Drug Induced Hepatitis

(1)

Case Report Case Report

DRUG-INDUCED HEPATITIS

Presentan: Presentan: dr. Fauzan Herdian dr. Fauzan Herdian Pendamping: Pendamping: dr. Ria Adriani dr. Ria Adriani

PROGRAM INTERNSHIP DOKTER INDONESIA PROGRAM INTERNSHIP DOKTER INDONESIA

RSUD DR. ACMAD MUCHTAR RSUD DR. ACMAD MUCHTAR

UKITTINGGI UKITTINGGI

!"#$ !"#$

(2)

A I A I TIN%AUAN PUSTAKA TIN%AUAN PUSTAKA I. De&inisi I. De&inisi Drug-induced

Drug-induced hepatitis hepatitis (DIH) (DIH) / / Drug-induced Drug-induced liver liver injury injury (DILI)(DILI) dapat dapat diartidiartikankan sebagai kerusakan hepatik yang diinduksi oleh obat kimiawi atau herbal yang menyebabkan sebagai kerusakan hepatik yang diinduksi oleh obat kimiawi atau herbal yang menyebabkan dis

disfunfungsi gsi hathati i atau atau abnabnormormalitalitas as padpada a tes tes funfungsi gsi hathati i (pe(peninningkagkatan tan ALALTT/A/AT T !"# !"# batbatasas nor

normal mal dandan/at/atau au kenkenaikaikan an bilbiliruirubin bin !$# !$# batbatas as nornormalmal% % dendengan gan ekslekslusi usi dardari i penypenyebaebab&b& penyebab

penyebab lainnya lainnya (hepatitis (hepatitis 'iral 'iral alkohol alkohol tumor tumor dll%.dll%. Drug-induced Drug-induced hepatitishepatitis dapat dapat dibagdibagii men)adi tipe intrinsik dan idiosinkratik. Tipe intrinsik biasanya tergantung dosis dan dapat men)adi tipe intrinsik dan idiosinkratik. Tipe intrinsik biasanya tergantung dosis dan dapat dip

dipredirediksi ksi (mi(mis. s. kerkera*ua*unan nan parpara*ea*etamotamol% l% semesementantara ra tiptipe e idiidiosiosinkrnkratik atik tidtidak ak tertergangantuntungg langsung ke dosis obatnya dan lebih sulit diprediksi.

langsung ke dosis obatnya dan lebih sulit diprediksi.++

II. Epidemi'('gi II. Epidemi'('gi

Drug-induced

Drug-induced hepatitishepatitis tipe idiosinkratik merupakan kasus yang tidak terduga dantipe idiosinkratik merupakan kasus yang tidak terduga dan dapat tidak

dapat tidak teridenteridentifikatifikasi si pada pemeriksaan preklinis maupun klinis. ,ntuk pada pemeriksaan preklinis maupun klinis. ,ntuk sebagisebagian an besar besar obat yang beredar

obat yang beredar drugdrug-induc-induced ed hepathepatitisitis tipe idiosinkratik ini diperkirakan ter)adi pada +tipe idiosinkratik ini diperkirakan ter)adi pada + diantara +-.--- hingga +--.--- orang yang terpapar obat&obatan tersebut.

diantara +-.--- hingga +--.--- orang yang terpapar obat&obatan tersebut.++_{,ntuk pasien anak}_{,ntuk pasien anak}

sendiri sekitar  dari kasus gagal hati akut pada anak disebabkan oleh obat&obatan selain sendiri sekitar  dari kasus gagal hati akut pada anak disebabkan oleh obat&obatan selain a*etamin

a*etaminophenophen. . 0bat&o0bat&obatan yang batan yang didudiduga ga sebagai penyebabsebagai penyebabnya nya beragaberagam m mulai dari mulai dari antianti biotik antikon'ulsan psikoaktif dan lainy

biotik antikon'ulsan psikoaktif dan lainya.a.$$

1i Amerika serikat dari sebuah studi prospektif yang dilakukan antara tahun $--2& 1i Amerika serikat dari sebuah studi prospektif yang dilakukan antara tahun $--2& $--3 pada "- orang pasien anak berumur $&+4 tahun dengan dugaan

$--3 pada "- orang pasien anak berumur $&+4 tahun dengan dugaan Drug-induced hepatitis Drug-induced hepatitis didapat agen penyebab terbanyak yaitu antimikroba (minosiklin isoniazid dan azithromy*in% didapat agen penyebab terbanyak yaitu antimikroba (minosiklin isoniazid dan azithromy*in% da

dan n obobat at 5 5 (at(atomomo#o#etetinine e dadan n lamlamototririgiginene%. %. 1a1ari ri seselulururuh h papasisienen  $ $ ororanang g tettetapap menun)ukkan abnormalitas pada follow&up test fungsi heparnya hingga 6 bulan kemudian menun)ukkan abnormalitas pada follow&up test fungsi heparnya hingga 6 bulan kemudian menandakan ter)adinya penyakit hati kronis.

menandakan ter)adinya penyakit hati kronis.""

edangkan di 7ndia dari studi terhadap "3 anak usia $&+8 tahun dari tahun +338&$--2 edangkan di 7ndia dari studi terhadap "3 anak usia $&+8 tahun dari tahun +338&$--2 dan

(3)

A I A I TIN%AUAN PUSTAKA TIN%AUAN PUSTAKA I. De&inisi I. De&inisi Drug-induced

Drug-induced hepatitis hepatitis (DIH) (DIH) / / Drug-induced Drug-induced liver liver injury injury (DILI)(DILI) dapat dapat diartidiartikankan sebagai kerusakan hepatik yang diinduksi oleh obat kimiawi atau herbal yang menyebabkan sebagai kerusakan hepatik yang diinduksi oleh obat kimiawi atau herbal yang menyebabkan dis

disfunfungsi gsi hathati i atau atau abnabnormormalitalitas as padpada a tes tes funfungsi gsi hathati i (pe(peninningkagkatan tan ALALTT/A/AT T !"# !"# batbatasas nor

normal mal dandan/at/atau au kenkenaikaikan an bilbiliruirubin bin !$# !$# batbatas as nornormalmal% % dendengan gan ekslekslusi usi dardari i penypenyebaebab&b& penyebab

penyebab lainnya lainnya (hepatitis (hepatitis 'iral 'iral alkohol alkohol tumor tumor dll%.dll%. Drug-induced Drug-induced hepatitishepatitis dapat dapat dibagdibagii men)adi tipe intrinsik dan idiosinkratik. Tipe intrinsik biasanya tergantung dosis dan dapat men)adi tipe intrinsik dan idiosinkratik. Tipe intrinsik biasanya tergantung dosis dan dapat dip

dipredirediksi ksi (mi(mis. s. kerkera*ua*unan nan parpara*ea*etamotamol% l% semesementantara ra tiptipe e idiidiosiosinkrnkratik atik tidtidak ak tertergangantuntungg langsung ke dosis obatnya dan lebih sulit diprediksi.

langsung ke dosis obatnya dan lebih sulit diprediksi.++

II. Epidemi'('gi II. Epidemi'('gi

Drug-induced

Drug-induced hepatitishepatitis tipe idiosinkratik merupakan kasus yang tidak terduga dantipe idiosinkratik merupakan kasus yang tidak terduga dan dapat tidak

dapat tidak teridenteridentifikatifikasi si pada pemeriksaan preklinis maupun klinis. ,ntuk pada pemeriksaan preklinis maupun klinis. ,ntuk sebagisebagian an besar besar obat yang beredar

obat yang beredar drugdrug-induc-induced ed hepathepatitisitis tipe idiosinkratik ini diperkirakan ter)adi pada +tipe idiosinkratik ini diperkirakan ter)adi pada + diantara +-.--- hingga +--.--- orang yang terpapar obat&obatan tersebut.

diantara +-.--- hingga +--.--- orang yang terpapar obat&obatan tersebut.++_{,ntuk pasien anak}_{,ntuk pasien anak}

sendiri sekitar  dari kasus gagal hati akut pada anak disebabkan oleh obat&obatan selain sendiri sekitar  dari kasus gagal hati akut pada anak disebabkan oleh obat&obatan selain a*etamin

a*etaminophenophen. . 0bat&o0bat&obatan yang batan yang didudiduga ga sebagai penyebabsebagai penyebabnya nya beragaberagam m mulai dari mulai dari antianti biotik antikon'ulsan psikoaktif dan lainy

biotik antikon'ulsan psikoaktif dan lainya.a.$$

1i Amerika serikat dari sebuah studi prospektif yang dilakukan antara tahun $--2& 1i Amerika serikat dari sebuah studi prospektif yang dilakukan antara tahun $--2& $--3 pada "- orang pasien anak berumur $&+4 tahun dengan dugaan

$--3 pada "- orang pasien anak berumur $&+4 tahun dengan dugaan Drug-induced hepatitis Drug-induced hepatitis didapat agen penyebab terbanyak yaitu antimikroba (minosiklin isoniazid dan azithromy*in% didapat agen penyebab terbanyak yaitu antimikroba (minosiklin isoniazid dan azithromy*in% da

dan n obobat at 5 5 (at(atomomo#o#etetinine e dadan n lamlamototririgiginene%. %. 1a1ari ri seselulururuh h papasisienen  $ $ ororanang g tettetapap menun)ukkan abnormalitas pada follow&up test fungsi heparnya hingga 6 bulan kemudian menun)ukkan abnormalitas pada follow&up test fungsi heparnya hingga 6 bulan kemudian menandakan ter)adinya penyakit hati kronis.

menandakan ter)adinya penyakit hati kronis.""

edangkan di 7ndia dari studi terhadap "3 anak usia $&+8 tahun dari tahun +338&$--2 edangkan di 7ndia dari studi terhadap "3 anak usia $&+8 tahun dari tahun +338&$--2 dan

(4)

(79H rifampisin pirazinamid% phenytoin dan *arbamazepine. +6 dari "3 anak pada studi ini (79H rifampisin pirazinamid% phenytoin dan *arbamazepine. +6 dari "3 anak pada studi ini )uga

)uga menun)ukkan menun)ukkan ge)ala ge)ala hipersensiti'itas hipersensiti'itas obat obat seperti seperti ruam ruam kemerahan kemerahan demamdemam limfad

limfadenopatenopati i dan/atdan/atau au eosinoeosinofilia.filia.22_e_ela_lain_{in it}_itu_{u pe}_pene_neli_liti_tian_{an la}_lain_{in ol}_oleh_{eh 1e}_1e'a_'arb_rbha_ha'i_{'i et}_{et al}_al

menun

menun)ukka)ukkan n bahwbahwa a 2$&6"2$&6"  indi'indi'idu yang idu yang mengmengalamialami drug-induced hepatitisdrug-induced hepatitis sebetulnya sebetulnya tidak memerlukan obat anti T: dan hanya diterapi se*ara empiris untuk suspek tuber*ulosis. tidak memerlukan obat anti T: dan hanya diterapi se*ara empiris untuk suspek tuber*ulosis.33

III. Pat'genesis III. Pat'genesis

Meta)'(isme O)at di Hati Meta)'(isme O)at di Hati

;etabolisme obat merupakan proses dimana molekul obat diubah se*ara kimiawi ;etabolisme obat merupakan proses dimana molekul obat diubah se*ara kimiawi biasanya

biasanya men)adi men)adi metabolit metabolit polar polar dengan dengan tingkat tingkat solubilitas solubilitas air air yang yang meningkat meningkat untuk untuk memudahkan eliminasi di urin atau empedu. ;etabolisme obat di hati dibagi men)adi $ fase < memudahkan eliminasi di urin atau empedu. ;etabolisme obat di hati dibagi men)adi $ fase < fase + dan fase $.

fase + dan fase $.

5ada fase + molekul obat akan mengalami perubahan struktur. =nzim sitokrom 5ada fase + molekul obat akan mengalami perubahan struktur. =nzim sitokrom 52-merupakan katalis yang paling dominan pada fase ini. =nzim ini akan mengon'ersi molekul merupakan katalis yang paling dominan pada fase ini. =nzim ini akan mengon'ersi molekul obat men)adi metabolit yang lebih polar (hidrofilik% melalui proses oksidasi reduksi atau obat men)adi metabolit yang lebih polar (hidrofilik% melalui proses oksidasi reduksi atau hidrolisis. 1i hepatosit enzim ini berada di retikulum endoplasma halus. ;etabolit yang hidrolisis. 1i hepatosit enzim ini berada di retikulum endoplasma halus. ;etabolit yang dihasilkan pada fase ini bisa *ukup larut air untuk langsung dieliminasi atau membentuk dihasilkan pada fase ini bisa *ukup larut air untuk langsung dieliminasi atau membentuk substrat untuk enzim fase $.

substrat untuk enzim fase $.  

fase $ meliputi kon)ugasi dari grup ion (seperti glutathion glu*oronosil asetil dll% fase $ meliputi kon)ugasi dari grup ion (seperti glutathion glu*oronosil asetil dll% yang disebut transferase dengan molekul obat. Hasil dari kon)ugasi yaitu metabolit yang yang disebut transferase dengan molekul obat. Hasil dari kon)ugasi yaitu metabolit yang inaktif se*ara farmakologik dan hidrofilik sehingga bisa dieksresi sekaligus mengurangi efek inaktif se*ara farmakologik dan hidrofilik sehingga bisa dieksresi sekaligus mengurangi efek toksik dari metabolit reaktif yang dihasilkan di fase +.

toksik dari metabolit reaktif yang dihasilkan di fase +.  

Me*anisme

Me*anisme Drug-Induc Drug-Induced Hepatitised Hepatitis di Hatidi Hati+,+,

5a

5atotogegenenesis sis dadariri drudrug-ig-indunduced ced hephepatiatitistis dadapapat t teter)ar)adi di memelallalui ui " " fafase. se. 5a5ada da fafasese pertama

pertama komponen komponen obat obat atau atau metabolit metabolit reaktifnya reaktifnya akan akan menimbulkan menimbulkan kerusakan kerusakan awalawal melalui " *ara<

melalui " *ara<

+. Toksisitas dari metabolit obat akan memi*u stress pada sel dan mengaktifkan protein pro& +. Toksisitas dari metabolit obat akan memi*u stress pada sel dan mengaktifkan protein pro& apoptosis yang akan merusak permeabilitas membran mitokondria.

(5)

$. ;etabolit obat akan merusak mitokondria melalui penginhibisian proses beta oksidasi yaitu proses katabolik dimana asam lemak diubah men)adi asetil >oA 9A1H dan FA1H$. Hal ini akan menimbulkan penumpukan lipid dalam sel yang menghambat fungsi respirasi sel dan menurunkan produksi AT5.

". ;etabolit obat berikatan dengan protein karier dan membentuk hapten yang immunogenik atau berikatan langsung dengan reseptor imun sel T dan menimbulkan reaksi imun yang dimediasi sel T. Reaksi imun ini )uga akan mengaktifkan death-inducing signalling complex kompleks protein yang akan menginisiasi ter)adinya apoptosis dengan *ara meningkatkan sensiti'itas dari T9F&alfa sebagai pemi*unya.

5ada fase kedua kerusakan dari mitokondria akan meningkatkan permeabilitas membran mitokondria yang menyebabkan molekul&molekul ke*il masuk ke mitokondria mengubah osmolaritas dan membuat mitokondria membengkak. 5embengkakan ini menyebabkan ruptur pada membran dan keluarnya protein sitokrom ? dari mitokondria.

Fase ketiga yaitu kematian sel hepatosit akibat apoptosis atau nekrosis. Apoptosis ter)adi apabila masih ada produksi AT5 di mitokondria. itokrom ? yang keluar dari mitokondria akan menggunakan sisa AT5 untuk menginisiasi kaskade apoptosis. :ila tidak ada lagi sisa AT5 di mitokondria sel akan mengalami nekrosis melalui proses autolisis.

(6)

(7)

I. /a*t'r Risi*'

Faktor risiko dari drug-induced hepatitis dapat dibagi men)adi $ yaitu genetik dan non&genetik.

• 9on&@enetik

+. ,mur

,mur merupakan faktor resiko untuk ter)adinya drug-induced hepatitis bagi beberapa )enis obat. ,sia muda merupakan faktor risiko bagi obat seperti asam 'alproate ataupun sindrom reye akibat pemakaian aspirin. Risiko hepatotoksisitas akibat isoniazid )uga bertambah seiring dengan usia.43

$. enis >elamin

Banita diper*aya memiliki risiko lebih tinggi untuk terkena drug-induced hepatitis tipe idiosinkratik berdasarkan pre'alensinya yang lebih tinggi pada studi yang telah dilakukan mengenai penyakit ini.4

". ;alnutrisi

ebuah studi oleh ingla et al dan harma et al menun)ukkan bahwa hipoalbuminemia dapat men)adi marker dari malnutrisi serta faktor risiko untuk ter)adinya drug-induced hepatitis dimana pasien dengan hipoalbuminemia (C" mg/dl% dalam pengobatan T: memiliki risiko "# lebih tinggi menderita drug-induced hepatitis3

2. @angguan 5enyerta Lain

Adanya penyakit hati sebelumnya seperti penyakit hati kronis atau perlemakan hati non&alkoholik dapat meningkatkan resiko ter)adinya hepatotoksisitas akibat obat. 5asien dengan H7D yang )uga terinfeksi dengan hepatitis : atau ? )uga memiliki peningkatan risiko ter)adinya drug-induced hepatitis dari terapi antiretro'iral atau

obat T:. 43

. 1osis Harian

;eskipun drug-induced hepatitis tipe idiosinkratik diper*aya tidak bisa diprediksi berdasarkan dosis namun dari beberapa studi dan laporan kasus ditemukan bahwa pasien yang mendapat dosis obat !- mg/hari untuk memiliki resiko lebih tinggi

terkena drug-induced hepatitis untuk beberapa )enis obat.4

6. 7nteraksi 0bat

:eberapa obat dapat meningkatkan potensi hepatotoksik obat lainnya dengan *ara menginduksi sitokrom 52- dan meningkatkan produksi metabolit reaktif yang bersifat hepatotoksik misalnya pada penggunaan bersamaan asam 'alproate dan

antikon'ulsan lainnya.4

• @enetik

(8)

Fase + merupakan fase dimana metabolit reaktif yang toksik dibentuk oleh enzim sitokrom p2-. :eberapa famili dari enzim sitokrom p2- ditemukan memiliki 'ariasi pada ker)anya pada tiap indi'idual dimana penurunan ker)a enzim tertentu berisiko

mengakibatkan drug-induced hepatitis akibat penumpukan dari metabolit toksik di hati. ?E5$16 merupakan enzim yang memetabolisme opiat antidepressan beta&bloker dan agen anti&aritmia. 5olimorfisme dari enzim ini telah dikatikan dengan hepatotoksisitas dari obat perhe#iline dan *hlopromazine.84

$. Dariasi 5ada Fase $

5ada fase $ metabolit reaktif akan dikon)ugasi dan didetoksifikasi oleh grup transferase sehingga 'ariasi ker)a dari transferase ini berisiko meningkatkan timbulnya drug-induced hepatitis. 9AT$ (9&a*etyl transferase $% merupakan enzim polimorfik yang beker)a untuk mendetoksifikasi obat&obat seperti isoniazid dan sulfonamid. 9AT$2 memiliki ke*epatan detoksifikasi paling tinggi sedangkan 9AT$ 6 8 memiliki ke*epatan detoksifikasi yang rendah sehingga beresiko menimbulkan hepatotoksisitas dari obat isoniazid atau sulfonamid.4+-++

". Human Leu!ocyte "ntigen (HLA%

istem HLA memiliki peran penting dalam memediasi reaksi imun sehingga 'ariasi pada gen ini dapat meningkatkan efek kerusakan pada drug-induced hepatitis yang

disebabkan oleh )alur ekstrinsik. alah satu 'ariasi genotipe HLA HLA&:8-+ telah diketahui sebagai faktor risiko pada ke)adian drug-induced hepatitis akibat fluo#a*ilin. Hubungan antara gen HLA kelas 77 dengan drug-induced hepatitis akibat obat T: )uga telah dilaporkan yaitu HLA&1R:+-" untuk isoniazid HLA&1GA+-+-$ untuk rifampi*in dan HLA&1G:+-$-+ untuk etambutol.84

. Mani&estasi K(inis

;anifestasi dari drug-induced hepatitis sangat ber'ariasi mulai dari peningkatan enzim hati yang asimtomatik hingga gagal hati fulminan. @e)ala klinis yang tampak biasanya tergantung dari obat penyebabnya. @e)ala ini dapat menyerupai gangguan hati lain seperti hepatitis akut hepatitis kronis *holestasis akut #atty liver disease$ dll.++$

(9)

@ambar $. @e)ala klinis dari drug-induced hepatitis dan obat penyebabnya

5ola kerusakan akibat drug-induced hepatitis dapat dibagi men)adi " )enis < hepatoselular *holestasis dan *ampuran. 5ola ini dapat dilihat dengan memeriksa nilai R yaitu (nilai ALT/batas atas normal% < (nilai alkali fosfatase/batas atas normal%.+$

+. 9ilai R!  menandakan kerusakan hepatoselular. 5asien dengan kerusakan )enis ini tidak memiliki ge)ala khas dan tidak selalu tampak ikterik. :iasanya pasien ini )uga menampakkan ge)ala alergi obat seperti demam ruam kulit atau eosinofilia. 5emeriksaan fungsi hati akan menampakkan peningkatan ALT/AT sedangkan pemeriksaan histologi hati akn menun)ukkan inflamasi dan nekrosis hepatosit dengan

inflitrasi eosinofil. +$

$. 9ilai RC $ menandakan adanya kerusakan bilier. Tipe ini dibagi lagi men)adi $ subtipe < kanalikular dan hepatokanalikular. Tipe kanalikular ditandai dengan ge)ala ikterik dan pruritus dengan peningkatan bilirubin direk alkali fosfatase dan gamma glutamyl transferase dengan gambaran histologi berupa kolestasis hepatosit dan pelebaran kanal bilier. Tipe hepatokanalikuler memiliki ge)ala demam dan nyeri perut mirip dengan obstruksi bilier akut. Histologi hati menun)ukkan inflamasi portal dan nekrosis hepatosit dengan kolestasis pada *entrilobular. +$

". 9ilai $CRC menandakan kerusakan *ampuran dengan gambaran klinis dan biologi antara tipe hepatoselular dan kolestasis. Reaksi alergi )uga sering tampak dengan reaksi granulomatosa terlihat pada pemeriksaan biopsi hati. +$

(10)

1iagnosis dari drug-induced hepatitis ditegakkan dengan mengeksklusi kemungkinan gangguan hati lainnya melalui anamnesis dan pemeriksaan fisik yang detil pemeriksaan lab pen*itraan hepatobilier biopsi hati (bila diindikasikan% dan penilaian kausalitas.+"

+. Anamnesis I 5emeriksaan Fisik

5ada anamnesis perlu di*ari riwayat paparan obat&obatan yang akurat serta onset awal dan per)alanan dari kelainan yang tampak. :iasanya onset dari drug-induced hepatitis ter)adi dalam 6 bulan pertama setelah memulai obat baru ke*uali pada obat&obatan tertentu yang memerlukan paparan yang lebih lama sebelum menampakkan ge)ala (mis. nitrofurantoin minosiklin statin%. elain itu perlu di*ari )uga riwayat reaksi obat sebelumnya riwayat gangguan hati sebelumnya serta

riwayat konsumsi alkohol. +"

5emeriksaan fisik biasanya menampakkan gambaran mirip gangguan hati lain (ikterik demam hepatomegali nyeri tekan hati atau gambaran penyakit hati kronis%.

+"

$. 5emeriksaan Laboratorium dan 5en*itraan

5emeriksaan fungsi hati diperlukan untuk melihat per)alanan abnormalitas enzim hati terutama bila obat yang diduga sebagai penyebab telah dihentikan dan untuk menentukan nilai R sehingga dapat diketahui pola kerusakan hatinya. ,ntuk kerusakan tipe hepatoselular Hepatitis marker dilakukan untuk menyingkirkan kemungkinan hepatitis akut sedangkan autoantibodi serum dan 7g@ dapat diperiksa bila ada ge)ala hipersensiti'itas (demam ruam kulit urtikaria dan eosinofilia% atau

tanda&tanda autoimunitas lain (anemia hemolitik glomerulonefritis dll%. +$+"

,ntuk kerusakan tipe kolestatik diagnosis bandingnya yaitu kelainan pankreatikobilier yang bisa ekstrahepatik atau intrahepatik. >elainan ekstrahepatik

seperti *holedo*olithiasis atau malignansi bisa diekslusikan dengan pemeriksaan pen*itraan abdominal seperti ,@ ?T&s*an atau ;R7. >elainan intrahepatik yang menyerupai drug-induced hepatitis perlu diekslusi berdasarkan anamnesis dan pemeriksaan fisik (sepsis gagal )antung% tes serologis (anti-mitochondrial anti%ody

untuk sirosis bilier primer% atau pen*itraan ( sclerosing cholangitis%. +$+"

". :iopsi Hati

:iopsi hati bukan merupakan pemeriksaan yang mandatorik dilakukan pada kasus drug-induced hepatitis namun dapat dipertimbangkan untuk dilakukan pada ke)adian seperti < +"

(11)

• :ila hepatitis autoimun men)adi satu&satunya diagnosis banding yang tersisa dan

pasien dipertimbangkan mendapat terapi imunosupresif.

• :ila enzim hati terus naik atau tanda kerusakan hati yang makin memburuk meskipun

agen yang diduga sebagai penyebab sudah dihentikan.

• :ila nilai ALT tidak menurun !- setelah "-&6- hari atau A5 tidak menurun !-

setelah +4- hari meskipun agen yang diduga sebagai penyebab sudah dihentikan.

• 5ada kasus drug-induced hepatitis dimana penggunaan obat penyebab perlu

diteruskan.

• :ila abnormalitas nilai enzim hati terus tampak hingga +4- hari untuk menge'aluasi

adanya penyakit hati kronis. 2. 5enilaian >ausalitas

R,?A; (Roussel ,*laf ?ausality Assessment ;ethod% adalah alat penilaian standard untuk menilai probabilitas suatu obat sebagai penyebab dari drug-induced hepatitis. istem ini tidak bisa dipakai sebagai alat diagnosis satu&satunya namun sebagai bimbingan untuk menge'aluasi pasien dengan dugaan drug-induced hepatitis. istem skoring ini dibagi men)adi tipe hepatoselular dan tipe kolestatik dengan *ampuran. 5oin&poin lalu ditambah atau dikurangi berdasarkan onset ge)ala waktu hingga nilai enzim hati kembali normal faktor risiko obat penyerta diagnosis banding dan hasil re-challenge. kor akhirnya kemudian dibagi men)adi  hasil yaitu

JdisingkirkanJ (skor C-% Jkurang mungkinJ (+&$% JmungkinJ ("&% JberpotensiJ (& 4% JpastiJ (!4%.+$+"+2

(12)

@ambar ". Roussel ,*laf ?ausality Assessment ;ethod untuk penilaian drug-induced hepatitis

(13)

5ada pasien dengan dugaan drug-induced hepatitis terutama dengan kenaikan nilai enzim hati atau terdapat tanda&tanda disfungsi hati agen yang diduga sebagai penyebab harus dihentikan. Terapi lainnya biasanya bersifat suportif dan tergantung dari ge)ala yang tampak.+"+2

9&A*etyl*ystein bisa diberikan pada pasien dengan drug-induced hepatitis akibat a*etaminofen. 1ari beberapa penelitian penggunaanya pada drug-induced hepatitis akibat obat lain memberikan tingkat sur'i'al yang lebih tinggi dibanding dengan pasien yang tidak mendapat 9A?. 9amun penelitian mengenai pemberian 9A? pada pasien anak )ustru memberikan tingkat sur'i'al yang lebih rendah dan tidak direkomendasikan diberikan 9A? 7D pada pasien anak dengan drug-induced hepatitis +"+2

5engunaan steroid pada pasien dengan drug-induced hepatitis biasanya bila ditemukan ge)ala hipersensiti'itas. 9amun belum ada u)i terkontrol untuk penggunaan steroid pada pasien dengan drug-induced hepatitis. +"+2

Terapi khusus lain yang dapat diberikan pada pasien dengan drug-induced hepatitis yaitu L&*arnitine untuk drug-induced hepatitis akibat 'alproate dan asam ursodeo#y*holi* untuk ge)ala kolestasis namun data mengenai efikasinya masih terbatas. +"+2

III. Pr'gn'sis

ebagian besar pasien drug-induced hepatitis akut yang simptomatik dapat sembuh dengan terapi suportif setelah obat penyebabnya dihentikan. 5rognosis dari tiap pasien tergantung dari tingkat kerusakan hati saat datang pertama kali. ebagai *ontoh pasien dengan drug-induced hepatitis dan koagulopati (79R!+% dan en*efalopati memiliki prognosis yang buruk tanpa mendapat transplantasi hati. elain itu lama pemakaian obat penyebab sebelum dihentikan serta kerusakan hati tipe kolestatik )uga berpengaruh pada

risiko perkembangan penyakit men)adi kronis.+$+"+2

ebuah obser'asi dari dr. Hyman Kimmerman pada tahun +384 menemukan bahwa pasien dengan ikterik yang disebabkan oleh obat (bilirubin total !$# batas normal / nilai

ALT/AT !"# normal% memiliki tingkat mortalitas sebesar +-.+$+"+2

DA/TAR PUSTAKA

+. :)ornsson=. Revie& article' drug-induced liver injury in clinical practice. Aliment 5harma*ol Ther $-+- "$< "M+".

$. Nuires et al. "cute Liver ailure in Children' he irst *+, atients in he ediatric "cute Liver ailure .tudy roup.  5ediatr. $--6 ;ay  +24(%< 6$M64.

(14)

". ;olleston et al. Characteristics o# Idiosyncratic Drug-induced Liver Injury in Children' Results rom the DILI0 rospective .tudy.  5ediatr @astroenterol 9utr. $-++ August  "($%< +4$M+43.

2. 1e'arbha'i et al. Drug-Induced Liver Injury 1ith Hypersensitivity eatures Has a 2etter 3utcome' " .ingle-Center 4xperience o# *5 Children and "dolescents.

H=5AT0L0@E Dol. 2 9o. 2 $-++

. Liddle ?hristopher and tedman ?atherine A.;. Hepatic meta%olism o# drugs. The Te#tbook of Hepatology< From :asi* *ien*e to ?lini*al 5ra*ti*e "rd =dition uly $--8 e*tion $.".+

6. Russmann et al. Current Concepts o# 6echanisms in Drug-Induced Hepatotoxicity . ?urrent ;edi*inal ?hemistry $--3 +6 "-2+&"-"

8. Russmann . etter A. >ullak&,bli*k @.A. harmacogenetics o# Drug-Induced Liver Injury. H=5AT0L0@E Dol. $ 9o. $

$-+-4. :)ornsson =.?halasani 9. Ris! actors #or Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury. @astroenterology. $-+- une  +"4(8%< $$26M$$3.

3. 1e'arbha'iH. "ntitu%erculous drug-induced liver injury' current perspective. Tropi*al @astroenterology $-++"$("%<+68M+82

+-. RaNuel Lima de Figueiredo Tei#eira et al. enetic polymorphisms o# 0"7$ C8749 and . en:yme and the occurrence o# antitu%erculosis drug-induced hepatitis in 2ra:ilian 2 patients. ;em 7nst 0swaldo ?ruz Rio de aneiro Dol. +-6(6%< 8+6&8$2

eptember $-++

++. :)ornsson =.?halasani 9.@habril ;. Drug-induced liver injury' a clinical update. ?urr 0pin @astroenterol. $-+- ;ay  $6("%< $$$M$$6.

+$. Andrade R Robles ; FernOndez&?astaPer A LQpez&0rtega  LQpez&Dega ;? Lu*ena ;7. "ssessment o# drug-induced hepatotoxicity in clinical practice' " challenge #or gastroenterologists. Borld  @astroenterol $--8

+"("%<"$3&"2-+". ?halasani et al. "C Clinical uideline' he Diagnosis and 6anagement o# Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury. Am  @astroenterol ad'an*e online publi*ation +8 une $-+2

+2. >i Tae uk et al. Drug-induced liver injury' present and #uture. ?lini*al and ;ole*ular Hepatology $-+$+4<$23&$8

(15)

A II

I0USTRASI KASUS I. Identitas

9ama < K

enis >elamin < 5erempuan ,mur < +" tahun ;R < 2-+64"

Alamat < >oto 5an)ang 1alam Lamposi Tigo 9agari 5ayakumbuh 5eker)aan < iswi ;5

II. Anamnesis

eorang anak perempuan berumu +" tahun masuk bangsal anak R,1 A*hmad ;u*htar :ukittinggi pada tanggal $6 ;aret $-+ dengan <

Ke(12an Utama < >uning di seluruh tubuh se)ak 4 hari sebelum masuk rumah sakit Ri3a4at Pen4a*it Se*arang <

& >uning di seluruh tubuh se)ak 4 hari sebelum masuk rumah sakit kuning awalnya tampak di mata dan makin lama menyebar ke seluruh tubuh.

& :er*ak merah yang gatal di seluruh tubuh se)ak +$ hari sebelum masuk rumah sakit. aat ini ber*ak merah sudah berkurang

(16)

& ;ual se)ak +2 hari sebelum masuk rumah sakit nafsu makan berkurang se)ak mual terasa

& ;untah se)ak +2 hari sebelum masuk rumah sakit frekuensi 2& kali sehari )umlah C  gelas isi air tidak menyemprot

& 1emam se)ak +2 hari sebelum masuk rumah sakit tidak tinggi terus menerus tidak menggigil tidak disertai ke)ang

& :uang air besar lunak se)ak sakit frekuensi $&"#/hari tidak berlendir tidak berdarah tidak pu*at

& :uang air ke*il sedikit se)ak sakit warna teh pekat nyeri saat miksi (&% & Riwayat minum 0AT se)ak $$ hari yang lalu rutin setiap hari.

& Riwayat batuk berdahak se)ak 6 bulan yang lalu hilang timbul tidak berdarah & Riwayat kontak dengan orang yang sakit kuning tidak ada

& Riwayat transfusi darah sebelumnya tidak ada

& Riwayat penurunan berat badan dalam waktu singkat tidak ada

& 5asien diru)uk dari R,1 1r. Adnaan B1 5ayakumbuh ke 7@1 R,1 1r. A*hmad ;o*htar :ukittinggi pada tanggal $6 ;aret $-+ dengan keterangan drug&indu*ed hepatitis e.* 0AT dan telah terpasang infus RL < 1  +<+ sebanyak + tetes/menit mendapatkan *eftria#on in)eksi $#+ gr 7D de#amethason  gr/+$ )am 7D

betamethason krim *odein "#+- mg *ur*uma $#+ tab Ri3a4at Pen4a*it Da21(1 :

& 5asien tidak pernah menderita sakit kuning sebelumnya & 5asien tidak pernah menderita penyakit hati sebelumnya Ri3a4at Pen4a*it Ke(1arga :

- Tidak ada anggota keluarga pasien yang menderita penyakit seperti ini sebelumnya Ri3a4at Im1nisasi <

:?@ < + bulan

(17)

5olio < $ bulan " bulan dan 2 bulan Hepatitis < $ bulan " bulan dan 2 bulan ?ampak < 3 bulan

>esan < 7munisasi dasar lengkap Ri3a4at Ke)iasaan :

- Riwayat merokok (&% minum minuman beralkohol (&% memakai 9A5KA (&%

III. Pemeri*saan /isi* Stat1s Genera(isata :

>eadaan umum < sakit sedang

>esadaran < komposmentis kooperatif Tekanan darah < 3-/6- mmHg

Frekuensi nadi < teraba kuat teratur 4-#/menit Frekuensi nafas < "- #/menit

uhu < "64 -_?

:erat badan < 23 kg Tinggi badan < +- *m

Pemeri*saan Sistemi* :

>ulit < teraba hangat tampak ikterik

>@: < tidak teraba pembesaran kelen)ar getah bening >epala < normo*ephal rambut hitam tidak mudah di*abut

;ata < kon)ungti'a tidak anemis sklera ikterik pupil isokor ukuran $ mm/$ mm reflek *ahaya positif

Telinga < tidak ada kelainan

Hidung < nafas *uping hidung tidak ada ;ulut < bibir basah mukosa mulut basah

Tenggorok < tonsil T+ M T+ tidak hiperemis faring tidak hiperemis Leher < tidak teraba pembesaran tiroid

(18)

& 7nspeksi < normo*hest pergerakan simetris retraksi tidak ada & 5alpasi < fremitus sama kiri dan kanan

& 5erkusi < sonor

& Auskultasi < 'esikular ronkhi &/& wheezing &/& antung <

& 7nspeksi < iktus kordis tidak terlihat

& 5alpasi < iktus kordis teraba satu )ari medial L;? R7? D & 5erkusi < batas )antung normal

& Auskultasi < irama )antung teratur bising tidak ada

Abdomen <

& 7nspeksi < tidak tampak membun*it distensi tidak ada

& 5alpasi < teraba supel hepar teraba +/2&+/2 permukaan rata pinggir ta)am lien tidak teraba nyeri tekan (S% di epigastrik dan hipogastrik kanan

& 5erkusi < timpani

& Auskultasi < bising usus positif normal

5unggung < tidak ditemukan kelainan Anus < tidak ditemukan kelainan

Alat kelamin < tidak ditemukan kelainan status pubertas A+ ;$ 5$

=kstremitas < akral hangat perfusi baik refle# fisiologis positif normal refle# patologis tidak ada

I.Pemeri*saan Pen1n5ang Hasil Lab ($8/"/+%

1arah Rutin < ,rinalisa <

Hb < 38 gr/dl =ritrosit < -&+

Ht < $8 Leukosit< -&+

Leukosit < +-.4-/mm" >ristal < & Trombosit < +22.---/mm" :akteri < & 1iff. ?ount < -/"-/+/$$/2/$ amur < &

Retikulosit < $ :ilirubin < S+

(19)

ALT < ++8 ,/L Barna < *oklat

AT < 4" ,/L >onsistensi < lunak

A5< +86,/L 1arah< &

:ili&1 < 388 mg/dl Lendir < & :ili&T < +-"3mg/dl =ritrosit < -&+

Leukosit < -&+ :akteri < & Amoeba < & Telur *a*ing < &

. Diagn'sis Ker5a :

1rug&indu*ed hepatitis e.* suspek 0AT

Diagn'sis )anding : Hepatitis 'irus (A:% I.Terapi :

& Hentikan konsumsi 0AT & ?ur*uma $#+ tab

& Ditamin ? "#+ tab & 1iet ;L 1H $--- kkal

& 7DF1 >aen +: $- tts/i makro

II. /'(('3-Up

!676#$

/ Tampak kuning di seluruh tubuh :ak (S% warna teh pekat

;ual (S% :ab (S% lunak warna *oklat

;untah (S% frekuensi " isi air @atal (S% 1emam (&%

0/ akit sedang *m* T1 < +--/8- nadi < 3-#/i nafas< $2#/i suhu< "8o_?

>ulit < ikterik

;ata < >on)ungti'a tidak anemis sklera ikterik

Abdomen < distensi (&% hepar teraba +/2&+/2 nyeri tekan (S% =#tremitas < akral hangat edema (&%

(20)

A/ 1rug&indu*ed Hepatitis e*. 0AT 5/ ?ur*uma $#+ tab

Ditamin ? "#+ tab 1iet ;L 1H $--- kkal

7DF1 >aen +: $- tts/i makro

!8676#$

/ Tampak kuning di seluruh tubuh :ak (S% warna teh pekat

;ual (S% :ab (S% lunak warna *oklat

;untah (S% tiap makan @atal (S%

1emam (&%

0/ akit sedang *m* T1 < ++-/8- nadi < 4-#/i nafas< $-#/i suhu< "62o_?

>ulit < ikterik

Ditamin ? "#+ tab Dit : *omple# "#+

?ek HbsAg I HAD 7g;

!9676#$

/ Tampak kuning di seluruh tubuh

:ak (S% warna teh pekat :ab (S% lunak warna *oklat

;ual (S% @atal (S%

;untah (&% 1emam (&%

0/ akit sedang *m* T1 < +--/8- nadi < 44#/i nafas< $-#/i suhu< "62o_?

>ulit < ikterik

(21)

5/ ?ur*uma $#+ tab Ditamin ? "#+ tab Dit : *omple# "#+

7"676#$

:ak (S% warna teh pekat :ab (&%

;ual (S% @atal (S%

0/ akit sedang *m* T1 < +--/8- nadi < 84#/i nafas< $$#/i suhu< "6o_?

>ulit < ikterik

Hasil Lab ("-/"/+% HbsAg < negati'e HAD7g; < nonreaktif

Ditamin ? "#+ tab Dit : *omple# " 7#676#$

;ual (S% @atal (&%

0/ akit sedang *m* T1 < ++-/8- nadi < 42#/i nafas< $$#/i suhu< "6o_?

>ulit < ikterik

(22)

5/ ?ur*uma $#+ tab Ditamin ? "#+ tab Dit : *omple# "#+

#66#$

:ak (S% warna teh pekat :ab (S%

;ual (&% akit kepala (S%

0/ akit sedang *m* T1 < +$-/8- nadi < 36#/i nafas< $-#/i suhu< "8 o_?

>ulit < ikterik

!66#$

@atal (S% 1emam (&%

0/ akit sedang *m* T1 < ++-/4- nadi < 84#/i nafas< $2#/i suhu< "66 o? >ulit < ikterik

Hasil Lab ($/2/+% ,rinalisa <

Barna < >uning :ilirubin < S >eruh < S ,robilinogen < S

(23)

=ritrosit < -&$ :enda >eton < S Leukosit < -&$

66#$

/ Tampak kuning di seluruh tubuh berkurang

;ual (&% akit kepala (&%

@atal (S% 1emam (&%

0/ akit sedang *m* T1 < ++-/8- nadi < 4-#/i nafas< $-#/i suhu< "66 o_?

>ulit < ikterik

A/ 1rug&indu*ed Hepatitis e*. 0AT 5/ ?ur*uma $#+ tab Ditamin ? "#+ tab Dit : *omple# "#+ ,rdafalk "#+ tab 5rednison "#$ tab +66#$

@atal (S% 1emam (&%

0/ akit sedang *m* T1 < +--/8- nadi < 46#/i nafas< $$#/i suhu< "62 o_?

>ulit < ikterik berkurang dari sebelumnya

(24)

=#tremitas < akral hangat edema (&%

Hasil Lab (6/2/+%

Barna < >uning pekat ,robilinogen < S >eruh < & 5h <

8-=ritrosit < -&+ Leukosit < +&$ =pitel < S

>ristal < ?a 0#alat S

A/ 1rug&indu*ed Hepatitis e*. 0AT 5/ ?ur*uma $#+ tab Ditamin ? "#+ tab Dit : *omple# "#+ ,rdafalk "#+ tab 5rednison "#$ tab 66#$

:ak (S% warna kuning pekat :ab (S%

@atal (S% berkurang 1emam (&%

0/ akit sedang *m* T1 < +--/8- nadi < 4-#/i nafas< $$#/i suhu< "8 o_?

Ditamin ? "#+ tab Dit : *omple# "#+ ,rdafalk "#+ tab 5rednison "#$ tab

(25)

866#$

0/ akit sedang *m* T1 < +--/4- nadi < 3$#/i nafas< $2#/i suhu< "8 o_?

A/ 1rug&indu*ed Hepatitis e*. 0AT 5/ ?ur*uma $#+ tab Ditamin ? "#+ tab Dit : *omple# "#+ ,rdafalk "#+ tab 5rednison "#$ tab 966#$

0/ akit sedang *m* T1 < ++-/8- nadi < 4-#/i nafas< $$#/i suhu< "8 o_?

Ditamin ? "#+ tab Dit : *omple# "#+ ,rdafalk "#+ tab 5rednison "#$ tab

(26)

#"66#$

:ak (S% kuning pekat :ab (S%

0/ akit sedang *m* T1 < ++-/8- nadi < 4-#/i nafas< $$#/i suhu< "8 o_?

A/ 1rug&indu*ed Hepatitis e*. 0AT 5/ ?ur*uma $#+ tab Ditamin ? "#+ tab Dit : *omple# "#+ ,rdafalk "#+ tab 5rednison "#$ tab ##66#$

:ak (S% kuning pekat :ab (&%

0/ akit sedang *m* T1 < +--/8- nadi < 84#/i nafas< $-#/i suhu< "8 o? >ulit < ikterik berkurang dari sebelumnya

Ditamin ? "#+ tab Dit : *omple# "#+ ,rdafalk "#+ tab

(27)

5rednison "#$ tab

#766#$

0/ akit sedang *m* T1 < +--/6- nadi < 3$#/i nafas< $2#/i suhu< "68 o_?

A/ 1rug&indu*ed Hepatitis e*. 0AT 5/ ?ur*uma $#+ tab Ditamin ? "#+ tab Dit : *omple# "#+ ,rdafalk "#+ tab 5rednison "#$ tab #66#$

0/ akit sedang *m* T1 < +--/6- nadi < 4$#/i nafas< $$#/i suhu< "66 o_?

A/ 1rug&indu*ed Hepatitis e*. 0AT

5/ ?ur*uma $#+ tab ,rdafalk "#+ tab Ditamin ? "#+ tab 5rednison "#$ tab Dit : *omple# "#+

(28)

#$66#$

Hasil Lab (+/2/+% ALT < 4+ ,/L AT < 8 ,/L A5 < $-3 ,/L :ili&1 < $2 mg/dl :ili&T < "+6 mg/dl g&@T <  ,/L

A/ 1rug&indu*ed Hepatitis e*. 0AT 5/ ?ur*uma $#+ tab Ditamin ? "#+ tab Dit : *omple# "#+ ,rdafalk "#+ tab 5rednison "#" tab #+66#$

:ak (S% kuning :ab (&%

@atal (&% 1emam (&%

(29)

Hasil Lab (+6/2/+% ,rinalisa <

Barna < >uning :akteri < S >eruh < & >ristal < & =ritrosit < -&+ :ilirubin < & Leukosit < -&$

A/ 1rug&indu*ed Hepatitis e*. 0AT

5/ ?ur*uma $#+ tab ,rdafalk "#+ tab Ditamin ? "#+ tab 5rednison "#$ tab Dit : *omple# "#+

#66#$

/ Tampak kuning di seluruh tubuh sudah tidak ada :ak (S% kuning pekat :ab (&%

@atal (&% 1emam (&%

;ata < >on)ungti'a tidak anemis sklera tidak ikterik

A/ 1rug&indu*ed Hepatitis e*. 0AT 5/ :oleh pulang

(30)

A III DISKUSI

1efinisi dari drug-induced hepatitis yaitu kerusakan hepati yang diinduksi oleh obat kimiawi atau herbal yang menyebabkan disfungsi hati atau abnormalitas pada tes fungsi hati dengan eksklusi dari gangguan hati lainnya.

1ari keluhan utama didapat kuning pada mata yang menyebar ke seluruh tubuh se)ak 4 hari sebelum masuk rumah sakit ber*ak merah yang gatal se)ak +$ hari sebelum masuk rumah sakit nyeri perut se)ak +" hari sebelum masuk rumah sakit mual serta muntah se)ak +2 hari sebelum masuk rumah sakit serta demam se)ak +2 hari sebelum masuk rumah sakit yang tidak tinggi dan terasa terus menerus. :uang air besar dikatakan lunak dengan warna *oklat sedangkan buang air ke*ilnya berwarna seperti teh pekat. 5asien )uga mengaku sedang minum 0AT se)ak $$ hari yang lalu rutin setiap hari. 1ari riwayat lainnya pasien )uga mengaku tidak pernah mengalami penyakit hati mendapat transfusi darah ataupun minum alkohol. 5ada pemeriksaan fisik ditemukan ikterik pada kulit dan sklera nyeri tekan abdomen di epigastrik dan hipogastrik kanan tanpa ada tanda pembesaran hati. :er*ak merah gatal yang dikeluhkan pasien tidak ditemukan pada pemeriksaan fisik diduga karena pasien sudah mendapat kortikosteroid 7D dan topikal sebelumnya.

1ari anamnesis dan pemeriksaan fisik dapat ditegakkan diagnosis awal drug-induced hepatitis dengan diagnosis banding hepatitis 'irus. 5ertama dari keluhan ikteriknya dapat diduga akibat gangguan intra hepatik karena tidak ditemukan tanda&tanda anemia (pre& hepatik% ataupun feses yang berwarna pu*at (obstruksi post hepatik%. Lalu pasien )uga memiliki riwayat mengonsumsi 0AT (RHK% yang memang memiliki efek samping gangguan fungsi hati. ;iksi yang pekat merupakan tanda&tanda peningkatan bilirubin direk akibat disfungsi sel hepatosit. 1ari gangguan intra hepatik yang ada dapat disingkirkan