaksana yang tepat. Risiko individual dimodifikasi lebih lanjut oleh faktor seperti progresivitas penyakit, ada atau tidaknya tanda gagal jantung kanan, sinkop, dan penyerta lainnya seperti usia, jenis kelamin, terapi sebelumnya, subtipe hipertensi pulmonal, dan lainnya (Galiè et al, 2016).
commit to user commit to user
Tabel 2.4 Penilaian risiko hipertensi pulmonal (Galiè et al, 2016).
Variabel prognosis (perkiraan mortalitas 1 tahun)
Risiko rendah
<5%
Risiko sedang 5-10%
Risiko tinggi
> 10%
Tanda klinis gagal jantung kanan
Tidak ada Tidak ada Tidak ada
Progresivitas gejala
Tidak Lamban Cepat
Sinkop Tidak Jarang Berulang
Fungsional kelas menurut World Health Organization (WHO)
I, II III IV
Uji jalan 6 menit > 440 m 165 – 440 m < 165 m
Uji
kardiopulmonal Puncak konsumsi oksigen > 15 ml/menit/kg
Puncak konsumsi oksigen 11 – 15 ml/menit/kg
Puncak konsumsi oksigen < 11 ml/menit/kg Kadar NT-proBNP BNP < 50 ng/l
NT-proBNP < 300 ng/l
BNP 50 – 300 ng/l
NT-proBNP < 300 – 1400 ng/l
BNP > 300 ng/l
NT-proBNP >
1400 ng/l Pencitraan
(ekokardiografi, cardiac magnetic resonance)
Area atrium kanan
< 18 cm2
Tidak ada efusi perikard
Area atrium kanan 18 – 26 cm2
Tidak ada atau minimal efusi perikard
Area atrium kanan
> 26 cm2
Efusi perikard Hemodinamik Tekanan atrium
kanan < 8 mmHg
Indeks jantung ≥ 2.5 l/menit/m2
Saturasi oksigen mixed vein > 65%
Tekanan atrium kanan 8 – 14 mmHg
Indeks jantung 2.0 – 2.4 l/menit/m2
Saturasi oksigen v mixed vein 60 – 65%
Tekanan atrium kanan > 14 mmHg
Indeks jantung <
2.0 l/menit/m2
Saturasi oksigen mixed vein < 60%
II. 3. Hipertensi Pulmonal Setelah Koreksi
Klasifikasi klinis hipertensi pulmonal pada penyakit jantung kongenital memiliki beberapa faktor, seperti tipe dan ukuran defek, parameter hemodinamik dan status koreksi, yang kemudian terbagi menjadi empat fenotipe; sindrom Eisenmenger, hipertensi pulmonal terkait pirau sistemik-ke- pulmonal, hipertensi pulmonal yang berhubungan dengen defek kecil dan resistensi hipertensi pulmonal atau hipertensi pulmonal berulang setelah koreksi defek. Hanya sedikit informasi yang tersedia mengenai kejadian hipertensi pulmonal setelah koreksi defek. Pada Euro Heart Survey, prevalensi paska operasi hipertensi pulmonal pada pasien dewasa dengan hipertensi
pulmonal dengan riwayat koreksi defek septum atrium atau defek septum ventrikel sebesar 12% dan 13% (Moledina and Theocharis, 2017). Pada registri REHAP Spanyol, pasien dewasa dengan hipertensi pulmonal terkait penyakit jantung kongenital, 23.8% memiliki riwayat koreksi pembedahan (Alonso- Gonzalez et al, 2015).
Perubahan pada vaskularisasi pulmonal cenderung untuk reversibel jika koreksi pembedahan dilakukan pada awal kehidupan, dan jika dilakukan pada beberapa bulan pertama biasanya tahanan vaskular pulmonal normal selama 1 tahun 18. Di sisi lain, jika koreksi pembedahan dilakukan belakangan, setelah usia 2 tahun, tahanan vaskular pulmonal tidak akan pernah mencapai normal, dan kontrasnya, perbaikan pirau intrakardiak akan mempercepat progresi penyakit (Manes et al, 2013). Hal ini menyimpulkan bahwa terdapat “titik untuk tak kembali” dimana jaringan pulmonal telah berkembang melebihi tahap separuh atau sepenuhnya reversibel walaupun dengan koreksi defek (Moledina and Theocharis, 2017).
Hipertensi pulmonal setelah penutupan defek yang dapat terjadi beberapa tahun setelah penutupan defek merupakan kelompok sub pasien yang memprihatinkan, penyebab untuk terjadinya hipertensi pulmonal tidak jelas dan dapat mencakup setelah penutupan defek (Brida and Gatzoulis, 2018)
II. 4. Kateterisasi Jantung Kanan
Kateterisasi jantung kanan dilakukan untuk mengkonfirmasi diagnosis hipertensi pulmonal dan hipertensi arteri pulmonal, untuk menilai keparahan kelainan hemodinamik dan untuk melakukan uji vasoreaktivitas pada sirkulasi pulmonal (Galiè et al, 2016). Variabel yang dicatat dan dihitung selama kateterisasi jantung kanan terrangkum pada tabel 2.5 (Chessa, 2017).
commit to user commit to user
Tabel 2.5 Data penting untuk dicatat selama penilaian invasif hemodinamik (Chessa, 2017) Parameter yang diukur Denyut jantung, konsentrasi hemoglobin, berat badan dan
tinggi badan
Saturasi oksigen (vena kava superior tinggi dan rendah, vena kava inferior, atrium kanan, ventrikel kanan, arteri pulmonal, arteri sistemik)
Konsumsi oksigen
Tekanan atrium kanan
Tekanan ventrikel kanan
Tekanan arteri pulmonal
Tekanan baji arteri pulmonal, atau tekanan atrium kiri, atau tekanan diastolic akhir ventrikel kiri
Tekanan darah arteri sistemik
Respon terhadap vasodilator akut bila terdapat indikasi Parameter yang dinilai Luas permukaan tubuh
Saturasi vena tercampur
Curah jantung/indeks jantung atau aliran darah pulmonal (Qp) dan sistemik (Qs) pada pasien dengan pirau
Rasio Qp:Qs
Tahanan vaskular pulmonal
Tahanan vaskular sistemik
Rasio tahanan pulmonal-ke-sistemik
Sampel darah sebaiknya pada pasien dengan pernafasan spontan dengan oksigen ruangan, atau dengan FiO2 < 30%. Saturasi arteri dan saturasi pulmonal dinilai dengan mengambil sampel secara langsung. Jika vena pulmonal tidak dapat dicapai melalui defek septum atrium, dapat diasumsikan memiliki saturan oksigen sebesar 98% (apabila pasien tidak mendapatkan oksigen tambahan dan tidak memiliki penyakit parenkim paru atau pirau intrapulmonal). Saturasi atrium kiri dinilai sama dengan saturasi vena pulmonal, bila tidak ada pirau kanan-ke-kiri pada tingkat atrium yang menyebabkan desaturasi sistemik. Perhitungan aliran darah sistemik (Qs) membutuhkan pengukuran dari saturasi mixed vein. Nilai intermediet antara vena kava superior dan vena kava inferior dapat digunakan untuk menilai saturasi mixed vein (Gambar 2.1). Saturasi atrium kanan dapat digunakan untuk menggantikan saturasi mixed vein bila tidak ada defek septum atrium. Saturasi arteri pulmonal dapat digunakan untuk menggantikan saturasi mixed vein bila
tidak ditemukan bukti adanya pirau. Penting untuk diingat bahwa saturasi vena kava inferior tergantung dari lokasi pengambilan sampel darah, tempat yang ideal adalah di tingkat diafragma, untuk memastikan darah vena hepatik juga terambil. Adanya pirau dan atau regurgitasi trikuspid akan menyebabkan darah regurgitasi ke vena kava inferior sehingga banyak operator akan menggunakan vena kava superior tinggi sebagai nilai saturasi mixed vein. Telah banyak dibuktikan bahwa nilai saturasi mixed vein lebih dekat dengan nilai saturasi vena kava superior dibandingkan dengan saturasi vena kava inferior (Jones and Benson, 2015; Rutledge et al, 2010).
Gambar 2.1 Saturasi mixed vein (MVS = saturasi mixed vein, SVC = vena kava superior, IVC
= vena kava inferior) (Jones and Benson, 2015; Rutledge et al, 2010).
Gambar 2.2 Formula Fick (VO2 = konsumsi oksigen, PVO2 content = konten oksigen vena pulmonal, PAO2 content = konten oksigen arteri pulmonal, AoO2 content = konten oksigen
aorta, MVO2 content = konten oksigen mixed vein)(Chessa, 2017).
Gambar 2.3 Perhitungan rasio aliran pulmonal-ke-sistemik (SatO2 Ao = saturasi oksigen aorta, SatO2 MV = saturasi oksigen mixed vein, SatO2 PV = saturasi oksigen vena pulmonal, SatO2PA =
saturasi oksigen arteri pulmonal) (Chessa, 2017).
Setelah semua saturasi diambil, aliran darah sistemik (Qs), aliran darah pulmonal (Qp), dan rasionya (Qp:Qs) dapat dihitung. Metode yang paling sering digunakan untuk mengukur aliran darah pulmonal dan sistemik pada penyakit jantung kongenital adalah metode yang diperkenalkan oleh Adolph
commit to user commit to user
Fick pada tahun 1870. Prinsip dasar dari metode Fick adalah bahwa pada keadaan stabil, besarnya aliran sebanding dengan perbedaan konsentrasi indikator (yaitu oksigen) di dalam darah yang menuju dan meninggalkan suatu organ (paru-paru), sehingga menghitung konten oksigen arteri pulmonal dan vena pulmonal, dan konsumsi oksigen, akan dapat dihitung aliran darah pulmonal menggunakan formula Fick. Kalkulasi aliran berdasarkan prinsip Fick dapat diterapkan pada aliran darah pulmonal dan sistemik (Gambar 2.2) dan menghitung rasio aliran pulmonal-ke-sistemik untuk memperkirakan besarnya pirau dapat menggunakan formula pada Gambar 2.3 (Chessa, 2017).
Konsumsi oksigen dapat dihitung secara langsung dengan metode Fick atau dilihat dari tabel 2.6 dan 2.7 (LaFarge and Miettinen, 1970). Nilai Qp:Qs antara 1 dan 1.5 dianggap memiliki pirau kecil kiri-ke-kanan dan konsekuensi klinis rendah. Nilai Qp:Qs lebih dari 1.8 mengindikasikan pirau besar kiri-ke-kanan, sedangkan Qp:Qs kurang dari 1 mengindikasikan pirau kanan-ke-kiri (Chessa, 2017; Jones and Benson, 2015).
Tabel 2.6 Konsumsi oksigen pasien laki-laki untuk setiap luas permukaan tubuh (ml/menit/m2) (LaFarge and Miettinen, 1970)
Denyut jantung
Usia 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170
3 155 159 163 167 171 175 178 182 186 190
4 149 152 156 160 163 168 171 175 179 182 186
6 141 144 148 151 155 159 162 167 171 174 178 181 8 136 141 145 148 152 156 159 163 167 171 175 178 10 130 134 142 146 149 149 153 157 160 165 169 172 176 12 128 132 136 140 144 147 151 155 159 162 167 170 174 14 127 130 134 137 142 146 149 153 157 160 165 169 172 16 125 129 132 136 141 144 148 152 156 159 162 167 18 124 127 131 135 139 143 147 150 154 157 161 166 20 123 126 130 134 137 142 145 149 153 156 160 165 25 120 124 127 131 135 139 143 147 150 154 157 30 118 122 125 129 133 136 141 145 148 152 155
35 116 120 124 127 131 135 139 143 147 150
40 115 119 122 126 130 133 137 141 145 149
Tabel 2.7 Konsumsi oksigen pasien perempuan untuk setiap luas permukaan tubuh (ml/menit/m2) (LaFarge and Miettinen, 1970)
Denyut jantung
Usia 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170
3 150 153 157 161 165 169 172 176 180 183
4 141 145 149 152 156 159 163 168 171 175 179
6 130 134 137 142 146 149 153 156 160 165 168 172
8 125 129 133 136 141 144 148 152 155 159 163 167
10 118 122 125 129 133 136 141 144 148 152 155 159 163 12 115 119 122 126 130 133 137 141 145 149 152 156 160 14 112 116 120 123 127 131 134 133 143 146 150 153 157 16 109 114 118 121 125 128 132 136 140 144 148 151 18 107 111 116 119 123 127 130 134 137 142 146 149 20 106 109 114 118 121 125 128 132 136 140 144 148
25 102 106 109 114 118 121 125 128 132 136 140
30 99 103 106 110 115 118 122 125 129 133 136
35 97 100 104 107 111 116 119 123 127 130
40 94 98 102 105 109 112 117 121 124 128
Tekanan (Gambar 2.4) (Dimopoulos and Diller, 2017) yang berubah di dalam ruang jantung dan pembuluh darah direkam melalui transduser membran yang mengubah sinyal tekanan menjadi sinyal elektrik. Transduser tekanan berada di luar tubuh dan tekanan waveform ditransmisikan melalui tabung berisi cairan di dalam kateter intravaskular dan sirkuit (Jones and Benson, 2015).
Gambar 2.4 Panel atas, elektrokardiogram dan waveform tekanan atrium kanan. Panel bawah, waveform ventrikel kanan (merah) dan waveform arteri pulmonal (Dimopoulos dan Diller,
2017)
Tekanan normal atrium kanan adalah 2 – 8 mmHg. Waveform yang normal memiliki dua gelombang positif mayor (a dan v) dan dua gelombang negatif turun (x dan y). Gelombang A berasal dari peningkatan tekanan setelah kontraksi atrium, maka muncul sebagai gelombang P pada elektrokardiogram.
commit to user commit to user
Gelombang a yang tinggi dapat terjadi pada saat atrium mengosongkan darah ke dalam ventrikel dengan tahanan, seperti dengan adanya stenosis trikuspid.
Gelombang x yang turun, terjadi akibat relaksasi atrium dan bergerak turunnya sambungan atrioventrikular selama fase awal sistolik ventrikel. Gelombang c dapat terjadi sewaktu-waktu sebagai defleksi positif kecil selama awal sistolik ventrikel dan mengganggu gelombang x, yang kemudian mengikuti gelombang a yang sama dengan interval PR pada elektrokardiogram. Dengan begitu, pada pasien dengan blok atrioventrikular derajat satu, dapat meningkatkan gelombang c. Dengan berlanjutnya relaksasi atrium kanan dan menurunnya tekanan setelah gelombang c, turunnya gelombang x dinamakan x′. Defleksi positif gelombang positif dihasilkan oleh pengisian vena pasif di atrium sementara katup trikuspid menutup, puncaknya terjadi pada akhir sistolik ventrikel, yang akan menunjukkan akhir gelombang T pada elektrokardiogram.
Gelombang y yang turun menunjukkan refleks dari tekanan atrium kanan yang turun saat katup atrioventrikel terbuka dan terjadi pengosongan cepat ke dalam ventrikel. Tekanan sistolik ventrikel kanan normalnya adalah 20 – 30 mmHg.
Di saat ventrikel kanan berkontraksi dan tekanannya melebihi dari arteri pulmonal (Gambar 2.4 Panel bawah, poin 1), katup pulmonal terbuka dan darah keluar dari ruang jantung. Hal ini terjadi secara instan segera setelah kompleks QRS pada elektrokardiogram. Setelah itu, tekanan mulai turun dan saat tekanan ventrikel kanan berada di bawah tekanan arteri pulmonal, katup pulmonal akan menutup (Gambar 2.4 Panel bawah, poin 2). Pada diastolik, terdapat defleksi positif awal dan akhir pengisian ventrikel (Gambar 2.4 Panel bawah, poin 3 dan 4), dan pada saat terjadi kontraksi atrium, gelombang a akan terlihat pada gelombang ventrikel (Gambar 2.4 Panel bawah, poin 5). Tekanan diastolik akhir (Gambar 2.4 Panel bawah, poin 6) merupakan tekanan yang terjadi tepat sebelum kontraksi ventrikel dan berada di kompeks QRS. Tekanan sistolik arteri pulmonal normal adalah 17 – 32 mmHg, tekanan diastolik normal sebesar 4 – 13 mmHg dan tekanan rerata arteri pulmonal berkisar antara 12 –
hipertensi pulmonal dengan tekanan rerata arteri pulmonal ≥ 25 mmHg. Nilai tekanan rerata baji kapiler pulmonal antara 2 dan 12 mmHg. Tekanan baji kapiler pulmonal mendekati tekanan atrium kiri. Pada pasien tanpa obstruki vena pulmonal atau penyakit katup mitral, tekanan baji kapiler pulmonal merefleksikan tekanan diastolik akhir ventrikel kiri. Sama dengan tekanan atrium kanan, tekanan baji kapiler pulmonal bervariasi selama siklus pernafasan (Joneas and Benson, 2015). Tekanan atrium kiri normal antara 5 – 12 mmHg. Gelombang tekanan atrium kiri memiliki bentuk yang sama dengan gelombang tekanan atrium kanan, namun tekanannya sedikit lebih tinggi dengan dominan gelombang v (Chessa, 2017). Tekanan ventrikel kiri normalnya adalah 90 – 140 mmHg selama sistolik dan 5 – 12 mmHg pada diastolik akhir. Puncak tekanan sistolik seharusnya sama dengan di aorta asenden, kecuali terdapat stenosis aorta subvalvular, valvular, atau supravalvular. Tekanan diastolik akhir ventrikel kiri merupakan penanda penting untuk fungsi diastolik ventrikel kiri. Saat tekanan diastolik akhir ventrikel kiri meningkat, > 12 mmHg, hal ini menunjukkan buruknya fungsi diastolik ventrikel dan atau gagal jantung kiri. Di saat tekanan baji kapiler pulmonal atau tekanan atrium kiri tidak bisa didapat selama tindakan kateterisasi jantung kanan, harus dilakukan perhitungan tekanan diastolik akhir ventrikel kiri (Chessa, 2017).
Gambar 2.5 Panel atas, elektrokardiogram. Panel bawah, waveform tekanan aorta (merah) dan waveform tekanan ventrikel kiri (Dimopoulos and Diller, 2017)
commit to user commit to user
Tekanan sistolik aorta normal adalah 90 – 140 mmHg dan tekanan diastolik aorta normal adalah 60 – 90 mmHg. Gelombang aorta memiliki takik anakrotik (Gambar 2.5 Panel Bawah, poin 1), yang merupakan upstroke cepat dan peningkatan tekanan prasistolik tepat sebelum katup aorta terbuka. Puncak tekanan aorta dan takik dikrotik yang jelas (Gambar 2.5 Panel Bawah, poin 2), disebabkan oleh menutupnya katup aorta setelah tekanan menurun. Pada kondisi normal, puncak tekanan ventrikel kiri dan puncak tekanan aorta dinilai sama. Pada pasien dengan usia lebih tua, peningkatan tekanan sistolik aorta dapat diakibatkan oleh kekakuan aorta dan pembuluh darah besar, sedangkan peningkatan curah jantung dapat meningkatkan tekanan aorta pada pasien dewasa atau usia muda. Perhitungan kalkukasi merupakan hal yang paling penting dalam melakukan kateterisasi jantung pada pasien dengan hipertensi pulmonal, terutama pada pasien dengan penyakit jantung kongenital. Yang harus diingar adalah tahanan yang berada di dalam sirkuit vaskular sama dengan perbedaan tekanan antara akhir dua sirkuit, yang dibagi dengan aliran yang melalui sirkuit. Untuk jantung kanan, vaskularisasi pulmonal mempengaruhi tahanan vaskular pulmonal dan dapat dihitung melalui formula pada gambar 2.6 dan untuk tahanan vaskular sistemik dapat diukur dengan formula pada gambar 2.7. Unit tahanan diekspresikan sebagai mmHg/L/menit, atau dengan unit Wood, atau juga dengan dyne x s x cm-5. Untuk mengkonversikan unit Wood ke dyne, hasilnya dikalikan dengan 80. Apabila Qp dan Qs dihitung dengan menggunakan luas permukaan tubuh maka tahanan indeka dihitung dan diekspresikan dengan unit Wood x m2 (Jones and Benson, 2015)
Gambar 2.6 Formula tahanan vaskular pulmonal. PAP= tekanan arteri pulmonal, LAP=
tekanan atrium kiri, Qp= aliran darah pulmonal. Apabila tekanan atrium kiri tidak bisa didapat, makan dapat digunakan tekanan diastolik akhir ventrikel kiri atau tekanan baji kapiler
pulmonal
Gambar 2.7 Formula tahanan vaskular sistemik. AoP= tekanan aorta, RAP= tekanan atrium kanan, Qs= aliran darah sistemik.
Gambar 2.8 Formula indeks tahanan vaskular pulmonal. PA= arteri pulmonal, LA= atrium kiri.
Kesempatan untuk koreksi dan pencegahan hipertensi pulmonal tergantung pada lesi, pirau pra-trikuspid atau paska-trikuspid, dan pada penutupan defek terkadang perubahan vaskular pulmonal masih reversibel. Dengan adanya hipertensi pulmonal, penutupan defek dapat dilakukan apabila tahanan vaskular pulmonal atau tekanan arteri pulmonal kurang dari dua pertiga pengukuran sistemik saat awal atau setelah uji vasodilator (Baumgartner et al, 2010). Jika pirau telah terbalik dan terdapat Sindrom Eisenmenger maka penutupan defek septum atrium merupakan kontraindikasi dan terapi spesifik harus segera dimulai jika kapasitas fungsional menurun (Tabel 2.8) (Galiè et al, 2016).
Tabel 2.8 Rekomendasi untuk koreksi pada penyakit jantung kongenital dengan pirau sistemik- ke-pulmonal
Rekomendasi
Kelas PVRi
(WUxm2)
PVR (WU)
Dapat dikoreksi
< 4 < 2.3 Ya IIa
> 8 > 4.6 Tidak IIa
4 – 8 2.3 – 4.6 Pasien secara individu dievaluasi di pusat tertier
IIa
II. 5. Penanda soluble Suppression of Tumorogenicity 2 Pada Hipertensi Pulmonal
Bagian yang paling penting dari patobiologi dan patofisiologi hipertensi pulmonal adalah proliferasi seluler, remodelling vaskular, trombosis, inflamasi, dan vasokonstriksi (Tuder et al, 2013; Bogaard et al, 2009). Disfungsi
commit to user commit to user
miokardial pada hipertensi pulmonal diketahui secara objektif dengan ekokardiografi berupa penipisan septum pada saat diastolik dan sistolik. Hal ini disertai dengan kontraktilitas ventrikel kanan yang buruk dan remodelling miokardium dan vaskularisasi pulmonal. Secara subjektif hal ini ditunjukkan oleh gejala dan manifestasi klinis dari disfungsi ventrikel kanan. Pada tingkat seluler, penanda spesifik pada hipertensi pulmonal telah dikuantifikasikan dan dikategorikan. Hal ini termasuk, namun tidak terbatas pada penanda luka miosit, inflamasi, dan disfungsi endotel (Tabel 2.9) (Plácido et al, 2017;
Rosenthal and Jacob, 2014).
soluble Suppression of tumorogenicity 2 (sST2) merupakan anggota dari famili reseptor interleukin-1 (Pascual-Figal dan Januzzi, 2015; Ky et al, 2011;
Kakkar dan Lee, 2008) yang memiliki dua bentuk isoform; soluble dan transmembran (Ky et al, 2011; Kakkar dan Lee, 2008), memiliki efek anti- proliferatif dan aktivitasi anti-inflamasi (Pascual-Figal dan Januzzi, 2015).
Peningkatan kadar sST2 ditemukan pada sindrom koroner akut, infark miokard, hipertensi pulmonal, dan gagal jantung, serta sST2 memprediksikan kematian oleh semua penyebab dan kematian karena kardiovaskular (O’Meara et al, 2018; Felker et al, 2013).
Gambar 2.9 Persinyalan IL-33/ST2
Hipertensi pulmonal merupakan kondisi paru-paru yang ditandai dengan remodelling progresif pada arteri pulmonal yang meningkatkan resistensi arteri dan tekanan rerata arteri pulmonal (McLaughlin et al, 2015). Perubahan ini meningkatkan beban jantung kanan, yang akhirnya akan mengakibatkan gagal jantung kanan. Hal ini diduga karena stres mekanikal pada jantung akibat hipertensi pulmonal akan meningkatkan ekspresi sST2 (Chida et al, 2014;
Zheng et al, 2014). Kadar sST2 tampaknya berhubungan dengan tekanan sistolik arteri pulmonal dan tekanan rerata arteri pulmonal, tahanan vaskular pulmonal, ejeksi fraksi ventrikel kanan, indeks jantung, perubahan area fraksional ventrikel kanan, dan eksaserbasi klinis dari hipertensi pulmonal (Zheng et al, 2014; Sanada et al, 2007).
Penanda (Tabel 2.4) multipel menggunakan skor risiko termasuk kombinasi renin, NT-proBNP, Mid-Regional-pro Atrium Natriuretic Peptide (MR- proANP) dan sST2 lebih baik untuk stratifikasi risiko kardiovaskular dibanding penanda tunggal untuk skrining akurat pada pasien hipertensi untuk risiko kematian ringan, sedang dan tinggi (Plácido et al, 2017).
Gen ST2, yang juga dikenal sebagai T1, Fit-1 dan DER4 (Tajima et al, 2007), diklasifikasikan sebagai anggota interleukin-1 receptor (IL-1R). Pada manusia, gen tersebut mengkodekan sedikitnya 3 isoform yang berbeda:
reseptor terikat membran, ST2L; bentuk soluble sST2; dan bentuk variannya, ST2V (Sanada, 2007). ST2L merupakan bagian dari toll like receptor (TLR)/IL-1R. ST2L diekspresikan dalam sel mast dan sel Th2, dan diduga menjadi reseptor murni sampai ditemukan adanya ligan IL-33 yang memberikan sinyal melalui pengikatan dengan ST2L sehingga menjadi kompleks IL-1R accessory protein (IL-1RAcP). Pembentukan kompleks tersebut mengakibatkan rekrutmen MyD88, IL-1R-associated kinase 1 (IRAK1), IRAK4, dan TNFR-associated factor 6 (TRAF6), yang selanjutnya mengaktifkan jalur persinyalan Nuclear Factor-Kappa B (NF-kB) dan Mitogen-Activated Protein Kinases (MAPK) sehingga meningkatkan ekspresi sitokin terkait Th2, IL-4, IL-5, dan IL-13 (Schmitz et al, 2005) (Gambar 2.9).
commit to user commit to user
Sedangkan sST2 tidak memiliki Toll-IL-1R (T1R) transmembran dan intraselular. Selain itu kadar serum sST2 meningkat pada pasien dengan kondisi inflamasi (Dieplinger, 2015; Hayakawa et al, 2007). sST2 dapat menjadi reseptor umpan untuk IL-33, selanjutnya melakukan regulasi negatif respons imunologi termediasi sel Th2. Peranan pasti ST2V masih belum diketahui. Anggota famili IL-1R lainnya yang berinteraksi dengan protein ST2 adalah single Ig IL-1R-related molecule (SIG1RR). SIG1RR meregulasi negatif respon imun termediasi IL-1R dan termediasi TLR dan dapat membentuk suatu kompleks bersama dengan ST2L untuk menghambat jalur persinyalan IL-33/ST2 (Gao et al, 2015).
Tabel 2.9. Penanda Hipertensi Pulmonal (Plácido et al, 2017) Luka miosit (luka atau stres)
NT-proBNP BNP
Troponin I dan T Asam urat ANP ST2
Disfungsi endotelial Nitric oxide Endotelin 1
cyclic Guanosine Monophosphate (cGMP) ADMA
Inflamasi dan stres oksidatif osteopontin
Galectin-3
Red cell Distribution Width (RDW) Interleukins (1B, 6, 8, 12p70) C-reactive protein
Growth differentiation factor 15 Soluble CD40 ligand
Tumor necrosis factor alpha High-density lipoprotein cholesterol CXC chemokine ligand 10
Platelet-derived growth factor End-organ dysfunction
Hiponatrium Bilirubin total Kreatinin PaCO2 Cystatin C
Sebagai hasilnya, sST2 dapat memperbaiki model prediktif keluaran hipertensi pulmonal yang berhubungan dan merupakan penanda yang menjanjikan untuk reklasifikasi risiko (Berezin, 2016). Terlebih lagi, beberapa pasien dengan tersangka hipertensi pulmonal idiopatik atau HPAH dapat dibedakan dari individu lain, dimana peningkatan kadar rerata pulmonal tekanan darah meningkat akibat penyebab lain seperti terapi antiretroviral, kemoterapi antikanker dan tromboemboli pulmonal berulang (Berezin, 2017).
Rosenthal dan Jacob (2014) menyimpulkan peningkatan kadar sST2 dapat menjadi prediktor independen mortalitas. Namun, studi klinis dibutuhkan untuk menjelaskan peran prediktif sST2 pada pasien dengan hipertensi pulmonal (Berezin, 2018; Rosenthal and Jacob, 2014).
II. 6. Penelitian Yang Relevan
Supression of tumorogenicity 2 (ST2) merupakan anggota famili reseptor interleukin 1 dan memiliki 2 isoform yaitu soluble dan transmembran.
Peningkatan ST2 terjadi pada luka miosit dan dilepaskan oleh miosit kardiak, sel endotel vaskular dan fibroblas. Dari beberapa penelitian ditemukan adanya korelasi kenaikan kadar sST2 dengan mortalitas dan morbiditas pada pasien gagal jantung dan pasien sindroma koroner akut. Pada satu studi yang kecil terdapat kadar sST2 yang lebih tinggi pada pasien dengan hipertensi pulmonal dibanding pada kontrol. Penelitian pada penderita penyakit jantung kongenital yang kompleks menunjukkan bahwa kadar sST2 berhubungan dengan mortalitas total dan dapat menjadi prediktor kematian (Laqqan et al, 2018).
Guimaraes et al (2018) menyimpulkan nilai prognosis dari nilai multi- penanda lebih tinggi bila dibandingkan dengan parameter konvensional seperti uji kardiopulmonal dan uji toleransi aktivitas dan dapat mengidentifikasi kelompok risiko (kelompok risiko tinggi memiliki kematian dalam 3 tahun sebesar 77.8%). Geenen et al (2018) menyimpulkan pasien dengan peningkatan sST2 dan NT-proBNP memiliki risiko tinggi untuk terjadinya kematian dan hospitalisasi akibat gagal jantung.
commit to user commit to user
Penelitian oleh Hartopo et al (2018) bertujuan untuk menilai kegunaan pengukuran POCT dalam memprediksi kejadian kardiak pada pasien yang dirawat dengan infark miokardium elevasi ST. Hasilnya, pengukuran sST2 dengan point of care testing (POCT) saat perawatan bermanfaat untuk mengenali pasien dengan risiko tinggi komplikasi selama perawatan intensif.
POCT pada penelitian dilakukan dengan pengambilan sampel darah perifer pada saat masuk rumah sakit dengan menggunakan kaset ASPECT-PLUS ST2 POCT dan pembaca ASPECT dengan kisaran 12.5 ng/ml hingga 250 ng/ml.
Tersedianya POCT mempermudah hasilnya diketahui lebih cepat, cocok pada kondisi akut klinis seperti infark miokardium elevasi ST. Namun, karena kisaran nilai sST2 dengan sistem POCT terbatas, sepertiga dari jumlah pasien memiliki kadar di luar kisaran yang dapat dideteksi, kebanyakan jauh di luar itu. Kesederhanaan dan kecepatan sistem POCT memberikan keuntungan pada kondisi akut untuk menentukan keputusan klinis dan strategi terapi. Metode enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) lebih sensitif dibandingkan dengan metode POCT, namun penggunaannya terbatas, tidak praktis, memakan waktu lama sehingga jarang digunakan pada kasus atau pemeriksaan sehari- hari.
Sindrom klinis gagal jantung disebabkan oleh kelainan struktural dan atau fungsional jantung. Kondisi tersebut meningkatkan morbiditas, mortalitas dan biaya perawatan sehingga dibutuhkan modalitas yang dapat menilai prognosis, kapasitas fungsional dan kualitas hidup. ST2 merupakan penanda yang dapat menilai prognosis dan keluaran terapi dengan mudah. Semakin tinggi kadar ST2 maka akan semakin tinggi mortalitas, morbiditas, dan angka rehospitalisasi, yang akhirnya akan menurunkan kualitas hidup dan menurunkan kapasitas fungsional pasien gagal jantung (Rampengan et al, 2017).
Penelitian yang dilakukan oleh Immanuel et al (2015) menemukan bahwa kadar ST2 dapat digunakan sebagai penanda perbaikan klinis seperti yang
Perubahan kadar ST2 tersebut tidak dipengaruhi oleh usia, jenis kelamin, penyebab gagal jantung dan lamanya perawatan di rumah sakit.
Zhang et al (2014) meneliti 1528 pasien dengan gagal jantung. Konsentrasi sST2 dinilai lebih tinggi pada pasien dengan kejadian komplikasi. Tingginya kadar sST2 berhubungan dengan ejeksi fraksi yang rendah, keparahan fungsi ginjal dan fungsi hati. Kadar sST2 yang dinilai pada bulan 1, 3, 6, 12, 24, dan 36, dinilai stabil.
II. 7. Kerangka Pikir
Gambar 2.10 Kerangka Pikir
Keterangan Bagan Kerangka Konseptual
Pada pasien dengan defek septum atrium yang telah dikoreksi akan memiliki aliran tekanan arteri pulmonal yang rendah sehingga fibrosis dan apoptosis akan berkurang, serta perbaikan hipertrofi. Namun faktor jenis kelamin, usia, adanya hipertensi pulmonal sebelum dikoreksi diduga akan
commit to user commit to user
meningkatkan konsentrasi serum sST2 (Zwijnenburg et al, 2019). Sedangkan pada pasien dengan defek septum atrium yang tidak dikoreksi, aliran tekanan arteri pulmonal akan tetap tinggi sehingga meningkatkan fibrosis, apoptosis dan hipertrofi (Seki et al, 2009; Sanada et al, 2007). Ketiga hal tersebut diduga akan meningkatkan konsentrasi serum sST2.
II. 8. Hipotesis
Terdapat hubungan antara peningkatan kadar sST2 pada defek septum atrium dengan hipertensi pulmonal yang tidak dikoreksi dengan pasien defek septum atrium dengan hipertensi pulmonal yang dikoreksi.
