Referat Drug Fever

(1)

BAB I BAB I

PENDAHULUAN PENDAHULUAN

Dewasa

Dewasa ini, ini, perkembangan perkembangan obat-obatan obat-obatan didunia didunia medis medis mengalamimengalami perkembangan pesat,

perkembangan pesat, seiring seiring dengan dengan kemajuan tekemajuan teknologi untuk knologi untuk memahami memahami penyakitpenyakit hingga ke tingkat molekular. Kemajuan ini juga merupakan tantangan bagi tenaga hingga ke tingkat molekular. Kemajuan ini juga merupakan tantangan bagi tenaga medis sendiri untuk memahami farmakodinamik dan farmakokinetik obat yang akan medis sendiri untuk memahami farmakodinamik dan farmakokinetik obat yang akan diberikan, untuk tidak menimbulkan efek samping terhadap pengobatan yang diberikan, untuk tidak menimbulkan efek samping terhadap pengobatan yang diberikan (Tisdale JE, 2005).

diberikan (Tisdale JE, 2005).

Demam karena obat adalah suatu kondisi dimana terjadi demam yang

bersamaan

bersamaan dengan dengan pemberian pemberian obat obat dan dan hilang hilang setelah setelah penghentian penghentian obat obat yangyang

dicurigai sebagai penyebab demam (Roush MK, Nelson KM., 1993). Demam

karena obat banyak salah diagnosis karena dicurigai sebagai infeksi dan baru

dipertimbangkan saat sebab demam yang lain disingkirkan, angka kejadiannya

sendiri diperkirakan hanya berkisar 5-15% dari kejadian efek samping obat, namun

diagnosa ini merupakan fenomena gunung es dimana sedikitnya pengetahuan

mengenai diagnosis ini, sehingga tidak diketahui angka sebenarnya (Tisdale JE,

2005).

Pada individu yang menerima obat untuk pertama kalinya, timbulnya

demam sangat bervariasi dan terdapat perbedaan varian demam yang muncul

diantara masing-masing golongan obat, tetapi paling sering muncul setelah 7-10

hari setelah pemberian obat dan menghilang seiring penghentian obat yang

dicurigai sebagai penyebab demam (Roush MK,

(2)

Pengetahuan demam karena obat sebagai diagnosis dapat dikenali saat Pengetahuan demam karena obat sebagai diagnosis dapat dikenali saat pertama

pertama kalinya kalinya munculnya munculnya demam demam begitu begitu penting, penting, karena karena dapat dapat mengurangimengurangi intervensi diagnostik dan pengobatan yang tidak tepat dan dapat mencegah intervensi diagnostik dan pengobatan yang tidak tepat dan dapat mencegah timbulnya efek samping dari obat yang ditambahkan itu sendiri. Setelah dapat timbulnya efek samping dari obat yang ditambahkan itu sendiri. Setelah dapat didiagnosis, tentu masih menyisakan tantangan terhadap kepentingan untuk didiagnosis, tentu masih menyisakan tantangan terhadap kepentingan untuk pemberian obat yang dicurigai tersebut selanjutnya sebagian bagian dari terapi yang pemberian obat yang dicurigai tersebut selanjutnya sebagian bagian dari terapi yang telah direncanakan sebelumnya. Sehingga dokter akan dihadapkan pada pilihan telah direncanakan sebelumnya. Sehingga dokter akan dihadapkan pada pilihan yang sulit untuk manajemen pasien berikutnya setelah demam karena obat teratasi. yang sulit untuk manajemen pasien berikutnya setelah demam karena obat teratasi. Karenanya, dibuat referat ini sebagai pengetahuan mengenai demam karena obat Karenanya, dibuat referat ini sebagai pengetahuan mengenai demam karena obat dan dapat menjadi landasan klinik berikutnya dalam memberikan obat kepada dan dapat menjadi landasan klinik berikutnya dalam memberikan obat kepada pasien.

(3)

BAB II BAB II TINJAUAN PUSTAKA TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Definisi 2.1. Definisi Demam karena obat adalah

Demam karena obat adalah suatu diagnosa ekslusi suatu diagnosa ekslusi yang ditandai dengan yang ditandai dengan

respons demam yang bertepatan dengan pemberian obat tanpa adanya kondisi

lainnya yang dapat bertanggung jawab untuk terjadinya demam pada kondisi

tersebut.seperti infeksi, keganasan dan lainnya (Tisdale JE, 2005). Jika tidak, itu

dianggap sebagai demam obat saat pasien mengalami reaksi alergi (dengan atau

tanpa ruam kulit) yang dikombinasikan dengan salah satu dari kondisi berikut: (i)

untuk pasien dengan infeksi. suhu tubuh berkurang saat antibiotik digunakan tapi

naik lagi dalam melanjutkan pengobatan selanjutnya; (ii) Setelah pengobatan

antibiotik, suhu

antibiotik, suhu tubuh tubuh menjadi lebih menjadi lebih tinggi tinggi dan tidak dan tidak bisa dijelaskan bisa dijelaskan penyebab penyebab nyanya

baik

baik infeksi infeksi dan dan alasan alasan lain lain yang yang lainnya lainnya berada berada dalam dalam kondisi kondisi normal; normal; dan dan (iii)(iii)

pasien

pasien dengan dengan penyakit penyakit non-demam non-demam lalu lalu menderita menderita demam demam setelah setelah peningkatanpeningkatan

dosis obat yang diberikan yang tidak bisa dijelaskan oleh infeksi sekunder (Fang Y.,

Xiao H., Tiang S., Liang L., Sha W.,

Xiao H., Tiang S., Liang L., Sha W., and Fang Y, 2014).and Fang Y, 2014).

Ciri utama yang membedakan demam karena obat dengan penyebab

demam

demam lainnya adalah lainnya adalah bahwa bahwa demam ini demam ini menghilang menghilang setelah obat setelah obat yang yang dicurigaidicurigai

sebagai penyebab demam dihentikan pemberiannya (Hanson, 1991). Karenanya

penting bagi

penting bagi dokter untuk dokter untuk memiliki memiliki pengetahuan dan pengetahuan dan sifat sifat skeptis tskeptis terhadap diagnosaerhadap diagnosa

ini dan memiliki kecurigaan terhadap obat obat yang diberikan yang menjadi

(4)

penyebab

penyebab demam, demam, sehingga sehingga dapat dapat menghindari menghindari pemeriksaan pemeriksaan penunjang penunjang yang yang tidaktidak

tepat dan pembiayaan yang lebih besar.

Berikut adalah daftar obat obatan yang dapat mengakibatkan demam

karena obat yang dijelaskan pada tabel 1.

Tabel 1. Obat-obatan yang dicurigai sebagai penyebab demam (Patel A., Gallagher J, Tabel 1. Obat-obatan yang dicurigai sebagai penyebab demam (Patel A., Gallagher J,

2010) 2010) Kategori Obar Kategori Obar Antibiotik Antibiotik Penisilin Penisilin Cefalosforin Cefalosforin

Acyclovir, Amphotericin B, aureomycin, Acyclovir, Amphotericin B, aureomycin, declomycin, erythromycin, furadantin, isoniazid, declomycin, erythromycin, furadantin, isoniazid, minocycline, nitrofurantoin, novobiocin, rifampin,7 minocycline, nitrofurantoin, novobiocin, rifampin,7 streptomycin, terramycin, tetracycline, streptomycin, terramycin, tetracycline, trimethoprim-sulfamethoxazole, vancomycin

trimethoprim-sulfamethoxazole, vancomycin Ampicillin,

Ampicillin, carbenicillin, carbenicillin, cloxacillin, cloxacillin, mezlocillin,mezlocillin, nafcillin, oxacillin, penicillin, piperacillin, nafcillin, oxacillin, penicillin, piperacillin, staphcillin, ticarcillin

staphcillin, ticarcillin

Cefazolin, cefotaxime, ceftazidime, cephalexin, Cefazolin, cefotaxime, ceftazidime, cephalexin, cephalothin

cephalothin Anti

Anti Neoplasma Neoplasma 6-Mercaptupurine, 6-Mercaptupurine, bleomycin, bleomycin, chlorambucil,chlorambucil, cisplatin, cytosine arabinoside, daunorubicin, cisplatin, cytosine arabinoside, daunorubicin, hydroxyurea, interferon, L-asparaginase, hydroxyurea, interferon, L-asparaginase, procarbazine, streptozocin, vincristine

procarbazine, streptozocin, vincristine Agen

Agen Kardiovaskular Kardiovaskular Clofibrate, Clofibrate, diltiazem, diltiazem, dobutamine,, dobutamine,, furosemide,furosemide, heparin, hydrochlorothiazide, methyldopa, heparin, hydrochlorothiazide, methyldopa, oxprenolol, procainamide, quinidine and quinine, oxprenolol, procainamide, quinidine and quinine, triameterene

triameterene Immunosupresan

Immunosupresan Azathioprine, everolimus, Azathioprine, everolimus, mycophenolate mycophenolate mofetil,mofetil, sirolimus

sirolimus NSAIDs

NSAIDs Ibuprofen, Ibuprofen, naproxen, naproxen, tolmetintolmetin Agen simpatomimetik

Agen simpatomimetik dan halusinogen

dan halusinogen

Amphetamine, lysergic acid, 3,4-methylene Amphetamine, lysergic acid, 3,4-methylene dioxymethamphetamine

dioxymethamphetamine Antikonvulsan

Antikonvulsan Carbamazepine, Carbamazepine, phenytoinphenytoin Antideprresan

Antideprresan Doxepine Doxepine , , nomifensinenomifensine Other

Other Allopurinol, Allopurinol, cimetidine, cimetidine, folate, folate, iodide,iodide, mebendazole, metoclopramide, piperazine adipate, mebendazole, metoclopramide, piperazine adipate, propylthiouracil,

propylthiouracil, prostaglandin prostaglandin E, E, ritodrine,ritodrine, sulfasalazine, theophylline, thyroxine

sulfasalazine, theophylline, thyroxine NSAIDs :

(5)

2.2. Epidemiologi 2.2. Epidemiologi

Obat-obatan diperkirakan menyebabkan 10-15% efek samping pada pasien

rawat inap di Amerika Serikat (Tisdale JE, 2005). Namun, demam karena obat

sebagai satu-satunya manifestasi atau fitur klinis yang paling menonjol dari reaksi

yang terjadi diperkirakan 3-5% kasus (Hanson, 1991).

yang terjadi diperkirakan 3-5% kasus (Hanson, 1991). Namun insidensi dari demam Namun insidensi dari demam

karena obat sebenarnya tidak diketahui karena sedikitnya pelaporan dan sering tidak

didiagnosis. Ada perbedaan pendapat dalam literatur tentang yang populasi yang

paling

paling rentan rentan terhadap terhadap demam demam karena karena obat,.obat,. Beberapa publikasi telah menemukanBeberapa publikasi telah menemukan

bahwa

bahwa wanita wanita dan dan populasi populasi yang yang lebih lebih tua tua berisiko berisiko terhadap terhadap kejadian kejadian demamdemam

karena obat, terutama pada obat selain antibiotik (Roush MK, Nelson KM., 1993).

Namun,

Namun, pasien pasien yang yang lebih lebih muda muda mungkin mungkin pada pada peningkatan peningkatan risiko risiko untuk untuk risikorisiko

terjadinya demam karena obat pada penggunaan antibiotik (Tisdale J

terjadinya demam karena obat pada penggunaan antibiotik (Tisdale JE, 2005).E, 2005).

2.3. Patofisiologi 2.3. Patofisiologi

Pusat termoregulasi berada di daerah preoptic dari hipotalamus anterior Pusat termoregulasi berada di daerah preoptic dari hipotalamus anterior bertanggung

bertanggung jawab jawab untuk untuk mempertahankan mempertahankan set set titik titik suhu suhu pada pada manusia. manusia. SelamaSelama demam,

demam, ada ada pergeseran ke pergeseran ke atas titik atas titik set termoregset termoregulasi. Selain ulasi. Selain itu, berbitu, berbagai agai pirogenpirogen eksogen memicu aktivitas leukosit dan sel fagositik untuk menghasilkan pirogen eksogen memicu aktivitas leukosit dan sel fagositik untuk menghasilkan pirogen endogen, terutama interleukin-1.Interleukin-1 mengakibatkan neuron di hipotalamus endogen, terutama interleukin-1.Interleukin-1 mengakibatkan neuron di hipotalamus anterior

anterior terkesitasi terkesitasi dan dan menyebabkan menyebabkan peningkatan peningkatan produksi produksi prostaglandin,prostaglandin, adenosin monofosfat siklik, dan monoamina di sistem saraf. Semua itu adenosin monofosfat siklik, dan monoamina di sistem saraf. Semua itu

(6)

mengakibatkan

mengakibatkan naiknya naiknya titik titik set set termoregulasi. Tubtermoregulasi. Tubuh uh memberikan memberikan respon respon dengandengan meminimalkan kehilangan panas dan meningkatkan produksi panas hingga titik set meminimalkan kehilangan panas dan meningkatkan produksi panas hingga titik set termoregulasi tercapai (Saper CB, Breder CD, 1994).

termoregulasi tercapai (Saper CB, Breder CD, 1994).

Patofisiologi sebab terjadinya demam karena obat secara garis besar Patofisiologi sebab terjadinya demam karena obat secara garis besar disebabkan oleh lima mekanisme utama yaitu

disebabkan oleh lima mekanisme utama yaitu dapat timbul akibat efek obat padadapat timbul akibat efek obat pada

termoregulasi,

termoregulasi, reaksi terkreaksi terkait pait pemberian emberian obat, obat, akibat akibat farmakologis farmakologis obat, obat, reaksireaksi

idiosinkrasi, dan reaksi hipersensitivitas (Johson DH., Cunha BA, 1996),

a.

a. Perubahan pada mekanisme termoregulasiPerubahan pada mekanisme termoregulasi

Variasi dari obat narkotika bisa

Variasi dari obat narkotika bisa mengganggu mekanisme termoregulasimengganggu mekanisme termoregulasi

dengan meningkatkan produksi panas atau membatasi pembuangan panas.

Levotiroksin adalah contoh obat yang meningkatkan metabolisme, oleh karena itu

langsung meningkatkan produksi panas (Nimmo SM, Kennedy BW, Tullet WM,

1993). Agen simpatomimetik seperti kokain, 3,4-methylene dioxymethamphetamine

(MDMA) berpengaruh langsung pada hipotalamus yang kemudian menyebabkan

demam.diakibatkan dari peningkatan pengeluaran serotonin (Patel A., Gallagher J,

2010).

Epinefrin

Epinefrin meningkatkan meningkatkan suhu suhu tubuh tubuh melalui melalui vasokonstriksi vasokonstriksi perifer.perifer.

Obat-obatan tertentu yang memiliki aktivitas antikolinergik seperti atropine,

antihistamin, antidepresan trisiklik, fenotiazin, dan obat penenang (butyrophenone)

semua mengurangi kehilangan panas melalui mengendalikan sekresi kelenjar

keringat, yang mungkin dapat mengurangi hilangnya panas. Penghambat monoamine

oxidase dapat menyebabkan hipertermia dengan meningkatkan metabolisme melalui

peningkatan

(7)

produksi

produksi panas. panas. Simetidin Simetidin , , anti anti histaminehistamine 22 reseptor reseptor di di hipotalamus hipotalamus telahtelah

dilaporkan menyebabkan demam obat melalui mekanisme ini (Nimmo SM, Kennedy

BW, Tullet WM, 1993)

b.

b. Reaksi akibat pemberian obatReaksi akibat pemberian obat

Proses pemberian

Proses pemberian obat dapat langsung menghasilkan reaksi demamobat dapat langsung menghasilkan reaksi demam

dikarenakan adanya kontaminasi atau karena efek intrinsik dari obat itu sendiri.

Pirogen

Pirogen yang yang muncul muncul yang yang tercampur tercampur dalam dalam proses proses manufaktur manufaktur dapat dapat mencemarimencemari

beberapa

beberapa antibiotik, antibiotik, agen agen kemoterapi, kemoterapi, dan dan streptokinasestreptokinase. . .. Vancomycin pada satuVancomycin pada satu

waktu

waktu dicurigai dicurigai sebagai psebagai penyebab enyebab demam demam karena okarena obat karena bat karena mengandung mengandung pirogenpirogen

eksogen yang dikenal sebagai

eksogen yang dikenal sebagai mud missisipymud missisipy. . Obat-obatan Obat-obatan seperti seperti amfoterisin amfoterisin BB

dan bleomycin sulfat memiliki aktivitas pirogenik intrinsik yang menyebabkan

peningkatan

peningkatan suhu suhu akibat akibat adanya adanya pelepasanpelepasan pirogen pirogen endogen endogen (interleukin-1) (interleukin-1) daridari

granulosit (Hanson., 1991).

Demam yang berhubungan dengan cara pemberian obat juga dapat terjadi

dengan injeksi, sebagai akibat dari flebitis dari

dengan injeksi, sebagai akibat dari flebitis dari injeksi dan larutan injeksi dan larutan infus dengan beratinfus dengan berat

molekul

molekul tinggi tinggi seperti sefalosporin seperti sefalosporin dan dan vankomisin.. Vaksin vankomisin.. Vaksin dan dan ekstrak alergiekstrak alergi

menyebabkan demam melalui mekanisme yang sama karena mengandung bakteri

atau virus

atau virus pyrogen (Roush MK, Nelson pyrogen (Roush MK, Nelson KM., 1993).KM., 1993).

c.

c. Demam terkait farmakologis aksi obatDemam terkait farmakologis aksi obat

Terkadang efek farmakologis obat itu sendiri penyebab demam obat.

Terkadang efek farmakologis obat itu sendiri penyebab demam obat. ReaksiReaksi

Jarisch-Herxheimer adalah contoh klasik yang terlihat selama terapi antibiotik untuk

penyakit spirochetal

(8)

KM., 1993). Hipotesisnya adalah bahwa pelepasan endotoksin dari organisme

terbunuh atau mati menyebabkan reaksi demam. Endotoksin, juga dikenal sebagai

lipopolisakarida, merupakan bagian integral dari dinding sel bakteri gram negatif dan

dilepaskan ketika neutrofil mencerna organisme. Contoh lain termasuk demam yang

disebabkan oleh agen antineoplastic. Agen ini dapat menimbulkan demam ketika

sel-sel neoplastik rusak akibat obat melepaskan pyrogen endogen yang bekerja pada

hipotalamus dan menyebabkan demam (Patel A., Gallagher J, 2010).

d.

d. Reaksi IdiosinkrasiReaksi Idiosinkrasi

Pada

Pada pasien pasien tertentu, tertentu, reaksi reaksi idiosinkrasi idiosinkrasi dapat dapat berkembang berkembang karenakarena

predisposisi

predisposisi genetic genetic yang yang diturunkan. diturunkan. Contoh Contoh yang yang paling paling menonjol menonjol dari ini dari ini adalahadalah

malignancy hyperthermia

malignancy hyperthermia, yang merupakan gangguan yang ditandai dengan ditandai, yang merupakan gangguan yang ditandai dengan ditandai

hipertermia (suhu> 106 ° F atau lebih dari 41°c), kekakuan otot, takikardia, aritmia,

dan hipotensi pada pasien yang menjalani pengobatan dengan agen anestesi inhalasi.

dan hipotensi pada pasien yang menjalani pengobatan dengan agen anestesi inhalasi.,,

A

gen yang paling sering terlibat termasuk halotan (sendiri atau dalam kombinasi

dengan suksinilkolin), isoflurane, dan enfluran. Mekanisme ini diduga disebabkan

oleh genetik yang mengakibatkan rilis abnormal ion kalsium ke dalam myoplasma

otot, yang menyebabkan reaksi katabolik yang menghasilkan sejumlah besar panas

(Johson DH., Cunha BA, 1996).

Sindrom neuroleptik maligna atau

Sindrom neuroleptik maligna atau neuroleptic malignant syndromeneuroleptic malignant syndrome (NMS) (NMS)

lebih

lebih umum ditemui oleh dokter dan ditandai oleh hipertermia, kekakuan otot,umum ditemui oleh dokter dan ditandai oleh hipertermia, kekakuan otot,

kesadaran berfluktuasi, dan gangguan otonom. Hal ini paling sering dikaitkan dengan

antagonis dopamine

antagonis dopamine 22 reseptor seperti fenotiazin, haloperidol, dan thiothixene (Roush reseptor seperti fenotiazin, haloperidol, dan thiothixene (Roush

MK, Nelson KM., 1993).. Beberapa obat dapat menyebabkan reaksi hemolitik pada

(9)

pasien dengan

pasien dengan defisiensi defisiensi dehidrogenase glukosa-6-fosfat, dehidrogenase glukosa-6-fosfat, yang dapat yang dapat disertai disertai dengandengan

demam.

demam. 7373 . . Banyak Banyak obat, obat, seperti seperti sulfonamid, sulfonamid, agen agen antimalarialantimalarial ((misalnya,misalnya,

primakuin),

primakuin), nitrofurantoin, nitrofurantoin, quinidine, quinidine, dan dan kloramfenikol, kloramfenikol, telah telah dikaitkan dikaitkan dengandengan

reaksi ini. Mekanisme ini menimbulkan demam akibat pelepasan pyrogen endogen

oleh

oleh sel-sel darah sel-sel darah merah merah yang yang pecah selanjutnypecah selanjutnya menyebabkan a menyebabkan peninggian peninggian suhusuhu

tubuh (Roush MK, Nelson KM., 1993).

e.

e. Reaksi hipersensitivitasReaksi hipersensitivitas

Mekanisme yang paling umum untuk demam karena obat

Mekanisme yang paling umum untuk demam karena obat adalah reaksiadalah reaksi

hipersensitivitas, yang paling mungkin dimediasi oleh respon humoral. Obat atau

produk

produk degradasi degradasi dapat dapat bertindak bertindak baik baik sebagai sebagai antigen antigen lengkap lengkap atau atau hapten.hapten.

Kompleks antigen-antibodi yang beredar akan memacu reaksi komplemen yang

dapat merangsang pelepasan pirogen dari granulosit, mengakibatkan demam. Reaksi

hipersensitivitas lain yang mendasari demam karena obat adalah melalui- respon

imun limfosit sel T

imun limfosit sel T atau kekebalan seluler. Mekanisme demam diperantaraiatau kekebalan seluler. Mekanisme demam diperantarai

imunitas seluler tampaknya karena produksi limfokin yang memicu makrofag untuk

memproduksi dan melepaskan pirogen endogen menghasilkan

memproduksi dan melepaskan pirogen endogen menghasilkan demam.demam. WaktuWaktu

timbulnya demam obat akibat hipersensitivitas bisa menjadi petunjuk diagnostik

penting.

penting. Suhu Suhu yang yang tinggi tinggi dapat mudapat muncul bebncul beberapa hari erapa hari atau atau minggu minggu setelahsetelah

memulai

memulai terapi terapi obat. obat. Variabilitas dalam Variabilitas dalam timbulnya timbulnya demam demam karena karena obat obat ini ini menjadimenjadi

tantangan dalam diagnosis, terutama pada pasien yang minum beberapa obat baru

secara bersamaan (Nimmo SM, Kennedy BW, Tullet WM, 1993).

(10)

Tabel 2. Mekanisme Demam karena obat dan obatnya Tabel 2. Mekanisme Demam karena obat dan obatnya

Mekanisme Obar Mekanisme Obar Perubahan pada Perubahan pada mekanisme mekanisme termoregulasi termoregulasi

Antikolinergik (misalnya antihistamin, atropin,

antidepresan trisiklik),

antidepresan trisiklik), cimetidin, levothyroxine,cimetidin, levothyroxine,

inhibitor monoamine oxidase, fenotiazin, agen

simpatomimetik (misalnya amfetamin, kokain,

epinefrin, 3,4-metilen

epinefrin, 3,4-metilendioxymethamphetamine)dioxymethamphetamine)

Reaksi akibat pemberian Reaksi akibat pemberian obat

obat

Amfoterisin B, bleomycin, sefalosporin, paraldehida

dan

dan pentazocine pentazocine (injeksi intramuskular),(injeksi intramuskular), VaksinVaksin dandan

A

AlergilergiEkstrak,Ekstrak, VankomisinVankomisin

Demam terkait

farmakologis aksi obat farmakologis aksi obat

Antineoplastik

Antineoplastik agen (misalnya, 6-mercaptopurine,agen (misalnya, 6-mercaptopurine,

Bleomycin, Klorambucil, Cisplatin, Sitosin

arabinosida, L-asparaginase, streptozocin,

vincristine), heparin, penisilin, Warfarin

Reaksi

Reaksi Idiosinkresi Idiosinkresi agen agen anestesi anestesi (misalnya, (misalnya, enfluran, enfluran, halotan halotan atauatau bersama

bersama dengan dengan suksinilkolin, suksinilkolin, isoflurane),isoflurane), kloramfenikol, dopamin-2 reseptor antagonis kloramfenikol, dopamin-2 reseptor antagonis (misalnya, haloperidol, fenotiazin, thiothixene), (misalnya, haloperidol, fenotiazin, thiothixene), metildopa, nitrofurantoin ,primakuin fosfat, metildopa, nitrofurantoin ,primakuin fosfat, quinidine, kina, sulfonamida

quinidine, kina, sulfonamida Reaksi Hipersensitivitas

Reaksi Hipersensitivitas Allopurinol, agen antimikroba, carbamazepine,Allopurinol, agen antimikroba, carbamazepine,

heparin,

heparin, metildopa, metildopa, fenitoin, fenitoin, procainamide,procainamide,

quinidine, kina,

quinidine, kina, sulfonamide, Allopurinol, agensulfonamide, Allopurinol, agen

antimikroba, carbamazepine, heparin, metildopa,

fenitoin, procainamide, quinidine, kina, sulfonamida

2.4. Pendekatan Diagnostik Demam karena Obat 2.4. Pendekatan Diagnostik Demam karena Obat

Diagnosa demam karena obat, adalah diagnosa ekslusi, sehingga dokter harus

berfikir

berfikir untuk untuk mengeksklusi mengeksklusi sebab sebab lainya lainya seperti seperti infeksi. infeksi. Pengamatan Pengamatan dokterdokter

terhadap kejadian demam harus jeli, apakah seiring dengan pemberian obat.

terhadap kejadian demam harus jeli, apakah seiring dengan pemberian obat. DemamDemam

bisa

bisa menjadi menjadi ciri ciri khas khas dari dari banyak banyak proses proses penyakit penyakit selain selain infeksi, infeksi, termasuktermasuk

keganasan, penyakit tromboemboli, kecelakaan serebrovaskular, penyakit pembuluh

(11)

darah kolagen, asam urat akut, operasi, dan trauma (Johson DH., Cunha BA, 1996).

Pada kasus munculnya demam, terutama dalam situasi ketika seorang pasien

dinyatakan secara klinis baik, maka demam karena obat harus dipertimbangkan

dalam diferensial diagnosis.

dalam diferensial diagnosis. Diagnosis pasti dapat dibuat hanya ketika demamDiagnosis pasti dapat dibuat hanya ketika demam

menghilang

menghilang setelah menghsetelah menghentikan entikan agen yagen yang ang dicurigai. Ada dicurigai. Ada variasi waktu variasi waktu yangyang

signifikan di antara kelas obat yang berbeda dalam memunculkan kejadian demam

karena obat.

karena obat. Waktu rata-rata antara inisiasi obat dan timbulnya demam adalah 7-10Waktu rata-rata antara inisiasi obat dan timbulnya demam adalah 7-10

hari. Interval terpendek antara inisiasi terapi dan onset demam diamati pada agen

antineoplasma (rata-rata 0,5-6 hari) dan antimikroba (median 6 hari, rata-rata 7,8

hari).

hari). Interval waktu yang lebih lama terlihat dengan obat yang bekerja di sistemInterval waktu yang lebih lama terlihat dengan obat yang bekerja di sistem

saraf pusat (median 16 hari, rerata 18,5 hari) dan obat-obatan kardiovaskuler

(median 10 hari, rerata 44,7 hari) (Hanson., 1991).

Berbagai pola demam terjadi pada penderita demam karena obat.

Berbagai pola demam terjadi pada penderita demam karena obat. Pola yangPola yang

berbeda

berbeda meliputi: meliputi: demam demam terus-menerus;terus-menerus; demam remiten, dimana suhu bervariasidemam remiten, dimana suhu bervariasi

tetapi secara konsisten meningkat dari normal; demam intermiten, demam dimana

masih ada periode oleh suhu normal sehari-hari;

masih ada periode oleh suhu normal sehari-hari; dan demamdan demam hectichectic, yang, yang

bermanifestasi sebagai kombinasi pola

bermanifestasi sebagai kombinasi pola demam intermiten dan remiten.Demamdemam intermiten dan remiten.Demam hectichectic

adalah pola yang paling umum, terutama karena penggunaan obat antipiretik dan

pengunaan

pengunaan kompres kompres dingin dingin yang yang dapat dapat mengubah mengubah pola pola demam demam dari dari responrespon

alamiahnya (Saper CB, Breder CD, 1994).Petunjuk lain membantu dalam deteksi

obat demam relatif bradikardia, suatu kondisi yang terjadi ketika denyut jantung

yang tidak meningkat seiring dengan pertambahan suhu yang didapatkan 11%.

Keterlibatan kelainan kulit dalam demam karena obat diperkirakan terjadi 18-29%

dari penderita demam karena obat,berupa ruam makulopapular generalisata terjadi

(12)

pada sebagian

pada sebagian kecil kecil pasien pasien dan dan mungkin mungkin urtikaria urtikaria dengan dengan atau atau tanpa tanpa petechiaepetechiae

(Roush MK, Nelson KM., 1993).

Temuan laboratorium dapat membantu dalam mendukung diagnosis demam

karena obat, walaupun sangat bervariasi dan tidak dapat diandalkan untuk diagnosis

pasti.

pasti. jumlah jumlah leukosit leukosit dengan dengan diferensial diferensial harus harus dilakukan dilakukan untuk untuk semua semua pasienpasien

dengan hasil yang menunjukkan leukositosis dengan atau tanpa pergeseran kiri.

Temuan leukositosis dengan demam harus dievaluasi kembali kemungkinan infeksi.

Tingkat Eosinofil sering meningkat, dan tingkat sedimentasi eritrosit juga. Terdapat

juga

juga peningkatan peningkatan enzim enzim transaminase transaminase hati hati namun namun tidak tidak lebih lebih dari dari 2 2 kali kali batas batas atasatas

normal pada sekitar 90% pasien (Patel A., Gallagher J, 2010).

2.6. Pengobatan 2.6. Pengobatan

Pendekatan yang paling masuk akal untuk mengobati demam karena obat

adalah menghentikan agen penyebabnya. Menentukan agen yang tepat bisa menjadi

suatu tantangan, dan tidak ada pendekatan standar. Tergantung pada keparahan dari

reaksi yang menyertainya, mungkin tepat untuk menghentikan semua obat yang

dicurigai, yang ditambahkan baru-baru ini atau semua obat yang tidak penting.

Setelah penghentian, resolusi demam terjadi dalam 48-72 jam dan dapat bertahan

selama beberapa hari hingga minggu jika disertai manifestasi lainnya seperti ruam

makulopapular, atau waktu eliminasi agen dari tubuh membutuhkan waktu lebih

lama. Di

lama. Di situasi di mana pengobatan terus diperlukan, maka pengalihan ke obat lainsituasi di mana pengobatan terus diperlukan, maka pengalihan ke obat lain

yang memiliki target yang sama diperlukan untuk menghindari terjadinya demam

karena obat lebih lanjut. Beberapa obat tidak memiliki pengganti yang memadai

(13)

seperti antibiotik yang bekerja di mikroorganisme yang resisten, maka dimungkinkan

untuk pemberian premedikasi pasien dengan kortikosteroid, antihistamin, dan atau

prostaglandin

prostaglandin inhibitor inhibitor sambil sambil tetap tetap waspada waspada untuk untuk tanda-tanda tanda-tanda lebih lebih lanjut lanjut daridari

hipersensitivitas. Pretreatment dengan kortikosteroid umumnya tidak dilakukan

kecuali jika diperlukan dalam reaksi kulit (Patel A., Gallagher J, 2010).

(14)

BAB III BAB III SIMPULAN SIMPULAN

Demam karena obat memiliki tampilan klinis yang heterogen sehingga

menjadi

menjadi tantangan tantangan bagi klinisi bagi klinisi untuk untuk mendiagnosanya. mendiagnosanya. Banyak Banyak literarur berupaliterarur berupa

laporan kasus telah menyebutkan berbagai jenis obat yang terlibat dalam

menyebabkan demam. Ketika demam karena obat dicurigai, dokter sering

dihadapkan dengan pilihan dan pertimbangan atas risiko dan manfaat menghentikan

agen yang dicurigai. Pada pasien yang demam karena obat menjadi sembuh setelah

penghentian

penghentian beberapa beberapa agen agen yang yang tidak tidak mendesak mendesak diperlukan diperlukan (seperti (seperti yangyang

dibutuhkan untuk kondisi kronis yang stabil), agen ini dapat dimulai kembali secara

individual, dan bila diperlukan dapat menggunakan premedikasi. Sebuah diagnosis

demam karena obat juga tidak harus mengalihkan perhatian dokter dari

probabilitas diagnostik lainnya untu

(15)

DAFTAR PUSTAKA DAFTAR PUSTAKA

Fang Y., Xiao H., Tiang S., Liang L., Sha W., and Fang Y, 2014. clinical features and treatment of drug Fang Y., Xiao H., Tiang S., Liang L., Sha W., and Fang Y, 2014. clinical features and treatment of drug fever cause anti tuberculosis drug.

fever cause anti tuberculosis drug. The Clinical Respiratory Journal.The Clinical Respiratory Journal. Hanson, 1991. Drug Fever : remember to consider it in diagnosis.

Hanson, 1991. Drug Fever : remember to consider it in diagnosis. Postgrad Med,Postgrad Med, Volume 89, pp.Volume 89, pp. 167-73.

167-73.

Johson DH., Cunha BA,

Johson DH., Cunha BA, 1996. Drug Fever.1996. Drug Fever. Infect Dis Clin North Am,Infect Dis Clin North Am, Volume 10, p. 85.Volume 10, p. 85. Lee Chiong, 1995.

Lee Chiong, 1995. disorder of temperature regulation.disorder of temperature regulation. Compr Ther,Compr Ther, Volume 21, p. 697.Volume 21, p. 697. Nimmo SM, Kennedy BW, Tullet WM, 1993. Drug Induced Hyperthermia.

Nimmo SM, Kennedy BW, Tullet WM, 1993. Drug Induced Hyperthermia. Anasthesia, Anasthesia, Volume 48, p.Volume 48, p. 892.

892.

Patel A., Gallagher J, 2010. Drug

Patel A., Gallagher J, 2010. Drug Fever.Fever. Pharmacotherapy,Pharmacotherapy, Volume 30, pp. 57-69.Volume 30, pp. 57-69. Roush MK, Nelson KM.,

Roush MK, Nelson KM., 1993. Understanding drug induce febrile reaction.1993. Understanding drug induce febrile reaction. Am Pharm, Am Pharm, Volume 33, pp.Volume 33, pp. 39-42.

39-42.

Saper CB, Breder CD, 1994. The

Saper CB, Breder CD, 1994. The neurology basis of fever.neurology basis of fever. N Engl J Med,N Engl J Med, Volume 330, p. 1880.Volume 330, p. 1880. Tisdale JE, M. D., 2005. Drug Induce Disease : prevetion, detection and managemen.

Tisdale JE, M. D., 2005. Drug Induce Disease : prevetion, detection and managemen. American American Society of Health System Pharmacist.