APLIKASI KONTROL OPTIMUM DALAM PENENTUAN INTERVAL WAKTU DAN DOSIS OPTIMAL PADA KEMOTERAPI KANKER

(1)

APLIKASI KONTROL OPTIMUM DALAM

PENENTUAN INTERVAL WAKTU

DAN

DAN DOSIS OPTIMAL

DOSIS OPTIMAL

PADA KEMOTERAPI KANKER

Yopi Andry Lesnussa Yopi Andry Lesnussa Yopi Andry Lesnussa Yopi Andry Lesnussa NRP. 120 8201 007 NRP. 120 8201 007 NRP. 120 8201 007 NRP. 120 8201 007 Oleh : Oleh : Oleh : Oleh : Program Pascasarjana Program Pascasarjana Program Pascasarjana Program Pascasarjana Jurusan Matematika, FMIPA Jurusan Matematika, FMIPA Jurusan Matematika, FMIPA Jurusan Matematika, FMIPA Institut Teknologi Sepuluh Nopember Surabaya Institut Teknologi Sepuluh Nopember Surabaya Institut Teknologi Sepuluh Nopember Surabaya Institut Teknologi Sepuluh Nopember Surabaya

Dosen Pembimbing : Dosen Pembimbing : Dosen Pembimbing : Dosen Pembimbing : Subchan, M.Sc, Ph.D Subchan, M.Sc, Ph.D Subchan, M.Sc, Ph.D Subchan, M.Sc, Ph.D

(2)

ABSTRAK

Konstruksi model matematis dari suatu fenomena, dalam bidang matematika biologi merupakan hal yang sangat penting. Salah satunya, dapat diterapkan dalam proses kemoterapi kanker. Sebagai salah satu penyakit yang mematikan, pengobatan kemoterapi kanker perlu dioptimalkan untuk mencegah proliferasi sel yang tidak terkendali. Namun, proses kemoterapi yang tidak tepat, dapat berakibat fatal bagi pasien penyakit kanker. Sehingga, interval waktu dan dosis yang tepat dalam kemoterapi sangat efektif untuk mengurangi ukuran kanker. Permasalahan kemoterapi kanker dimodelkan sebagai permasalahan optimal dimana penentuan dosis obat optimal merupakan fungsi tujuannya. Permasalahan

optimal selanjutnya ditransformasikan menjadi

permasalahan pemograman nonlinier (PNL), yang selanjutnya diselesaikan dengan software pemograman nonlinier (PNL).

(3)

Latar Belakang

Masalah

(4)

LATAR BELAKANG KANKER

Pengertian PengertianPengertian Pengertian kanker kanker kanker kanker Penyebab kanker Jenis-jenis kanker Kemoterapi kanker Pengobatan kanker Efek samping Kemoterapi Defenisi Dosis Obat Jenis obat Kemoterapi Latar Belakang KANKER

(5)

Definisi Kanker

Kanker adalah segolongan penyakit paling berbahaya yang ditandai dengan pembelahan sel-sel jaringan tubuh yang tidak normal, berkembang dengan cepat, tidak terkendali dan akan terus membelah diri. Sel-sel tersebut mampu menyerang jaringan biologis lainnya, yang bersebelahan (invasi) maupun yang jauh (metastasis). Pertumbuhan

yang tidak terkendali tersebut,

menyebabkan mutasi di gen vital yang mengontrol pembelahan sel. Beberapa mutasi dapat mengubah sel normal menjadi sel kanker.

G G G

(6)

Beberapa Penyebab Kanker

Virus (virus HPV, virus

hepatitis B dan C)

Radiasi Sinar Ultraviolet

(kanker kulit)

Zat kimia (Asbes, benzena,

kadmium, dan lain-lain)

Alkohol

Makanan berlemak

(7)

Jenis

Jenis----jenis Pengobatan Kanker

jenis Pengobatan Kanker

_{Bedah (Operasi)}

_Radioterapi

_Kemoterapi

_{Terapi Hormon}

_Immunoterapi

_Kombinasi

G GG

(8)

Definisi Kemoterapi Kanker

Kemoterapi kanker adalah tindakan / terapi pemberian senyawa kimia (obat kanker) untuk mengurangi, menghilangkan atau menghambat pertumbuhan sel-sel kanker dalam tubuh pasien.

Obat-obatan yang sering digunakan dalam kemoterapi misalnya golongan siklofosfamid, methotreksat, dan beberapa obat sitotoksik seperti amsacrine, cisplatin, cyclophosphamide, cytarabine, mustine, anthracycline, dll

(9)

Efek Samping Kemoterapi

_Lemas,

_{Mual dan Muntah,}

_{Gangguan Pencernaan,}

_{Rambut Rontok,}

_{Otak dan Saraf mati rasa,}

_{Kulit kering dan berubah}

(10)

Perumusan Masalah

a. Bagaimana menentukan interval waktu

optimum untuk kemoterapi kanker.

b. Berapa dosis obat optimal dalam pengobatan

kemoterapi kanker

Tujuan Penelitian

Untuk menerapkan konsep kendali optimal dalam menganalisa dan menyelesaikan model dari permasalahan waktu optimum dan dosis optimum dalam kemoterapi kanker.

(11)

Batasan Masalah

a. Penyelesaian model matematis dari sel kanker

secara umum, untuk menentukan dosis obat

optimum sebagai variabel kendali yang

difokuskan pada proliferasi dan apoptosis sel kanker.

b. Penyelesaian masalah kendali optimum hanya

untuk fungsi tujuan yang berbentuk kendali kuadratik.

(12)

Manfaat Penelitian

a. Diperoleh informasi tentang kapan selang waktu

optimum yang efektif dalam kemoterapi panyakit kanker.

b. Diketahui seberapa baik dosis optimum dari suatu

obat yang dapat diberikan kepada penderita kanker dalam pengobatan kemoterapi kanker

(13)

(14)

Pertumbuhan Gompertzian dari Immunoglobulin G (IgG) berbagai jenis sel myeloma dan mengembangkan suatu persamaan differensial tunggal dari reaksi obat pada sel.

Swan & Vincent (1977)

Interaksi teori kendali optimum dengan kemoterapi kanker yang meliputi 3 bidang yaitu melibatkan model kinetik pertumbuhan miscellaneous, model siklus sel dan klasifikasi model yang meliputi model sel normal dan sel tumor.

(15)

Obat-obatan anti kanker ditujukan untuk meminimalkan ukuran tumor dimana secara

analitik, gradien dari semua konstrain

dikonstruksi dan masalah kendali optimum diselesaikan secara umum. Dengan menggunakan persamaan Gompertz untuk menggambarkan pertumbuhan populasi dari sel kanker dan persamaan Bellman untuk konsentrasi obat pada kemoterapi kanker.

(16)

Teori kendali optimum untuk menganalisis bagaimana menghitung pengaruh negatif dan kendala dari tumor pada sel normal yang mempengaruhi penerapan obat optimum dalam kemoterapi kanker dan menentukan aturan optimum yang meminimalkan sel kanker pada akhir periode terapi dengan mempertahankan populasi sel normal.

Matveev, (2002)

Model pertumbuhan tumor yang diselesaikan oleh suatu sistem persamaan populasi dinamik yang didasarkan pada persaingan antara sel normal dan sel tumor.

(17)

Hubungan kendali optimal dengan terapi obat dan menguji atau membandingkan berbagai strategi pengendalian optimal termasuk kendali kuadrat, kendali linier dan ruang kendala

de Phillis, dkk., (2007)

Masalah kendali optimum yang dirumuskan dan diselesaikan untuk model sel cycle nonspesifik dan sel

cycle spesifik sehingga mendapatkan jadwal kemoterapi

yang efektif untuk meminimalkan ukuran tumor dan membatasi kerusakan pada sel normal.

(18)

Fungsi Tujuan (Indeks Performa)

Bentuk Bolza :

[

]

+ ∫

(

)

= ∈ T f f U u dt t p t u t x L t p t x J 0 , ), ( ), ( , ), ( min ϕ Bentuk Lagrange :

(

)

∫ = ∈ T U u dt t p t u t x L J 0 , ), ( ), ( min Bentuk Meyer :

[

f f

]

U u t p t x J ( ), , min = ϕ ∈

(19)

Kendala-kendala

diketahui

x

R

x

(

0 )

=

₀

∈

n ₀

(

)

n

m

n

R

f

t

u

t

x

f

x

&

=

(

),

(

)

:

+

→

(

)

diketahui t n p R R R R t t x f p n p f f , , : 0 ), ( ≤ → × ∈ =

ψ

₊

ψ

(

)

q n m q

R

C

R

t

u

t

x

C

(

),

(

)

≤

0 ∈

:

+

→

( )

s n s

R

S

R

t

x

S

(

)

≤

0 ∈

:

→

Subchan, (2009)

(20)

Software yang digunakan

DOTcvpSB

Dynamic Optimization Trajectory Control Vector Parameterization System Biology (DOTcvpSB versi R2010_E3 ) merupakan salah satu toolbox matlab untuk optimisasi dinamik dalam bidang biologi

(21)

Skema solusi masalah dinamik optimasi

dengan DOTcvpSB

Iterasi Iterasi Iterasi Iterasi PNLPNLPNLPNL

D

O

Tc

vp

S

B

D

O

Tc

vp

S

B

D

O

Tc

vp

S

B

D

O

Tc

vp

S

B

Definisikan Definisikan Definisikan Definisikan masalah optimasi masalah optimasi masalah optimasi masalah optimasi Sistem Integrasi Sistem IntegrasiSistem Integrasi Sistem Integrasi

Integrasi sensitivity Integrasi sensitivity Integrasi sensitivity Integrasi sensitivity

Perhitungan fungsi tujuan Perhitungan fungsi tujuan Perhitungan fungsi tujuan Perhitungan fungsi tujuan

dan kendala dan kendala dan kendala dan kendala Konvergen? Konvergen?Konvergen? Konvergen? Diperoleh DiperolehDiperoleh Diperoleh penyelesaian optimal penyelesaian optimal penyelesaian optimal penyelesaian optimal Tidak Ya

(22)

(23)

Metoda Penelitian

Mengidentifikasi dan menganalisis masalah Mengidentifikasi dan menganalisis masalah Mengidentifikasi dan menganalisis masalah Mengidentifikasi dan menganalisis masalah

Menentukan model matematika dari kemoterapi kanker Menentukan model matematika dari kemoterapi kanker Menentukan model matematika dari kemoterapi kanker Menentukan model matematika dari kemoterapi kanker

Mengimplementasikan dengan program komputer Mengimplementasikan dengan program komputer Mengimplementasikan dengan program komputer Mengimplementasikan dengan program komputer

Simulasi dan analisa hasil simulasi Simulasi dan analisa hasil simulasi Simulasi dan analisa hasil simulasi Simulasi dan analisa hasil simulasi

Membuat laporan penelitian dan diseminasi Membuat laporan penelitian dan diseminasi Membuat laporan penelitian dan diseminasi Membuat laporan penelitian dan diseminasi

Mulai MulaiMulai Mulai Selesai Selesai Selesai Selesai

(24)

Hasil dan

(25)

Sistem Dinamik

de Phillis L.G, dkk., (2007)

MT

K

NT

c

bT

aT

T

&

=

(

1 −

)

−

₁

−

_T

MN

K

pNT

N

T

h

T

g

fN

N

−

_N

+

−

=

α

₁

&

MC

K

C

&

=

α

₂

−

β

−

_C

)

(t

V

M

&

=

−

γ

+

_M (1) (2) (3) (4)

(26)

Notasi Model Matematika

• T(t) : Populasi Sel kanker

• N(t) : Populasi Sel Effektor-Immun

• C(t) : Populasi Sel Sirkulasi Limposit

• M(t) : Konsentrasi Obat Kemoterapi

Kondisi Awal (Initial Condition)

0 0 0 0 ) 0 ( , ) 0 ( ) 0 ( , ) 0 ( M M C C N N T T = = = =

(27)

9,00 x 10-1

Laju penurunan kemoterapi obat hari-1

γ

13

1,20 x 10-2

Laju kematian dari sirkulasi limposit hari-1

β

12

7,50 x 108

Konstanta sumber dari sirkulasi limposit sel hari-1

α2

11

1,20 x 104

Konstanta sumber dari sel effektor sel hari-1

α1

10

2,00 x 10-11

Laju inaktivasi sel effektor oleh sel kanker sel-1

p

9

8,00 x 10-1

Bagian sel kanker dibunuh oleh kemoterapi

sel-1

K_T

8

6,00 x 10-1

Bagian sel effektor dan sirkulasi limposit dibunuh oleh kemoterapi hari-1

K_C, K_N

7

2,02 x 101

Koefisien steepnes dari kurva rekruitment sel effektor

sel2

h

6

1,5 x 10-2

Laju rekruitment sel effektor maksimum oleh sel kanker

hari-1

g

5

4,12 x 10-2

Laju kematian sel effektor hari-1

f

4

3,41 x 10-10

Bagian sel kanker dibunuh oleh sel effektor sel-1 _hari-1

c₁

3

1,02 x 10-14

1/b adalah kapasitas kanker sel-1

b

2

4,31 x 10-3

Laju pertumbuhan kanker hari-1 a 1 Nilai Estimasi Deskripsi Unit Parameter No.

(28)

Analisis Sistem Dinamik

Sistem dinamik pada persamaan (1)-(4) dapat

ditentukan titik tetap dan ditentukan

karakteristik stabilitasnya pada saat titik stasioner, sbb:

Andaikan dan di substitusi ke pers. (1)-(4), diperoleh :M M V t V ( ) = γM V M = ) (t V M M& = −

γ

+ _M ) ( 0 = −γ M +V_M t (5)

(29)

Substitusi nilai M pers (5) ke pers 3, diperoleh:

[

a bT c N K M

]

T − − − _T = (1 ) ₁ 0 MT K NT c bT aT T& = (1− ) − ₁ − _T

Sederhanakan pers (1), diperoleh :

M C V K C + = β γ γ α₂ MC K C C& =

α

₂ −

β

− _C MC K C − _C − =

α

₂

β

0 (6) (7)

(30)

Untuk T=0 terdapat suatu titik keseimbangan (equilibrium), jika disubstitusi ke pers (2), diperoleh : MN K pNT N T h T g fN N − − _N + + − = α₁ & (8) MN K pNT N T h T g fN − − _N + + − = ₁ 0 α M N V K f N + = γ γ α₁

(31)

Matriks Jacobian

Matriks Jacobian dari pers (1)-(4) :

( )

              − − − − − + − − −       + − − − − − + − + + γ β 0 0 0 0 0 0 0 2 2 1 1 C K M K N K g M K pT f gN pN T K T c M K N c a abT C C N T h T N T h h T T             − − − − − − − − − − γ β 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 C K M K N K M K f pN M K N c a C C N N T

(32)

Dari Matriks Jacobian dapat dipartisi ke dalam bentuk matriks ordo 2 x 2 sebagai berikut :

            − − − − − − − − − − γ β 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 C K M K N K M K f pN M K N c a C C N N T

Diperoleh matriks bagian hasil partisi sebagai berikut:

      − − − − − = M K f pN M K N c a J N T 0 1 11       − = N K J N 0 0 0 12       = 0 0 0 0 21 J       − − − − = γ β 0 22 C K M K J C C

(33)

Dari setiap matriks hasil partisi dihitung nilai eigennya dengan persamaan :

Dengan:

: merupakan matriks Jacobian ordo 2x2

e : merupakan nilai eigen

I : merupakan matriks identitas

Sehingga dapat diperoleh nilai-nilai eigen, sebagai berikut : 0 = −e I J_mn mn J M K N c a e₁ = − ₁ − _T M K f e₂ = − − _N M K e₃ = −β − _C γ − = 4 e (9)

(34)

γ γ γ α _T _M M N V K V K f c a e − + − = 1 1 1 γ M N V K f e₂ = − − γ β KC VM e₃ = − − γ − = 4 e (10)

Substitusi nilai-nilai T, N, M, dan C persamaan (5)-(8) pada setiap persamaan nilai eigen (pers 9), maka dapat diperoleh:

Titik keseimbangan T=0 dikatakan stabil asimtotik lokal, jika memenuhi:

0

1 1

−

<

+

−

γ

α

_T _M M N

V

K

V

K

f

c

a

(11)

(35)

Ketika (tidak ada pengobatan), disubstitusi ke N, C, M pers (5)-(8), diperoleh : 0 = M V

0 =

T

f N = α1 β α₂ = C M = 0

Dengan menggunakan nilai estimasi parameter pada tabel 1, titik-titik diatas tidak memenuhi pers (11) sehingga tidak stabil asimtotik.

Ketika (ada pengobatan), maka diperoleh titik

T, M, C, dan N sbb: 1 = M V

0 =

T

γ

1 = M

γ

α

N K f N + = 1 γ β α C K C + = 2

Dengan menggunakan nilai-nilai estimasi parameter pada tabel 1, maka titik-titik diatas memenuhi pers. (11) sehingga stabil asimtotik.

(36)

Fungsi Tujuan (Indeks Performa)

Indeks Performa yg akan diminimumkan dalam bentuk kendali kuadratik yang meliputi sel kanker dan dosis obat.

∫













+

=

f

t

M

T

t

V

t

dt

V

J

0

2 )

(

2 )

(

)

(

ε

de Phillis L.G, dkk., (2007) (11)

(37)

Teorema 4.1. (Karakteristik dari Kendali Optimum)

Diberikan suatu kendali optimum dan penyelesaian yang berhubungan dengan sistem ruang yang meminimalkan fungsi

terdapat variabel adjoint untuk memenuhi:

* M V ∫       + = f t M M T t V t dt V J 0 2 ₍ ₎ 2 ) ( ) ( ε

[

]

( ) 1 2 2 2 1 1 1 −         + − + − + + = N T h h g pN a M K N c abT _T λ λ λ&       + + + − + = pT K M T h T g f T c₁ ₂ _N 1 2 λ λ λ&

[

+ K_CM

]

= λ β λ&₃ ₃ γ λ λ λ λ λ&4 = 1 KTT + 2 KN N + 3 KCC + 4 i λ i =1,2,3,4

(38)

Bukti:

Persamaan Hamiltonian sbb:

Variabel kendali yang terbatas : dan pengali akhir pada saat :

Persamaan Lagrangian sbb:

[

]

[

C

] [

M

]

N T M V M MC K C MN K pNT N T h T g N f MT K NT c bT aT V T H + − + − − +     − − + + − + − − − + + = γ λ β α λ α λ λ ε 4 2 3 1 2 1 1 2 ) 1 ( 2 1 1 0 ≤V_M ≤

(

1 ( )

)

) ( ) ( ) ( ₂ 1 t V t W t V t W H L = − _M − − _M 0 ) (t ≥ W_i ( ( ) 0) 0 ) ( 1 t V t − = W _M 0 )) ( 1 ( ) ( 2 t −V t = W _M * M V

(39)

Untuk memperoleh karakteristik dari dianalisis syarat perlu optimal

Gunakan asumsi pengoptimalan, diperoleh

karakteristik kendali optimum untuk sebagai

Turunan kedua dari Lagrangian terhadap adalah

positif, sehingga minimum terjadi pada .

0 ) ( ) ( ₂ 1 4 − + = + W t W t V_M λ ε ε ε λ₄ W₁(t) W₂(t) V_M = − + − ) (t V_M               − = + ε λ4 * , 1 min ) (t V_M M V * M V 0 ) ( ) ( ₂ 1 + = − ∂ ∂ = ∂ ∂ t W t W V H V L M M * M V 0 = ∂ ∂ M V L

(40)

Simulasi secara numerik

Simulasi ini bertujuan untuk mendapatkan nilai optimasi secara numerik dari fungsi kendali kuadratik yang mengindikasikan dosis obat optimal, dengan menggunakan nilai estimasi parameter pada tabel 1.

Proses simulasi dilakukan dengan waktu awal

dan waktu akhir atau proses simulasi

dilakukan selama hari (6 bulan). Nilai variabel kendali berkisar diantara 0 dan 1.

0 0 = t 180 = f t 180 ±

(41)

Simulasi dibagi dalam 4 kasus:

0 0 N

T > dandandandan

_T

₀

>

_C

₀

0 0 N

T < dandandandan _T₀ < _C₀

0 0 N

T > _dan_dan_dan_dan T₀ < C₀

0 0 N

(42)

Gbr 1. Grafik Variabel keadaan untuk dan dengan , , 0 50 100 150 200 0 2 4 6 8x 10 10 Waktu (Hari) S e l K a n k e r

Grafik Populasi Sel Kanker

180 hari T 0 50 100 150 200 0 1 2 3x 10 5 Waktu (Hari) S e l E ff e k to r-Im m u n

Grafik Populasi Sel Effektor

180 hari N 0 0 N T > T₀ >C₀ 0 50 100 150 200 0 2 4 6x 10 10 Waktu (Hari) S e l L im p o s it

Grafik Populasi Sel Limposit

180 hari C Waktu (Hari) 0 50 100 150 200 0 0.5 1 1.5 Waktu (Hari) K o n s e n tr a s i O b a t

Grafik Konsentrasi Obat

180 hari M 10 10 6 0 x T = N₀ =3 x,5 102 C₀ = 6,25x103

(43)

Gbr 2. Variabel kendali untuk kasus dan 0 50 100 150 200 0 0.5 1 Waktu (Hari) V a ri a b e l K e n d a li

Grafik Variabel Kendali

180 hari U 0 10 20 30 40 50 1 1.5 2 2.5 3x 10 11 Waktu (Hari) N il a i F u n g s i T u ju a n Kurva Konvergen 45,93 detik J 0 0 N T > T₀ >C₀

Gbr 3. Grafik kurva konvergen kasus danT0 > N0 T0 >C0

(44)

0 50 100 150 200 0 500 1000 1500 Waktu (Hari) S e l K a n k e r

180 hari T 0 50 100 150 200 0 1 2 3 4x 10 5 Waktu (Hari) S e l E ff e k to r-Im m u n

180 hari N Waktu (Hari) 0 50 100 150 200 0 2 4 6 8x 10 10 Waktu (Hari) S e l L im p o s it

180 hari C 0 50 100 150 200 0 0.5 1 1.5 Waktu (Hari) K o n s e n tr a s i O b a t

180 hari

M

Gbr 4. Grafik Variabel keadaan untuk dan dengan , , 0 0 C T < 0 0 N T < 3 0 =10 T N₀ = 3 x,5 105 C₀ = 6,25x103

(45)

0 50 100 150 200 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 Waktu (Hari) V a ri a b e l K e n d a li

180 hari U 1 2 3 4 5 6 7 0 5000 10000 15000 Waktu (Hari) N il a i F u n g s i T u ju a n Kurva Konvergen 6,33 detik J

Gbr 5. Variabel kendali untuk

kasus danT₀ < N₀ _T₀ _< _C₀ T₀ < N₀ _T₀ < _C₀ Gbr 6. Grafik kurva konvergen

(46)

0 50 100 150 200 0 5000 10000 15000 Waktu (Hari) S e l K a n k e r

180 hari

10 _{Grafik Populasi Sel Limposit}

T 0 50 100 150 200 0 1 2 3x 10 5 Waktu (Hari) S e l E ff e k to r-Im m u n

180 hari

N 0 50 100 150 200 0 2 4 6 8x 10 10 Waktu (Hari) S e l L im p o s it

180 hari C 0 50 100 150 200 0 0.5 1 1.5 Waktu (Hari) K o n s e n tr a s i O b a t

180 hari

M

Gbr 7. Grafik Variabel keadaan untuk dan dengan , , 0 0 N T > 10 0 6 x10 T = N₀ =3 x,5 102 C₀ = 6,25x103 0 0 C T <

(47)

0 50 100 150 200 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 Waktu (Hari) V a ri a b e l K e n d a li

180 hari U 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6x 10 4 Waktu (Hari) N il a i F u n g s i T u ju a n Kurva Konvergen 7,89 detik J

Gbr 8. Variabel kendali untuk kasus dan T0 <C0

Gbr 9. Variabel kendali untuk kasus dan

0 0 N

(48)

0 50 100 150 200 -5000 0 5000 10000 Waktu (Hari) S e l K a n k e r

180 hari T 0 50 100 150 200 0 1 2 3x 10 10 Waktu (Hari) S e l E ff e k to r-Im m u n

180 hari N Waktu (Hari) 0 50 100 150 200 0 2 4 6x 10 10 Waktu (Hari) S e l L im p o s it

180 hari C Waktu (Hari) 0 50 100 150 200 -0.1 0 0.1 0.2 0.3 0.4 Waktu (Hari) K o n s e n tr a s i O b a t

180 hari

M

Gbr 10. Grafik Variabel keadaan untuk dan dengan , , 0 0 N T < 4 0 =10 T _N₀ =_{3 x}₁₀10 C₀ = 6,25x102 0 0 C T >

(49)

0 50 100 150 200 0 0.2 0.4 0.6 Waktu (Hari) V a ri a b e l K e n d a li

180 hari U 2 4 6 8 10 12 0 5000 10000 15000 Waktu (Hari) N il a i F u n g s i T u ju a n Kurva Konvergen 10,67 detik J

0

0 N

(50)

Tabel Tabel Tabel

Tabel 2.... Hasil simulasi secara numerik untuk dosis obat.

45,9375 6,3281 7,8906 10,6719 116229226840,0514 1946,9221 19381,5628 980,1697 1. 2. 3. 4. Waktu CPU (detik) Dosis optimum (mg) Simulasi untuk Kasus No. _{( )} M V J 0 0 0 0 N dan T C T > > 0 0 0 0 N dan T C T < < 0 0 0 0 N dan T C T > < 0 0 0 0 N dan T C T < >

(51)

Tabel Tabel Tabel

Tabel 3. Hasil simulasi untuk keadaan nilai akhirHasil simulasi untuk keadaan nilai akhirHasil simulasi untuk keadaan nilai akhirHasil simulasi untuk keadaan nilai akhir

T_f= 4,3399 x 10-16 N_f= 3,5088 x 106 C_f= 5,464 x 1010 M_f= 1,829 x 10-4 T₀= 104 N₀= 3 x 1010 C₀= 6,25 x 102 M₀= 0 T₀<N₀ dan T₀>C₀ 4. T_f= 3,486 x 10-5 N_f= 2,8929 x 105 C_f= 5,11 x 1010 M_f= 1,794 x 10-6 T₀= 104 N₀= 3 x 102 C₀= 6,25 x 1010 M₀= 0 T₀>N₀ dan T₀<C₀ 3. T_f= 4,4798 x 10-6 N_f= 2,905 x 105 C_f= 5,243 x 1010 M_f= 5,1988 x 10-7 T₀= 103 N₀= 3,5 x 105 C₀= 6,25 x 1010 M₀= 0 T₀<N₀ dan T₀<C₀ 2. T_f= 1,5686 x 10-4 N_f= 2,7613 x 105 C_f= 4,325 x 1010 M_f= 2,5424 x 10-3 T₀= 6 x 1010 N₀= 3,5 x 102 C₀= 6,25 x 103 M₀= 0 T₀>N₀ dan T₀>C₀ 1.

Keadaan nilai akhir (Final state value) Kondisi nilai awal

(Initial condition) Simulasi

untuk kasus No.

(52)

Analisa Hasil Simulasi

Simulasi secara numerik menghasilkan nilai fungsi tujuan yang diminimumkan terhadap populasi sel kanker untuk mendapatkan nilai dosis optimal sebagai variabel kendali. Pada tabel 2, menunjukan bahwa semakin besar populasi sel kanker, dibandingkan dengan populasi sel kekebalan tubuh maka semakin besar pula dosis yang diperlukan dalam proses pengobatan dan sebaliknya. Selain itu, peranan populasi sel kekebalan tubuh yang besar juga sangat berpengaruh dalam menekan dan membunuh sel kanker.

(53)

Obat-obatan yang digunakan dalam proses kemoterapi selain berfungsi untuk membunuh dan menekan populasi sel kanker diharapka juga dapat merangsang pertumbuhan populasi sel kekebalan tubuh. Sehingga pada saat populasi sel kanker mencapai titik keseimbangan nol dan proses kemoterapi berhenti, maka fungsi pertahanan dan kekebalan tubuh dapat digantikan oleh sel kekebalan tubuh.

Hubungan nilai fungsi tujuan dan waktu CPU

mengindikasikan kekonvergenan, Kurva konvergen

mengindikasikan bahwa semakin cepat atau lambat suatu nilai fungsi tujuan mencapai titik keseimbangan atau mencapai nilai optimal.

(54)

Kesimpulan

1. Kondisi awal yang mewakili ukuran populasi sel

kanker ( ), populasi effektor-immun ( ) dan

populasi sel sirkulasi limposit ( ) sangat

berpengaruh terhadap dosis obat optimal ( )

yang diterapkan dalam proses pengobatan.

2. Titik keseimbangan (equilibrium) T = 0,

merupakan titik stabil dan dapat dipenuhi ketika

nilai variabel kendali (dosis obat optimal).

3. Interval waktu yang diperlukan bagi dosis obat

(kendali) untuk bereaksi atau bekerja dalam menghambat dan membunuh pertumbuhan sel kanker sangat dipengaruhi oleh jumlah populasi sel kanker dan jumlah populasi sel kekebalan tubuh 0 T N₀ 0 C

( )

VM J 1 = M V

(55)

4. Trayektori konsentrasi obat menurun drastis pada saat ukuran populasi kanker mencapai keseimbangan kanker nol, pada saat titik keseimbangan kanker nol maka populasi sel

effektor - immun dan populasi sel sirkulasi limposit

akan meningkat drastis.

5. Variabel kendali menurun drastis, hal ini

mengindikasikan kekuatan dosis obat dalam menekan dan membunuh pertumbuhan sel kanker sehingga mendekati titik keseimbangan nol.

Kesimpulan

M

(56)

Daftar Pustaka

Afenya E., (1996), “Mathematical Model of Cancer and their Relevant Insights”, Mathematical Biology and Medicine 9, 173-223.

Betts, J.T. (2001), Practical Methods for Optimal Control Using Nonlinear Programming, SIAM, University science center, Philadelphia.

de Phillis L.G., Gu W., Fister K.R, Head T., Maples K., Murugan A., Neal T., dan Yoshida K., (2007), “Chemoterapy for Tumors : an Analysis of the Dynamics and a Study of Quadratic and Linear Optimal Control”, Mathematical Biosciences 29, 292-315.

de Pinho M.R., Ferreira M.M., Ledzewicz U., dan Schaettler H., (2005), “A Model for Cancer Chemoterapy with State-Space Constrains”, Nonlinear Analysis 63, e2591-e2602.

Harold J.M., dan Parker R.S., (2009), “Clinically Relevant Cancer Chemoterapy Dose Scheduling via Mixed Integer Optimization”, Computer and Chemical Engineering 33, 2042-2054.

(57)

Itik M., Salamci M.U. dan Banks, S.P (2009), “Optimal Control of Drug Therapy in Cancer Treatment”, Nonlinear Analysis 71, e1473-e1486.

Lewis, F.L. (1995), Optimal Control 2nd Edition, John Willey and Sons, Inc., New Jersey.

Macdonald, F., Ford, C.H.J, dan Casson, A.G., (2005), Molecular Biology of Cancer, Second Edition, Garland Science/BIOS Scientific Publishers, London.

Martin, R.B. (1992), “Optimal Control Drug Scheduling of Cancer Chemoterapy”, Pergamon Press Ltd, Automatica 28, 1113-1123 Matveev A.S., dan Savkin A.V., (2002), “Application of Optimal

Control Theory to Analysis of Cancer Chemoterapy Regimens”, Systems & Control Letters 46, 311-321.

Naidu, D.S. (2002), Optimal Control Systems, CRC PRESS, New York. Piccoli B., dan Castiglione F., (2006), “Optimal Vaccine Scheduling

(58)

Pinky D., Vivek D., dan Pistikopoulos, E.N., (2008), “Optimal Delivery of Chemotherapeutic Agents in Cancer”, Computers and chemical engineering 32, 99-107.

Pinch, E.R., (1992), Optimal Control and Calculus of Variations, Oxford Science Publications, New York.

Preziosi, L., (2003), “Cancer Modeling and Simulation”, Chapman & Hall/CRC Mathematical Biology and Medicine, New York. Subchan, S., dan Zbikowski, R., (2009), Computational Optimal

Control Tools and Practise, John Willey and Sons, Ltd, publication, United Kingdom.

Swan, G.W. (1990), “Role of Optimal Control Theory in Cancer Chemotherapy”, Mathematical Biosciences 101, 237-284.

(59)