Deteksi Mutasi Gen NKX2.5, TBXS, GATA4, dan MYH6 pada Defek Septum Atrium Sekundum Sporadik.

Deteksi

Mutasi

Gen

NKX2.5,

TBXS,

GATA4,

dan

MYH6

pada

llefek

Septum

Atrium

Sekundum

Sporadik

Sri

Endah Rahayuningsih

Bagian llmu Kesehatan Anak, Falrultas Kedoktercn Unil'ersitas Padiadiaran

Abstruk: Mutasi

gen

NKX2.5,

TBXS,

GAU4,

dan

MYH6 telah

ditemukan

pada DSA.familial,

tetapi sarnpai saat

ini

belum ada

penelitian tentang

mutasi gen GATA4 dan MYH6 pada DSA

sporadik.

Tujuan

penelitian

irci untuk mengetahui apakah ada hubungan mutasi gen NKX2.5,

TEXI

GATA4, dan MYI76 dengan DSA sekundum

sporadik

Subjek

penelitian ini

adalah pasien

DSA

sekundum

dan

kontrol

adalah

pasien

tanpa penyakit

jantung

bawsan

yang

memenuhi

kriteria inklusi. Penelitian

merupckan

penelitian

epidemiologi genetik

dengan

rancangaft

kasus

kontrcl.

Untuk lneftgu1i hipotesis adanya hubungan fftatxsi gen

NKX2.5,

TBXS, GAIA4, dan

MYH6

dengan DSA sekundum sporadik digunakan perhitungan Rasio Odds. Jumlah sampel

dihitung

berdasarkan

prevalensi. Deteksi mutasi gen

NKX2.5,

TBX1,

GATA4, don

MYH6

dilalq4kan dengan pemeriksaan sekuensingterhadap isolasi DNA- Hasil penelitian menunjukkan tempat mutasi NKX2.5,

GAU4,

dan

MYH6yang

berbeda dercgan

penelitian

terdahulu. Terdapat hubungan mutasi

gen NKX2.5,

GAU4,

dan

MYH6

dengan

DSA

sekundum

sporadik

{Rasio

Odds: ]6,01; IK-13,97-18,05.

Tidak

ditemukan

mutosi

TBXS.

Ditemukan

tujuh

anak DSA sekundum

sporadik

dengan mutasi gen

NKX2.5,

GAU4,

dan

MYE6

yang terdiri dari

satu mhsense

mutdion

gen NKX2.5, satu

frameshifi

mutalion

dengan denovo

mutMion,

satu

mis-sense

matffiion gen

GATA4,

dan

empat missense

mutstinns

gen

MYH6. Kesimpulan

tempat

mutasi gen

NKX2.5,

GATA4, dan MYH6 pada

penelitian

ini

berbeda

dengan

penelitian

sebelumnya, terdapat hubungan bermakna mutasi gen NKX2.5, CI'4TA4, dan

MYH6

dengan DSA sekundum

sporadik

Ditemukan

satuframehifi matdions

gen GATA4 yang merupakan de

nwo

mutations.

Kata kunci : D SA sporadik, NKX2, 5,

GAU4,

TBXS, MYH6.

De teksi

Mutasi

Gen NKX2. 5, TBX5, GATA 4, dan

MYH6

Detection

of NKX2.5, TBX5,

GATA4,

and

II{YH6

Gene Mutations

in

Finding

an Association

with

Sporadic Secundum

Atrial

Septal Defect

Sri

Endah

Rahayuningsih

Pediatric Depqrtfient, Faculty of Medicine Padjadjaran University

Abstrac't: Mutations of NKX2.5, TBX1, GATA4, and

MIH6

gene had been identified

infamilial

ASD, butuntilrecentlyreports onGAA4 andMYH6 genemutationsin sporadicASDwas stillnot available. Tbe aimof this studytiasto detttuihe the associtTtionbefueetNKX2.S, TBX5, GAA4,

and MYH6 gene mutations and sporadic secundum ASD. The subjects of this study were patients with secundurn ASD and the control group were

patimk

without cangmital heart disease. A

genetic epidemiologt study was conducted with case control design to determine the association betwem NKX2.5, TBX1, GATA4, and MYH6 gene mutations and sporadic secundum ASD. Hy-pothesis whether there was an association between NKX2.5, TBX1, GATA4, and

MIH6

gene

rnutations and sporadic secundum ASD was tested by Odds Ratio celculation. The sample size

wasealculatedbasedonprevalence. SequeTrcingafDNAisolatiqnwasperf<xmedto detectNKX2.5, TBX1, GATA4, and MYH6 gene mutations. Results of the study revealed locations of NKX2.5, GAM4, and MYH6 gene mutations which differedfrom previaus sludies. There was an

associa-tion betwem NKY2.5, GATA4, and MYH6 gme mutations and sporadic secundum ASD (Odds Ratio=16.01; CI=13.97-18.05). Mulatians of TBXS gene was notfound. Mutations of NKY2.5,

GATA4, and MYH6 gme werefound in seven children with sporadic secundum ASD, comprised of one NKX2.5 gene m*smse mutation, one _{fratneshift mutatian} wilh de noyo mutation, one

GATA4 gene missense tuutation, and

four

MYH6 gene missense mutations- As a conclusion,

Iocations ofNKX2.5, GATA4, andMYH6 gene mutations in this study differfromprevious studies. There was an association between NKX2.5, GATA4, and

MIH6

gene mutations and sporadic

secundum ASD. One GAM4 gene _{frameshift mutation} was _{found, which} was de novo mutation Kelwords: sporadi, ASD. NKx2.5, G,qfaq,

rBi5,

MrH6.

Pendahuhan

Defek septum atrium (DSA) adalah terdapatnya defek pada sekat yang memisahkan

atrium

kiri

dan kanan serta

merupakan salah

satu

penyakit

jantung

bawaan

(PJB). Insidens DSA adalah satu di antara 1000 kelahiran atau 10plo

diantara PJB.1a Insidensi

ini

hampir sama antara safir negara dan negara yang lain. ! _{Angka kelahiran di Indonesia adalah}

4 000 000 kelahiran/tahun.s

Hal itu berarti

akan terdapat penambahanjumlah kasus DSA sebesar 4000 kasus pertahun.

Di

antara

s€luruh

tipe DSA,

defek septum

sekundum merupakan tipe D SA yang

paling

sering

te{adi,

yaitu 85%

dari

seluruh

DSA,3'4

DSA

adalah

suatu

penyakit

yang

penyebabnya

mtltifaktoq

yaitu faktor genetik, faktor

nongenetikdax interaksi faktor genetik dan non genetik.6-r4 Faktor genetik yang telah dilaporkan berperan pada

DSA

familial

adalah mutasi gen

NKX2.5,

TBX5,

GATA4

dan M\rI{6r5'20 Pada

DSA

sporadik-mutasi gen yang

telah

dilaporkan

adalah mutasi gen

NKX2.516

dan

TBX5,17 sedangkan

mutasi

gen

GATA4 dan

MYH6

pada

DSA

Maj

Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 1, Juli 2Ot9

sporadik

belum

pernah

dilaporkan.

Walaupun

penelitian

tentang mutasi gen NKX2.5 dan TBX5 telah dilakukanpada

DSA

sporadilq tetapi dengan adarryaperbedaan

kultur

dan budaya dimrurgkinkan untuk menemukan tempat mutasi yang berbeda dengan

penelitian

sebelumnya. Tujuan

penelitian

ini

adalah unhrk mengetahui tempat mutasi gen

NKX2.5,

TBX5,

GATA

, dan

MYH6

pada tiap ekson penderita

DSA

sekundum sporadik

dan

mengetahui hubungan mutasi gen NKX2.5, TBX5, GATA4, danMYH6 dengan DSA

s*un&rm

sporadik.

Ifdebde

Detelcsi

Mutasi

Gen NKX2.5,

TBXf,

GATA4, dan

MYH6

dimasukkan

ke

kelompok

kontrol

Diagnosis ditggakkan berdasarkan anramnesis, pemeriksaan

fisik

_{elektrokardiografi ,}

foto toraks, dan ekokardiografi yang dilakukan

oleh

konsultan kardiologi anak. Kriteria inklusi: a) Sampel adalah pasienDSA sekundum. b) Kontrol adalah pasienyang datang

ke Bagian

Ilmu

Kesehatan

Anak

RS dr.

Hasan

Sadikin

Bandung yang tidak

memiliki

penyakit jantung bawaan. c) Pasien

DSA

sekundum dan

kontrol

adalah anak kandung. Kriteria eksklusi: a) PasienDSA sekundum atm

konfolyang

disertai riwayat keluarga dengan penyakit jantungbawaan. b) Pasien

DSA

sekundum dengan kelainan kardiak

lain.

c) Pasien DSA sekundum dan kontrol dengan kelainan bawaan ekstrakardiak.

Sampel

penelitian

diamlil

berdasarkal urutan

kedatangan pasien (consecutive sampling

from

admi ssion) sampai

jumlah

sampel terpenuhi. Jumlah sampel

dihitung

berdasarkan prevalensi dengan rumus:

z',p

(L-p)

2

Il=

62

Sehingga n minimal yang

diambil

adldiah

W

Penelitian ini merupakan penelitian epidemiologi genetik pada

DSA

sekundum

sporadik

dengan rancangan kasus kontrol untuk hubungan mutasi gen NKX2. 5, TBX5, GATA4, dan

MYH6. Untuk

mengoji hipotesis

adanya hubungan mrlasi genNI(XZ. 5, I.SXJ, GATA+,

danNm{6

dengan DSA sekundum sporadik digunakan perhitungan Rasio Odds.

Pasien pada kelompok

DSA

sekundum dan kelompok kontrol yang m€m€nirhi

krit€ria inklusi

dan ddak terrnasuk kriteria eksklusi diambil darahvena sebanyak 6 mL, disimpan di dalam

tabungEDTA.

Limaml

sampel darah

dilakukan

isolasi

DNA,

sedangkan 1

mL

disiqpan

pada

slhu

-800C (sebagai bahan cadangan

jika

isolasi

DNA

rusak). Isolasi

DNA

dilakukan di

Unit

Penelitian Kedokteran

FK

Unpad Bandung. Hasil isolasi

DNA

dibawa ke Department

of

Hu-man Genetics, Yoknhama

City

University Graduate School of

Medicine

Jepang

untuk dilakukan

sekuensing

DNA.

Penelitian

dilahkan

setelah mendapat persetujuan

komisi

etik.

Hasil

Selama kurun waktu pengumpulanbahan/sampel, Juli 2006 sampai 30 Juli 2007 di Rumah

SakitDrHasan

Sadikin Bandung, didapatkan 110 anakDSA sekundum sporadik dan

110 anak

bukan

penderita

PJB

sebagai

kontrol

yang

memenuhi kriteria inklusi.

Ditemukan mutasi gen

NKX2.5,

GATA4, dan

lvm{6

padatujuhenakDSA

s*undum

qporadik dan ttdakditemukan mutasi gen TBX5 (Gambff 1). Jenis danjumlah tempat mutasi

316

adalah

NKX2.5

safir tempat dan

MYH6

tiga tempat mutasi pada satu anak

DSA;

GATA4 dua tempat mutasi pada dua anak DSA sekundum sporadilq saar di antaxanya disertai satu tempat mutasi

MYH6; Ivm{6

delapan tempat mutasi pada empat anak DSA (Gambar 2 _{). Jenis mutasi yang terjadi pada}

DSA sekundum sporadikterlihatpada Gambar 3.

Pada sampel CI{D71 yang mengalami mutasi

NKX2.5

dan I\4YTI6, sampel CHD98 yang mengalami mutasi GATA4 dan

NfyI{6,

serta sampel

CIDI29

yatgmengalami

mutasi

GATA4,

dilal$kan

pemeriksaan

mutasi

gen pada kedua

omngtua

dan saudara kandung

yang

lain,

ternyata

tidak

didapatkan mutasi

baik

pada orangtua rrurupun saudara kandung. Pada sampel yang mengalami mutasi

MYH6 tidak

dilalnrkan pemeriksaan

mutasi

genyada oran€tua maupun saudara kandung yang lain karena keterbatas anbiay a.

Gambar

1.

Skema

Anak DSA

Selmndum Sporadik dengan

Mutast NKX2.5,

clffA4,

dan MYH6

11 Tempat mutasi NIQ(2.5, GATA4 dan MYH6

8 tempat

Mutaei IIVH6

Gambar

2.

Skema Tempat Mutasi NKX2,5, GATA4, dan MYH6

@

Mubsi N1fi2.5

I

lwtutasiCRteq

Mutasi MYH6

1 DSA

/lfbsffse rrutrions

lI)sA

Fr9,nFs,hiftnublioile l6ns€ylse mufdions

1 DSA

ilirsgtse mul4ions

l

I

llosr

I

| fibsense mursfions I

Gambar

3.

Skema

Anak DSA

Sekundum Sporadik dengan

Jenis Mutasi Gen (Misi'eiie Mutation, Framiishift Mutalions, Nonsens e Mutatians)

7 DSA sekundum sporadik Mutasi NKX2,5, GATA4,MYH6

.9".1,

-mDrB----__l

I m,t*r

rurxz.s

I

I urt*i

wHo

I

CHD71

tulutaiGATA4 MutNi MYH6

Deteksi

Mutasi

Gen NKX2.5,

TBXj,

GATA4, dan

MYH6

c.341

342insA

fl

1l

*! *.

r. "rllrrlllrr

*

=rlllll lt

a*,tt,F t: .:):.tTtrc

't1;:.'.,c::t: c

tr,,.t E

E..it

E a:,,

trtr

ll

_"a,u

,r z&aa

t

r

*

r

'fTcTCcTTCCC

Mutasi Gen (+)

Mutasi Gen (-)

Gambar

4.

Frameshift Matation gen GATA4 pada CHD71

I{asil sekuensing DNA pada penelitian ini

menunjukkan

Pada Tabel

1

tersebut hubungan mutasi gen

NKX2.5,

mutasi gen GATA4 pada CHD71 yaitu terdapatnya insersi

A

GATA4, dan MYH6 pada DSA sekundum sporadik dilakukan (adenine=a)

diantaranukleotidano34ld^n342(c34I_342)

perhitungan

statistik

dengan menggabungkan ketiga

jenis

dantefiapatdoublepeak,menunjukkanmutasiyangterjadi mutasi NKX2.5, GATA4,

dan

MYH6.

Tabel2

adalah adalah

fr

am e s h ift mu t a ti on (Gambar a).

perhitungar statistik

masing masing mutasi gen

NKX2.5,

Penelitian

ini

menunjukkan terdapat hubungan

mutasi

GATA4, dan

lvm{6

dengan DSA sekundum sporadik. gen

NKX2.5,

GATA4, dan

MYH6

dengan DSA sekunrCum

sporadik(Rasioodds= 16'01;

IK:

13'97-18'05)' (rabel

1)

Tabel

2

Hubungan Masing Masing Mutasi Gen

Nrs2.s,

cATA4, Tabel 1- Hubungan

Mutasi

Gen

dengan

DSA

Sekundum

Sporadik

dan MYH6 dengan DSA Sekundum Sporadik

Mutasi

gen

Rasio

Odds

Interval

kepercayaan

DSA Kontrol Jumlah

NKX2.5

3,03

GA'|A4

5,09

7--MyH628,05

103

1 10

110

110

220

Gambar

4.

Mekuiisme Gen

N{!{2.5

dan GATA4 Sebagal Friktor Traaskiipsi

dln

MY.H6 J'ong Rukfln Fi4kJor

Transkripsi Sebagai Penyebab DSA Modifikasi

dari

Lewin 22

Maj Keilolrt hidori, Volulrii

5i,

Nomor; 7, JOli 2009

2,70-3,35 4,49-5,69

24,42-3t,6

Rasio Odds:l6,01, IK-13,97-18,05

llF,r&. fekf,*r' ar6€s krlrls, ww)42"9.*t\74

@

W

I i!6Yf.6 I

Gangguan sintesa

protein

Deteksi

Mutasi

Gen NKX2.5, TBX5, GATA4,

danMYH6

Diskusi

DSA adalah termazuk PJB yang dapat disebabkan oleh faktor genetik. Penelitian sebelumnya menunjukkan peran muiasi genNKX2.5, GATA4, N{11{6, danTBX5 pada

DSA

GenNKX2. 5, GATA4, danTBXs menryalcan

falftr

translcripsi,

yaitu

suatu

faktor yang

menghasilkan protein yang dapat mempengaruhi gen lain Sedangkan genMYH6 berperanpada sintesis protein pembentuk septum atrium.15-20 (Gambar 4)

Dalam penelitian ini ditemukan mutasi GATA4 berupa tefiapatny a insersi A pada c 3 4 1. Insersi A

ini

menyebabkan urutan nukleotida bergeser sehingga asam amino yang dikode menjadi berubah. Walaupun dua asam amino yang pertama

Gambar

5.

Mekanlsme

Keterangan:

tidak

berubat

(Tttlr {ex Gly)

telapi

asam

amino urutan

selanjutnya berubah dan dikenal

ibagaiframe

shift muta-tion yang akanmenimbulkan premature stop codan.

llal itu

menyebabkan sintesis protein terhenti lebih awal sehingga i?51:j<fif:m*nhar

*:tUrycein

3t.D GATA4 merupakan gen

faktor transkripsi yang akan

menyebabkan perubahan strukfur protein faktor

tralskripsits

sehingga menyebabkan gangguan pada daenh sequence specific transcription

fac-tors gene

DNAdan

akan mengkode asam amino pembentuk septum

atrium

sehingga pada

akhirnya struktur protein

pernburtuk septum atrium jugabenrbah dan terjadilah DSA. (Gambar5)

Frame Shift Mutation dam Nonsense Mutation pada DSA

mutasi GAIA4 pada CHDTI 8x010c.341_342insA (p.Thrl14Thr: 95cKodon)

F;c,ve";;.;;A;Aq

I

I

crlclccrrcccccccec

c::c;;-:r;cctr:cc;cr-:ccr.:cc I

tErrcrc

rrc cccccAc-l |4

CEc6ru:r:i:,€+c'.*c'ndl

cA-A4l

-l rsr

I

,nl

6

FNSERST Al

Fa"qereeryrrrtefi"tl

t

@

%

%.

Gangguan protein GATA4 Faktor transkripsi

DNA yang mengkode 6am amino pembentuk septum

inter atrium

Gangguan pada daerah DNA sequene specfiic Transcriptions factor

@

E)-I

si"t"="

pr"t"in

f-moentur

I

I Septum inter

atrium

I Iterganggu

%-I DgtetsseptrrE

qtfr;l

Deteksi

Mutasi

Gen NKX2. 5, TBXS, GATA 4, dan

MYH6

Pemeriksaan yang dilakukan pada kedua orang[aa dan saudara kandung tidak menunjukkan adanya mutasi GATA4 sehingga mutasi yang terjadi pada pasien

ini

adalah de

nwo

mutation.Halini

menrpakan laporaa pertama mutasi GATA4 padaD SA

ryondik.Pereltian

la,

g

diblsrkm

Olrl;};r,et ala,

menunjuktcan sembilan di antara 1 1 DSA farnilial mengalami

rrutasi

GAIIA4,

mutasi yangterjadi adatah delmi c1074 pada

etcson

6,

sedangkan muasi GATA4 pada DSAsporadik belum

pernah dilaporkan

Pada CIIDT I juga ditemukan mutasi

MYH6

yaitaEx3 4

M34+22

a>g, tetapi mulasiyang terj€diterletak padaintron

yang

tidak

berdekatan

dengan ekson

sehingga

tidak

menyebabkan

gangguan

proses

splicing,2t

maka

pada CI{D07

I

penyebab DSA adalah mutasi GATA4.

Mrfrasi gen NKX2.5 dan MYH6 pada penelitian ini adalah

m i s s e n s e mut ati o n s yang ttdak merryebabkan

timbflny

a pr e

-mature stop codon, hanya menyebabkan terjadinya peru-bahan pembentukan asam amino. (Gambar 6) Pada penelitian

ini

interaksi arfiara mutasi gen

NKX2.5,

IWYI{6 dan falctor lingkungan menyebabkan terjadinya DSA sekundunt. Tempat mutasi

NKX2.45

dan

Ivm{6

pada

penelitian

ini

berbeda dengan

penelitian

sebelumnya (Gambar

7

dan

8), hal

ini

disebabkan karena adanya peftedaan kultur dan budaya

yarg

bertindak sebagai

filter

pada ekspresi genetik seseotang.2t

3icywtuH.1

Iffiffi@] E Fcffiftffiffia]

fl' lffireh-l

@

@

|JlicyruFtrsfil

E d 5 6 !

n

J1

454

\r'

I

lrrc

cAr

rcA

rAC

fl

**

ll --l v

TTG GAT

*CA

TA(

152

I

Cys Asp Ser Tyr

Arg

Cys

Asp

Pra

TyrArg

Gambar Missense mutasi

c.454

l-N"'''",rl

f

Mutaq-l

I

E g

No Sampel

Mutasi gen

CHD38 Nfl'I{6 Ex27 c.4060G>C(p.Glul 35,lGln)

Ex27 c.40604061 A>T(p.GluI 354Val)

Ex34 c.5403G>T(p.clul 801Aip) Ex34 c.54 I 0C>A(p.Glnl 804lys)

2 CHD15 MYH6 Ex19 c.26llC>T (p.Ats871 Cys)

J CHD86 lvm{6

E

6

c.3883G>C(p.G1u12956G1n Ex3 0 c.4 527 G> A(p.Glu I 5 09Glu)

Ex3 1 c.47 7 tA->T _{p.Glnl 593leu)

Ex3

I

c.4838T{(p.Vall6l3Ala)

4 CHD89 lvfYl{6

ExZ

c.3598G>A(p.Asp1200Asn)

5 cl{llF}8 NKX2.j

lia0t

c.;154TzCip.Seri 52Prc) 6 CHDI29 GATA4.

ExOl

c.454c>C(p.Alal52Pro)

Gambar

6.

Missense Matations pada NIO(1.5, GATA4, dan MYH6 Keterangan: NKX2.5 Ex02 c.454T>C (p.Serl52Pro)

Deteksi Atlutasi Gen NKX2.5, TBXS,

GAU4,

dan

MYH6

1 14 Cys-Ser;

114 Cys-Arg; 183 Lys-Glu Reamon Buertnerr

Penelitian sebelumnYa

Penelitian ini

Penelitian ini Glu203Gly

Gambar

?.

Perbandingan Tempat Mutasi NKX2.5 pada

Pene-litian Ini

dan Penelitian Sebelumnya

mutasi

yang tedadi

mcfipakanframqshft

mutation yang

menimbulkan pembenflrkan premature stop eo don.

Ucapanterima

kasih

Penelitian

ini

mendapat dukungan dana dari Research

Grantfrom

the

Ministry of

Health, Labour and Welfare dan Grant-in-Aid

for

Scientific Rese srch on

Priority

Areas

from

the

Ministry of

Education, Culture,

Sports, Science and

Te chn olo g,t

of

J ap an. IJcapanterimakasih ditujukan kepada Frof Naomichi Matsumoto MD, PhD dan Haruka tlamanoue

MD

dari Departments

offiuman

GeneticsYokohama

City

Un iv e r si ty G r a du at e S c h o o I

of M

e d i c i n e,Yolcoham4 Jepang

yangtelah membantu melaksanakan sekuensing

DNA

pada

penelitianini

IlaftarPustaka

1.

Hoffman JlE, Kaplan S' Thq inciderce of congqnilal hgart

dis-ease. J Am

Coll

Cardiol. 2002;39:1890-900.

2.

Porter CJ, Fel& RH, Edwards WD, Seward JB, Schaff HV' Atrial

septal defects. Dalam: A1len HD, Gutgesell HR Clark EB, Driscoll

D[

penyunting. Moss asd Adam's heart disease in infants; chil-dren, dnd ail6lesisnts, edisi ke-6. Philadelphia: William & Wilkins;

20at.h.603-17.

Vick GW. Defects of the atrial septum including atrioventricular septal defects, Dalam; Garson

4

Brieker JI, Fisher DJr Neish S& penyunting. The sCience and praiiice of pediatric cardiology, edisi ke-2. Baltimore: Williams

&

Wilkins; 1998' h. 1141-80. Okubo A" Miyoshi O, Baba K. A novel GAIA4 nrutation

com-pletely segregated w.ith atrial septal defect in a large Japanese

family. J Med Genet. 20A4;41:97-102.

Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 7'

Juli

2O09

Gambar

8,

Perbandingan Tempat Mutasi MYH6 pada Penelltian

ini,

yang Merupakan Missense Mutations,

dengan

Penelitian SebelumnYa

Kesimpulan

Ditemukan sebelas tempat mutasi NKX2.5, GATA4 dan

Ivm{6

yang berbeda dengan penelitian terdahulu'

Mutasi

gen

NKX2.5,

dan

MYH6

berhubungan dengan terjadinya DSA sekundum qporadik, karern mutasi yang terjadi adalah missense mutation yangtidak menimbulkan premature stop

codon,

sedangkan mutasi gen GATA4 pada penelitian

ini

adalah penyebab terjadinya DSA sekundum qporadik karena

320

3.

4.

Penelitian sebelumnya

Penelitian ini

I

c.261 1 C>T(p.Arg871 Cys)

Ex21 c 18429 T>A

p lleS2OAs

(Ching)

c.54O3G>T(p.Glu1

c.5410C>A(p.Glnl

801Asp) 8O4Lys)

I

Aspl2OOAsn)

c.3883G>C{p.Glu1 2956Gln

c.'4O6OG>C(p.Glu1 354Gln) 'lA>T(p.Glu1354Val)

DeteksiMutasi

Gen NKX2.5, TBX1,

GAA4,

danMYH6

5. Dinas Kesehatan Provinsi Jawa Barat. Profil kesehatan provinsi Jawa Barat. Bandrurg: Departemen Kesehatan Provinsi Jawa Baral;

2404.

Park

MK

Pediatric cardiology for practitioners, edisi ke-5. Phila-delphia: Mosby; 2007.

Kdnig K, Will JC, Berger F. Familial congenital heart disease,

progressive atrioventricular block and the cardiac homeobox

transcription factor gene NKX2.5: identifrcation of a novel

mutation. Clin Res Cardiol. 2006;95:l-5.

Khalid Y, Ghina M, Fadi B, Fadi C, May

K

Joseph R, dkk.

Consanguineous marriage and congenital heart defects: a

case-control study

in

the

neonatal period.

Am

J

Med Genet. 2006;140 A:1524-30 .

Cedergren MI, Kallen BAJ. Maternal obesity and infant heart

defects, Obes Res. 2003;1 l:123-8.

Botto LD, Cornea A, Erickson JD. Racial and temporal varia-tions in the prevalence ofheart disease. Pediatrios. 2001;107:32-42.

Forrester MB, Merz RD. Descriptive epidemiology of selected coageirital heart defects, Havtaii,L986-1999. Paed Periaat Epid.

2004;18:415-24.

Morales-Suaiez-Yarcla MM, Bille C, Christensen K, Olsen J.

Smoking habits, nicotine use, and congenital malformations. Obstet

&

Gynec. 20A6j07 :5 l-7.

Clark EB. Etiology of congenital cardiovascular malformations: epidemiology and genetics. Dalam: Allen HD, Gutgesell HR Clark

EB, Driscoll DJ, penyunting. Moss and Adam's heart disease in

infanls, childreq aad adolescents, edisi ke-6. Philadelphia: Wil-liam

&

Wilkins; 2001.h.64-79.

14.

Nora JJ, Nora AH. Recurrence risks in children having one parerf

with a congenit al heart disease. Circulat ions. 1 97 6;5 3 :7 0 1 -2.

15.

Schott JJ, Berxon DW, Basson CT. Congenital heart disease caused

by mutations

in

the transcription factors NKX2-5. Science. 1998;281:108-11

16.

Reamon-Buettner SM, Borlak J. Somatic NKX2-5 mutations as a

novol mechanism ofdisease in complex congenital heart disease.

J Med Genet. 2004;4L:684-90.

17.

Reamon-Buettner SM, Borlak J. TBX5 mutations in

non-Holt-Oram syndrome (HOS) malformed hearts.

Hum

Mutat. 2004;24(l):218-22.

18.

Carniel E, Taylor MRQ Sinagra G Lenarda

d

Ku L, Fain PR.

aMyosin heavy chain a sarcomeric gene associated with dilated aad hypertrophic phenotypes of cardiomyopathy. Circulations.

2405;lL2:54-9.

19. Gruber PJ, Epstein JA Development gone awry: congenital heart disease. Circ Res. 2004;94:273-83.

20.

Ching YH, Ghosh TK, Cross

SJ.

Mutation in myosin heavy chain 6 causes atrial septal defect. Nat Genet.2005;31(4):423-8.

2l

.

Strachan T, Read AP. Human molecular genetics, edisi ke-3. New

York: Garland Science; 2004.

22.

Lewin B. Genes VIL USA: Odord University Press; 1999.

23.

Jackson FLC. Human genetic variation and health: new

assess-ment approaches based on ethnogenetic layering. Brit Med 8u11.

2004',69:215-35.

@r"

6.

7.

8.

9.

10.

l1