TROMBOSIS VENA DALAM
(Faktor Risiko, Patogenesis, Diagnosis dan
Pengobatan)
Nuzirwan Acang
Bagian Penyakit Dalam FK. Unand/RSUP DR. M. Djamil Padang
Abstrak
Trombosis adalah terjadinya bekuan darah di dalam sistem kardiovaskuler termasuk arteri, vena, ruangan jantung dan mikrosirkulasi. Secara umum trombus lebih banyak ditemukan pada pada arteri atau pada vena, trombus arteri di sebut trombus putih karena komposisinya lebih banyak trombosit dan fibrin sedangkan trombus vena di sebut trombus merah karena terjadi pada aliran darah yang lambat yang menyebabkan sel darah merah terperangkap dalam jaringan fibrin sehingga berwarna merah.
Berdasarkan “Triad of Virchow” terdapat 3 faktor yang berperan dalam patogenesis terjadinya trombosis pada arteri atau vena yaitu kelainan dinding pembuluh darah, perubahan aliran darah dan perubahan daya beku darah.
Terdapat faktor resiko timbulnya trombosis vena, antara lain Defisiensi Anti trombin III, protein C, protein S dan alfa 1 anti tripsin.; Tindakan operatif, Kehamilan dan persalinan, Infark miokard dan payah jantung
Keluhan dan gejala trombosis vena dalam dapat berupa nyeri, pembengkakan, perubahan warna kulit dan sindroma post trombosis. Diagnosis ditegakkan melalui
Venografi, Flestimografi impendans dan Ultrasonografi (USG) Dopple.
Kata Kunci : Trombosis, vena, aliran darah.
DEEP VEIN TROMBOSIS ABSTRACT
Trombosis is blood clotting in cardiovascular system, including artery, vein, heart valves and microcirculation. Thrombosis of artery and vein are more common. The arterial thrombosis is called white thrombus because it consists of platelet and fibrin, while venous thrombosis is called red thrombus because of trapped erythrocyte in fibrin network.
Based on Triad of Virchow, three factors play important role in the pathogenesis of thrombosis in the artery or vein. They are blood vessel anomaly, disturbance of blood circulation, and blood coagulation anomaly.
Risk factors of venous thrombosis include operative procedure, myocardial infarction, heart failure, pregnancy and delivery and deficiency of anti thrombin 3, C-protein, S protein and a-1 anti tripsin.
The signs and symptoms of deep vein thrombosis are pain, swelling, and post thrombosis syndrome.
key word; Trombosis, vena,
PENDAHULUAN
Trombosis adalah terjadinya bekuan darah di dalam sistem kardiovaskuler termasuk arteri, vena, ruangan jantung dan mikrosirkulasi.(6) Menurut Robert Virchow, terjadinya trombosis adalah sebagai akibat kelainan dari pembuluh darah, aliran darah dan komponen pembekuan darah (Virchow triat).
Trombus dapat terjadi pada arteri atau pada vena, trombus arteri di sebut trombus putih karena komposisinya lebih banyak trombosit dan fibrin, sedangkan trombus vena di sebut trombus merah karena terjadi pada aliran daerah yang lambat yang menyebabkan sel darah merah terperangkap dalam jaringan fibrin sehingga berwarna merah.(6)
Trombosis vena dalam adalah satu penyakit yang tidak jarang ditemukan dan dapat menimbulkan kematian kalau tidak di kenal dan di obati secara efektif.
Kematian terjadi sebagai akibat lepasnya trimbus vena, membentuk emboli yang dapat menimbulkan kematian mendadak apabila sumbatan terjadi pada arteri di dalam paru-paru (emboli paru).
Insidens trombosis vena di masyarakat sangat sukar diteliti, sehingga tidak ada dilaporkan secara pasti. Banyak laporan-laporan hanya mengemukakan data-data penderita yang di rawat di rumah sakit dengan berbagai diagnosis.(6)
Di Amerika Serikat(6), dilaporkan 2 juta kasus trombosis vena dalam yang di rawat di rumah sakit dan di perkirakan pada 600.000 kasus terjadi emboli paru dan 60.000 kasus meninggal karena proses penyumbatan pembuluh darah.(3)
Pada makalah ini akan dibicarakan faktor resiko, manifestasi klinis, diagnosis dan pengobatan trombosis vena dalam, semoga ada manfaatnya.
PATOGENESIS
Berdasarkan “Triad of Virchow”, terdapat 3 faktor yang berperan dalam patogenesis terjadinya trombosis pada arteri atau vena yaitu kelainan dinding pembuluh darah, perubahan aliran darah dan perubahan daya beku darah.
Trombosis vena adalah suatu deposit intra vaskuler yang terdiri dari fibrin, sel darah merah dan beberapa komponen trombosit dan lekosit.
Patogenesis terjadinya trombosis vena adalah sebagai berikut :(8.5.13) 1. Stasis vena.
2. Kerusakan pembuluh darah. 3. Aktivitas faktor pembekuan.
Faktor yang sangat berperan terhadap timbulnya suatu trombosis vena adalah statis aliran darah dan hiperkoagulasi.(5)
1. Statis Vena
Aliran darah pada vena cendrung lambat, bahkan dapat terjadi statis terutama pada daerah-daerah yang mengalami immobilisasi dalam waktu yang cukup lama.
Statis vena merupakan predis posisi untuk terjadinya trombosis lokal karena dapat menimbulkan gangguan mekanisme pembersih terhadap aktifitas faktor pembekuan darah sehingga memudahkan terbentuknya trombin.
2. Kerusakan pembuluh darah
Kerusakan pembuluh darah dapat berperan pada pembentukan trombosis vena, melalui :(6.9.11)
a. Trauma langsung yang mengakibatkan faktor pembekuan.
b. Aktifitasi sel endotel oleh cytokines yang dilepaskan sebagai akibat kerusakan jaringan dan proses peradangan.
Permukaan vena yang menghadap ke lumen dilapisi oleh sel endotel. Endotel yang utuh bersifat non-trombo genetik karena sel endotel menghasilkan beberapa substansi seperti prostaglandin (PG12), proteoglikan, aktifator plasminogen dan trombo-modulin, yang dapat mencegah terbentuknya trombin.(6)
Apabila endotel mengalami kerusakan, maka jaringan sub endotel akan terpapar. Keadaan ini akan menyebabkan sistem pembekuan darah di aktifkan dan trombosir akan melekat pada jaringan sub endotel terutama serat kolagen, membran basalis dan mikro-fibril. Trombosit yang melekat ini akan melepaskan adenosin difosfat dan tromboksan A2 yang akan merangsang trombosit lain yang masih beredar untuk berubah bentuk dan saling melekat.
Kerusakan sel endotel sendiri juga akan mengaktifkan sistem pembekuan darah. (9)
Dalam keadaan normal terdapat keseimbangan dalam sistem pembekuan darah dan sistem fibrinolisis. Kecendrungan terjadinya trombosis, apabila aktifitas pembekuan darah meningkat atau aktifitas fibrinolisis menurun.
Trombosis vena banyak terjadi pada kasus-kasus dengan aktifitas pembekuan darah meningkat, seperti pada hiper koagulasi, defisiensi Anti trombin III, defisiensi protein C, defisiensi protein S dan kelainan plasminogen.(1.6)
FAKTOR RESIKO
Faktor utama yang berperan terhadap terjadinya trombosis vena adalah status aliran darah dan meningkatnya aktifitas pembekuan darah.
Faktor kerusakan dinding pembuluh darah adalah relatif berkurang berperan terhadap timbulnya trombosis vena dibandingkan trombosis arteri. Sehingga setiap keadaan yang menimbulkan statis aliran darah dan meningkatkan aktifitas pembekuan darah dapat menimbulkan trombosis vena.
Faktor resiko timbulnya trombosis vena adalah sebagai berikut :(1,5,11)
1. Defisiensi Anto trombin III, protein C, protein S dan alfa 1 anti tripsin.
Pada kelainan tersebut di atas, faktor-faktor pembekuan yang aktif tidak di netralisir sehinga kecendrungan terjadinya trombosis meningkat.
2. Tindakan operatif
Faktor resiko yang potensial terhadap timbulnya trombosis vena adalah operasi dalam bidang ortopedi dan trauma pada bagian panggul dan tungkai bawah.(5.7)
Pada operasi di daerah panggul, 54% penderita mengalami trombosis vena, sedangkan pada operasi di daerah abdomen terjadinya trombosis vena sekitar 10%-14%.(2.13)
Beberapa faktor yang mempermudah timbulnya trombosis vena pada tindakan operatif, adalah sebagai berikut :(5)
a. Terlepasnya plasminogen jaringan ke dalam sirkulasi darah karena trauma pada waktu di operasi.
b. Statis aliran darah karena immobilisasi selama periode preperatif, operatif dan post operatif.
c. Menurunnya aktifitas fibrinolitik, terutama 24 jam pertama sesudah operasi. d. Operasi di daerah tungkai menimbulkan kerusakan vena secara langsung di
daerah tersebut.
3. Kehamilan dan persalinan
Selama trimester ketiga kehamilan terjadi penurunan aktifitas fibrinolitik, statis vena karena bendungan dan peningkatan faktor pembekuan VII, VIII dan IX.(4)
4. Infark miokard dan payah jantung
Pada infark miokard penyebabnya adalah dua komponen yaitu kerusakan jaringan yang melepaskan plasminogen yang mengaktifkan proses pembekuan darah dan adanya statis aliran darah karena istirahat total.(2.13)
Trombosis vena yang mudah terjadi pada payah jantung adalah sebagai akibat statis aliran darah yang terjadi karena adanya bendungan dan proses immobilisasi pada pengobatan payah jantung.
5. Immobilisasi yang lama dan paralisis ekstremitas.
Immobilisasi yang lama akan menimbulkan statis aliran darah yang mempermudah timbulnya trombosis vena.
6. Obat-obatan konstraseptis oral
Hormon estrogen yang ada dalam pil kontraseptis menimbulkan dilatasi vena, menurunnya aktifitas anti trombin III dan proses fibrinolitik dan meningkatnya faktor pembekuan darah. Keadaan ini akan mempermudah terjadinya trombosis vena.
7. Obesitas dan varices
Obesitas dan varices dapat menimbulkan statis aliran darah dan penurunan aktifitas fibriolitik yang mempermudah terjadinya trombosis vena.
8. Proses keganasan
Pada jaringan yang berdegenerasi maligna di temukan “tissue thrombo plastin-like activity” dan “factor X activiting” yang mengakibatkan aktifitas koagulasi meningkat. Proses keganasan juga menimbulkan menurunnya aktifitas fibriolitik dan infiltrasi ke dinding vena. Keadaan ini memudahkan terjadinya trombosis. Tindakan operasi terhadap penderita tumor ganas menimbulkan keadaan trombosis 2-3 kali lipat dibandingkan penderita biasa.(9)
MANIFESTASI KLINIK
Trombosis vena terutama mengenai vena-vena di daerah tungkai antara lain vena tungkai superfisialis, vena dalam di daerah betis atau lebih proksimal seperti v poplitea, v femoralis dan viliaca. Sedangkan vena-vena di bagian tubuh yang lain relatif jarang di kenai.(5.6)
Trombosis v superfisialis pada tungkai, biasanya terjadi varikositis dan gejala klinisnya ringan dan bisa sembuh sendiri. Kadang-kadang trombosis v tungkai superfisialis ini menyebar ke vena dalam dan dapat menimbulkan emboli paru yang tidak jarng menimbulkan kematian.(12.14)
Trombosis di daerah betis mempunyai gejala klinis yang ringan karena trombosis yang terbentuk umumnya kecil dan tidak menimbulkan komplikasi yang hebat.
Sebagian besar trombosis di daerah betis adalah asimtomatis, akan tetapi dapat menjadi serius apabila trombus tersebut meluas atau menyebar ke lebih proksimal.
Trombosis vena dalam akan mempunyai keluhan dan gejala apabila menimbulkan :
- bendungan aliran vena.
- peradangan dinding vena dan jaringan perivaskuler. - emboli pada sirkulasi pulmoner.
Keluhan dan gejala trombosis vena dalam dapat berupa :(3, 9, 13) 1. Nyeri
Intensitas nyeri tidak tergantung kepada besar dan luas trombosis. Trombosis vena di daerah betis menimbulkan nyeri di daerah tersebut dan bisa menjalar ke bagian medial dan anterior paha.
Keluhan nyeri sangat bervariasi dan tidak spesifik, bisa terasa nyeri atau kaku dan intensitasnya mulai dari yang enteng sampai hebat. Nyeri akan berkurang kalau penderita istirahat di tempat tidur, terutama posisi tungkai ditinggikan.
2. Pembengkakan
Pembengkakan disebabkan karena adanya edema. Timbulnya edema disebabkan oleh sumbatan vena di bagian proksimal dan peradangan jaringan perivaskuler.
Apabila pembengkakan ditimbulkan oleh sumbatan maka lokasi bengkak adalah di bawah sumbatan dan tidak nyeri, sedangkan apabila disebabkan oleh peradangan perivaskuler maka bengkak timbul pada daerah trombosis dan biasanya di sertai nyeri. Pembengkakan bertambah kalau penderita berjalan dan akan berkurang kalau istirahat di tempat tidur dengan posisi kaki agak ditinggikan.
3. Perubahan warna kulit
Perubahan warna kulit tidak spesifik dan tidak banyak ditemukan pada trombosis vena dalam dibandingkan trombosis arteri.
Pada trombosis vena perubahan warna kulit di temukan hanya 17%-20% kasus. Perubahan warna kulit bisa berubah pucat dan kadang-kadang berwarna ungu.(12)
Perubahan warna kaki menjadi pucat dan pada perubahan lunah dan dingin, merupakan tanda-tanda adanya sumbatan cena yang besar yang bersamaan dengan adanya spasme arteri, keadaan ini di sebut flegmasia alba dolens.(6)
4. Sindroma post-trombosis. Penyebab terjadinya sindroma ini adalah
peningkatan tekanan vena sebagai konsekuensi dari adanya sumbatan dan rekanalisasi dari vena besar. Keadaan ini mengakibatkan meningkatnya tekanan pada dinding vena dalam di daerah betis sehingga terjadi imkompeten katup vena dan perforasi vena dalam.(3.5)
kerusakan jaringan subkutan, pada keadaan berat bisa terjadi ulkus pada daerah vena yang di kenai.
Manifestasi klinis sindroma post-trombotik yang lain adalah nyeri pada daerah betis yang timbul / bertambah waktu penderitanya berkuat (venous claudicatio), nyeri berkurang waktu istirahat dan posisi kaki ditinggikan, timbul pigmentasi dan indurasi pada sekitar lutut dan kaki sepertiga bawah.(3.5)
DIAGNOSIS
Diagnosis trombosis vena dalam berdasarkan gejala linis saja kurang sensitif dan kurang spesifik karena banyak kasus trombosis vena yang besar tidak menimbulkan penyumbatan dan peradangan jaringan perivaskuler sehingga tidak menimbulkan keluhan dan gejala.
Ada 3 jenis pemeriksaan yang akurat, yang dapat menegakkan diagnosis trombosis vena dalam, yaitu:(3.5.7)
1. Venografi
Sampai saat ini venografi masih merupakan pemeriksaan standar untuk trombosis vena. Akan tetapi teknik pemeriksaanya relatif sulit, mahal dan bisa menimbulkan nyeri dan terbentuk trombosis baru sehingga tidak menyenangkan penderitanya.
Prinsip pemeriksaan ini adalah menyuntikkan zat kontras ke dalam di daerah dorsum pedis dan akan kelihatan gambaran sistem vena di betis, paha, inguinal sampai ke proksimal ke v iliaca.
2. Flestimografi impendans adanya trombosis vena dapat di deteksi dengan USG, terutama USG Doppler.
Pemeriksaan ini memberikan hasil sensivity 60,6% dan spesifity 93,9%.
Metode ini dilakukan terutama pada kasus-kasus trombosis vena yang berulang, yang sukar di deteksi dengan cara objektif lain.
PENGOBATAN
Pengobatan trombosis vena diberikan pada kasus-kasus yang diagnosisnya sudah pasti dengan menggunakan pemeriksaan yang objektif, oleh karena obat-obatan yang diberikan mempunyai efek samping yang kadang-kadang serius.(2.1011)
Berbeda dengan trombosis arteri, trombosis vena dalam adalah suatu keadaan yang jarang menimbulkan kematian.
Oleh karena itu tujuan pengobatan adalah :(5.12)
1. Mencegah meluasnya trombosis dan timbulnya emboli paru. 2. Mengurangi morbiditas pada serangan akut.
3. Mengurangi keluhan post flebitis
Mencegah meluasnya trombosis dan timbulnya emboli paru
Meluasnya proses trombosis dan timbulnya emboli paru dapat di cegah dengan pemberian anti koagulan dan obat-obatan fibrinolitik.
Pada pemberian obat-obatan ini di usahakan biaya serendah mungkin dan efek samping seminimal mungkin.
Pemberian anti koagulan sangat efektif untuk mencegah terjadinya emboli paru, obat yang biasa di pakai adalah heparin.(5.11.14)
Prinsip pemberian anti koagulan adalah Save dan Efektif. Save artinya anti koagulan tidak menyebabkan perdarahan. Efektif artinya dapat menghancurkan trombus dan mencegah timbulnya trombus baru dan emboli.
Pada pemberian heparin perlu di pantau waktu trombo plastin parsial atau di daerah yang fasilitasnya terbatas, sekurang-kurangnya waktu pembekuan.
Pemberian Heparin standar
Heparin 5000 ini bolus (80 iu/KgBB), bolus dilanjutkan dengan drips konsitnus 1000 – 1400 iu/jam (18 iu/KgBB), drips selanjutnya tergantung hasil APTT. 6 jam kemudian di periksa APTT untuk menentukan dosis dengan target 1,5 – 2,5 kontrol.
1. Bila APTT 1,5 – 2,5 x kontrol dosis tetap.
2. Bila APTT < 1,5 x kontrol dosis dinaikkan 100 – 150 iu/jam. 3. Bila APTT > 2,5 x kontrol dosis diturunkan 100 iu/jam.
Penyesuaian dosis untuk mencapai target dilakukan pada hari ke 1 tiap 6 jam, hari ke 2 tiap 2 - 4 jam. Hal ini di lakukan karena biasanya pada 6 jam pertama hanya 38% yang mencapai nilai target dan sesudah dari ke 1 baru 84%.
Heparin dapat diberikan 7–10 hari yang kemudian dilanjutkan dengan pemberian heparin dosis rendah yaitu 5000 iu/subkutan, 2 kali sehari atau pemberian anti koagulan oral, selama minimal 3 bulan.
Pemberian anti koagulan oral harus diberikan 48 jam sebelum rencana penghentian heparin karena anti koagulan orang efektif sesudah 48 jam.
Pemberian Low Milecular Weight Heparin (LMWH)
Pemberian obat ini lebih di sukai dari heparin karena tidak memerlukan pemantauan yang ketat, sayangnya harganya relatif mahal dibandingkan heparin.
Saat ini preparat yang tersedia di Indonesia adalah Enoxaparin (Lovenox) dan (Nandroparin Fraxiparin).
Pada pemberian heparin standar maupun LMWH bisa terjadi efek samping yang cukup serius yaitu Heparin Induced Thormbocytopenia (HIT).(14)
Pemberian Oral Anti koagulan oral
Pemberian Warfarin di mulai dengan dosis 6 – 8 mg (single dose) pada malam hari. Dosis dapat dinaikan atau di kurangi tergantung dari hasil INR (International Normolized Ratio). Target INR : adalah 2,0 – 3,0
Cara penyesuaian dosis
INR
Penyesuaian
1,1 – 1,4 hari 1, naikkan 10%-20% dari total dosis mingguan. Kembali : 1 minggu
1,5 – 1,9 hari 1, naikkan 5% – 10% dari total dosis mingguan. Kembali : 2 minggu
2,0 – 3,0 tidak ada perubahan. Kembali : 1 minggu
3,1 – 3,9 hari : kurang 5% – 10% dari dosis total mingguan. Mingguan : kurang 5 – 150 dari dosis total mingguan
Kembali : 2 minggu
Lama pemberian anti koagulan oral adalah 6 minggu sampai 3 bulan apabila trombosis vena dalam timbul disebabkan oleh faktor resiko yang reversible. Sedangkan kalau trombosis vena adalah idiopatik di anjurkan pemberian anti koagulan oral selama 3-6 bulan, bahkan biasa lebih lama lagi apabila ditemukan abnormal inherited mileculer.(2)
Kontra indikasi pemberian anti koagulan adalah :(2.5) 1. Hipertensi : sistilik > 200 mmHg, diastolik > 120 mmHg. 2. Perdarahan yang baru di otak.
3. Alkoholisme.
4. Lesi perdarahan traktus digestif.
Pemberian trombolitik selama 12-14 jam dan kemudian di ikuti dengan heparin, akan memberikan hasil lebih baik bila dibandingkan dengan hanya pemberian heparin tunggal.
Peranan terapi trombolitik berkembang dengan pesat pada akhir abad ini, terutama sesudah dipasarkannya streptiknase, urokinase dan tissue plasminogen activator (TPA).(11.13)
Brenner menganjurkn pemberian TPA dengan dosis 4 ugr/kgBB/menit, secara intra vena selama 4 jam dan Streptokinase diberikan 1,5 x 106 unit intra vena kontiniu selama 60 menit. Kedua jenis trombolitik ini memberikan hasil yang cukup memuaskan.(3)
Efek samping utama pemberian heparin dan obat-obatan trombolitik adalah perdarahan dan akan bersifat fatal kalau terjadi perdarahan sereral. Untuk mencegah terjadinya efek samping perdarahan, maka diperlukan monitor yang ketat terhadap waktu trombo plastin parsial dan waktu protombin, jangan melebihi 2,5 kali nilai kontrol.
1. Mengurangi Morbiditas pada serangan akut.
Untuk mengurangi keluhan dan gejala trombosis vena dilakukan.(2.13) - Istirahat di tempat tidur.
- Posisi kaki ditinggikan.
- Pemberian heparin atau trombolitik. - Analgesik untuk mengurangi rasa nyeri.
- Pemasangan stoking yang tekananya kira-kira 40 mmHg.
Nyeri dan pembengkakan biasanya akan berkurang sesudah 24 – 48 jam serangan trombosis. Apabila nyeri sangat hebat atau timbul flagmasia alba dolens di anjurkan tindakan embolektomi.
Pada keadaan biasa, tindakan pembedahan pengangkatan thrombus atau emboli, biasanya tidak di anjurkan.
2. Pencegahan Sindroma post-flebitis.
Sindroma post flebitis disebabkan oleh inkompeten katub vena sebagai akibat proses trombosis. Biasanya terjadi pada trombosis di daerah proksimal yang eksistensif seperti vena-vena di daerah poplitea, femoral dan illiaca.
Keluhan biasanya panas, edema dan nyeri terjadinya trombosis
Sindroma ini akan berkurang derajad keganasannya kalau terjadi lisis atau pengangkatan trombosis.
3. Pencegahan terhadap adanya hipertensi pulmonal.
Hipertensi pulmonal merupakan komplikasi yang tidak sering dari emboli paru. Keadaan ini terjadi pada trombosis vena yang bersamaan dengan adanya emboli paru, akan tetapi dengan pemberian anti koagulan dan obat-obatan trombolitik, terjadinya hipertensi pulmonal ini dapat di cegah.
KESIMPULAN
- Trombosis vena cukup sering ditemukan pada penderita yang di rawat di rumah sakit, terutama terjadi pada immobilisasi yang lama dan post operatif ortopedi. - Penyakit ini tidak menimbulkan kematian, akan tetapi mempunyai resiko besar
- Faktor resiko trombosis vena adalah operasi, kehamilan, immobilisasi, kontrasepsi oral, penyakit jantung, proses keganan dan obesitas.
- Manifestasi kliniknya tidak spesifik, sehingga memerlukan pemeriksaan obyektif lanjutan.
- Pengobatan adalah mencegah timbulnya embol paru, mengurangi morbiditas dan keluhan post flebitis dan mencegah timbulnya hipertensi pulmonal.
- Pengobatan yang di anjurkan adalah pemberian heparin dan dilanjutkan dengan anti koagulun oral.
DAFTAR PUSTAKAN
1. Anderson D.R. et al : Efficacy and Cost of LMH Compared with Standard Heparin for Prevention of DVT After Total Hip Arthrosplasty. Ann of Intern Med. 119: 1105 – 1112.1993.
2. Breddin HK et al. Effects of a LMH on Thrombus Regression and Recurrent Thrombo-embolism in Patient DVT. N. Engl J of Med 344:626-631, 2001.
3. Brenner B et al : Quantiation of Venous Clot Lysis D – Dimer Immuboassay During Fibrinolytic Theraphy Requires Correction for Sluble Fibrin Dehidration. Circulation 81(6) : 1818-1825, 1990.
4. Ginsberg J.S. et al : A Venous Thrombosis. KONAS PHTDI Semrang, September 2001.
5. Hirsh J and Hoak J : Management of Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism. Circulation 93:2212-2245, 1996.
6. Karmel Tambunan : Thrombosis. KONAS PHTDI Semarang, September 2001.
7. Kerr T.M et al : Upper Extremity Venous Thrombosis Diagnosed by Duppex Scanning, The Am J of Surgery 160:120-206, 1990.
8. Pradoni et al : Comparison os Subcuteneus LMW Heparin with intravenous Standard Heparin in Oroximal DVT. Lancet 339:441-445, 1992.
9. Prandoni et al : DVT and the incidence of Subsequent Symptomatic cancer N. Eng J Med. 327:1128-1133, 1992.
10. Rayu S et al : Saphenectomy in the Presende of Chornic Venous Obstruction. Surgery 123:637-644, 1999.
11. Runge M.S et al : Prevention of Thrombosis and Rethrombosis. Circultion 82:655-657, 1990.
13. Thomas J.H et al : Pathogenesis Diagnosed, and Treatment of Thrombosis. The Am J of Surgery 160:547-551, 1990.
