BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Endometrium
Uterus adalah organ yang terdiri atas suatu badan (korpus) yang terletak diatas orifisium uteri internum dan suatu struktur silindris yakni serviks yang terletak di bawah orifisium uteri internum. Serviks merupakan sepertiga dari panjang uterus ini. Struktur uterus dewasa dan tidak hamil menyerupai bentuk buah pir dengan panjang 7-8 cm dengan berat 40-80 gram. ukuran dari cornu ke cornu 5 cm dan anteroposterior 2.5 cm. Ukuran ini akan bervariasi seiring perubahan usia, fase menstruasi dan angka paritas. 11,12
Dari segi histologi, dinding uterus terdiri dari tiga lapisan : 12
1. Lapisan perimetrium yang merupakan lapisan luar yang dibentuk oleh lapisan jaringan ikat.
3. Lapisan endometrium yang terdiri atas epitel selapis kolumnar dan lamina propia yang mengandung kelenjar tubular simpleks.
Endometrium merupakan lapisan mukosa yang melapisi rongga uterus wanita yang sedang tidak hamil. Dengan ketebalan bervariasi dari 0,5 mm hingga 5 mm, lapisan mukosanya dibentuk oleh kelenjar, stroma dan pembuluh darah. Lapisan endometrium dapat dibagi menjadi dua zona, yaitu : (1) Lapisan fungsional (stratum functionalis) yang merupakan bagian tebal dari endometrium. Lapisan fungsional endometrium dibagi menjadi lapisan permukaan yang padat (stratum compactum) dan lapisan lebih dalam yang berongga (stratum
spongiosum), (2) Lapisan basal (stratum basalis) yang paling dalam dan berdekatan dengan miometrium. Lapisan ini mengandung lamina propia dan bagian awal kelenjar uterus. Lapisan basal berdekatan dengan miometrium dan dibentuk oleh kelenjar bentuk tubular, kadang-kadang bercabang, dilapisi oleh epitel selapis hingga bertingkat dengan stroma yang lebih basophilic dan padat.11,13
2.2. Endometriosis
Endometriosis merupakan kelainan ginekologis jinak yang didefinisikan sebagai adanya kelenjar dan stroma endometrial diluar lokasi normalnya. Endometriosis pertama kali diidentifikasi pada pertengahan abad 19 (Von Rokintansky, 1860), endometriosis paling sering ditemukan di peritoneum pelvis namun dapat juga ditemukan di ovarium, septum rektovaginal, ureter, dan dalam jumlah yang lebih jarang di kandung kemih, perikardium, serta pleura (Comiter, 2002; Giudice, 2004). Endometriosis merupakan penyakit yang tergantung oleh kondisi hormonal dan sering ditemukan di wanita dengan usia reproduksi. Jaringan endometrium yang berlokasi didalam miometrium dinamakan adenomiosis.1,2
2.2.1. Epidemiologi
Insiden dari endometriosis sulit untuk diukur, karena wanita dengan penyakit ini seringkali asimtomatik, dan modalitas radiologis memiliki sensitivitas yang rendah untuk diagnosis. Wanita dengan endometriosis dapat asimtomatik, subfertil, ataupun menderita nyeri pelvis yang bervariasi derajat beratnya.1
Menurut Gylfason JT dkk, 2010, bahwa insidensi endometriosis di Islandia sejak tahun 1981-2000 secara umum terjadi pada wanita usia 15-49 tahun.16
Menurut Penelitian Brandi S dkk, 2010, konfirmasi diagnosa endometriosis dilakukan secara histologi dan insidensinya ditemukan pada wanita usia 15 - 49 tahun di Minnesota sebanyak 160/100.000 orang per tahun . Studi ini menunjukkan bahwa insidensinya meningkat seiring dengan umur dari 17/100.000 orang per tahun diantara wanita usia 15-19 tahun sampai 285/100.000 orang per tahun diantara wanita usia 40-44 tahun . Insidensinya kemudian turun menjadi 184/100.000 orang per tahun diantara wanita usia 45-49 . Studi lain juga menyatakan untuk wanita > 15 tahun, kemungkinan dilaporkan diagnosa endometriosis saat pembedahan adalah 11,5% dan bahkan lebih tinggi pada wanita usia 45 – 54 tahun.17
2.2.2. Patofisiologi
Walaupun penyebab definitif dari endometriosis masih belum diketahui, beberapa teori dengan bukti pendukung telah disebutkan :
A. Menstruasi retrograd
endometrium ini menempel dan menginvasi mesotelium peritoneum dan mengembangkan suplai pembuluh darah, yang kemudian berlanjut dengan pertumbuhan implan secara kontinu (Giudice, 2004).1,2
B. Penyebaran Limfatik
Bukti juga mendukung konsep terjadinya endometriosis yang bermula dari penyebaran jaringan endometrium lewat limfatik dan vaskuler (Ueki, 1991). Penemuan endometriosis pada lokasi tidak biasa, seperti perineum atau panggul, mendukung teori ini (Mitchell, 1991; Pollack, 1990). Regio retroperitoneal memiliki sirkulasi limfatik yang sangat banyak. Kecenderungan dari adenokarsinoma endometrium yang menyebar lewat rute limfatik juga mengindikasikan bahwa endometrium dapat ditransportasikan lewat rute ini (McMeekin, 2003). 1,2
C. Ketergantungan terhadap kondisi hormonal
estradiol. Implan pun diketahui kekurangan enzim 17-hidroksisteroid dehidrogenase tipe 2, yang menginaktivasi estrogen. Kombinasi ini memastikan implan berada dalam lingkungan penuh estrogen, sehingga dapat mengeluarkan efek biologis seperti jaringan yang memproduksinya (proses ini disebut intrakrinologi).1,2,4
Gambar 1. Aktivitas aromatase estrogen dan pengaruh prostaglandin E2 1
Gambar 2. Berbagai Faktor yang berpengaruh pada patogenesis Endometriosis.20
2.2.3. Faktor risiko
A. Riwayat keluarga.
Simpson et al di tahun 1980 melihat bahwa 5,9% saudara wanita dan 8,1% dari ibu mereka menderita endometriosis, dibandingkan dengan 1% dari kerabat laki-laki tingkat pertama mereka.1
B. Mutasi Genetik dan polimorfisme.
Angka endometriosis yang ditemukan dari suatu keluarga membuat investigasi terhadap beberapa gen dilakukan. Studi terbesar saat ini memeriksa lebih dari 1000 keluarga dengan dua wanita bersaudara yang menderita endometriosis, dan teridentifikasi bahwa regio pada kromoson 10q26 menunjukkan ikatan yang signifikan pada kedua bersaudara tersebut dengan endometriosis (Treloar, 2005). Beberapa gen lain juga telah diidentifikasi, lewat mutasi genetik, polimorfisme, ataupun ekspresi gen yang berbeda, untuk berhubungan dengan endometriosis. Meskipun begitu peran kausa dari penyakit ini belum dapat ditentukan.1,20
C. Defek Anatomik.
mengidentifikasi dan mengobati endometriosis disarankan pada saat bedah perbaikan untuk anomali-anomali ini. Perbaikan dari defek anatomik ini diperkirakan dapat menurunkan resiko terjadinya endometriosis (Joki-Erkkila, 2003; Rock,1982).1,4
2.2.4. Lokasi Anatomik Endometriosis
Gambar 3. Lokasi umum endometriosis.1
2.2.5. Klasifikasi Derajat dan Lokasi Lesi Endometriosis
Pada tahun 1996, ASRM merevisi sistem klasifikasinya, yang dikenal dengan sistem skoring revised – AFS (r-AFS). Dalam sistem ini dibagi menjadi empat derajat keparahan, yakni :21
a. Stadium I (minimal) : 1 - 5 b. Stadium II (ringan) : 6 - 15 c. Stadium III (sedang) :16 - 40 d. Stadium IV (berat) : > 40
2.2.6. Manifestasi Klinis
Walaupun wanita dengan endometriosis dapat menjadi asimtomatik, gejala yang muncul biasanya meliputi nyeri pelvis dan infertilitas.
1. Nyeri.
Endometriosis adalah penyebab paling umum dari nyeri pelvis, yang diderita wanita dalam derajat yang bervariasi, dapat terjadi sewaktu-waktu maupun terjadi secara kronik. Salah satu penelitian menyebutkan bahwa yang dikatakan dengan nyeri pelvis adalah sakit pada daerah pelvik menetap setidaknya 3 bulan.22 Penyebab dari rasa nyeri ini belum diketahui secara pasti, namun sitokin proinflamasi dan prostaglandin yang dilepaskan oleh implan endometriotik ke cairan peritoneal dapat menjadi salah satu sumbernya. Terdapat pula sumber yang menyebutkan bahwa nyeri berhubungan dengan kedalaman invasi dan lokasi nyeri dapat menentukan tempat implantasi endometriosis.1,2 Namun, pasien dengan endometriosis sering mengeluhkan nyeri pada abdomen yaitu suprapubik, umbilicus, iliaka kanan dan kiri serta sacrum.21
hipereksitabilitas persisten dari neuron tersebut dan terjadilah nyeri yang persisten, walaupun telah dilakukan eksisi bedah. 23.24
2. Dismenore.
Nyeri siklikal selama menstruasi sering ditemui pada wanita dengan endometriosis. Dismenore yang berhubungan dengan endometriosis biasanya mendahului menstruasi selama 24-48 jam dan kurang responsif pada NSAID maupun kontraseptif oral kombinasi. Nyeri ini akan lebih berat dibandingkan dismenore primer.1,2
3. Dispareunia.
Gejala ini berhubungan dengan endometriosis pada septum rektovagina atau ligamen uterosakral. Selama terjadinya hubungan seksual, tegangan pada ligamen uterosakral tersebut dapat merangsang nyeri ini. Dispareunia yang berhubungan dengan endometriosis dicurigai telah terjadi bila baru muncul setelah bertahun-tahun dapat berhubungan seksual tanpa rasa nyeri (Ferrero, 2005).1
4. Disuria.
5. Nyeri panggul kronik.
Nyeri ini juga merupakan gejala yang paling sering ditemukan berhubungan dengan endometriosis. Sekitar 40-60% wanita dengan nyeri panggul kronik ditemukan memiliki endometriosis saat laparoskopi (Eskenazi, 1997). Fokus nyeri kronik ini bervariasi antar wanita, apabila septum rektovagina yang terlibat, nyeri dapat beradiasi ke rektum ataupun punggung bawah.1
6. Infertilitas.
2.2.7. Diagnosa banding
Gejala endometriosis tidak spesifik dan dapat menyerupai banyak proses penyakit. Karena endometriosis merupakan suatu diagnosis bedah, beberapa diagnosis lain dapat diperkirakan sebelum diadakannya eksplorasi tindakan bedah.25 Adapun yang dapat menjadi diagnosis banding adalah penyakit inflamasi panggul, abses tubo-ovarian, salpingitis, endometritis, kista ovarium hemoragik, torsi ovarium, dismenore primer, sistitis, infeksi traktus urinarius kronik, batu ginjal, penyakit inflamasi usus, divertikulitis, penyakit muskuloskeletal, dan lain-lain.1,2
2.2.8. Diagnosa
Untuk menegakkan diagnosis endometriosis selain lewat anamnesis yang teliti, juga perlu dilakukan pemeriksaan fisik hingga penunjang. Penegakan diagnosa endometriosis tidaklah mudah karena pemeriksaan baku emas (gold standar) adalah laparaskopi, sebuah tindakan yang masih cukup mahal untuk kebanyakan orang Indonesia. Umumnya endometriosis juga ditemukan secara tidak sengaja pada laparatomi.
26
pemeriksaan spekulum, juga biasanya tidak terlihat tanda dari endometriosis. Biasanya lesi berwarna kebiruan ataupun kemerahan mungkin terlihat pada serviks atau forniks posterior pada vagina. Lesi ini dapat nyeri atau berdarah dengan kontak. Pada pemeriksaan bimanual, palpasi organ panggul sering menunjukkan kelainan anatomik yang mengarahkan ke endometriosis. Nodularitas ligamen uterosakral dan rasa nyeri dapat merefleksikan penyakit aktif. Namun sensitivitas dan spesifisitas rasa nyeri fokal pelvis dalam mendeteksi endometriosis menunjukkan variasi dari 36% hingga 90% dan 32% hingga 92% (Chapron, 2002; Eskenazi, 2001; Koninckx, 1996; Ripps, 1992).1,2,4
Selain pemeriksaan fisik, pemeriksaaan laboratorium dapat dilakukan untuk mengeksklusi penyebab nyeri panggul lain. Sebagai awal, pemeriksaan darah perifer lengkap, urinalisis, kultur urin, kultur vagina, dan usap serviks dapat dilakukan untuk mengeksklusi infeksi yang dapat menyebabkan penyakit inflamasi panggul. Banyak marker serum yang
telah dipelajari sebagai alat bantu diagnosis endometriosis. Ca125 merupakan marker serum yang paling banyak dipelajari, marker
Untuk penunjang radiologis, ultrasonografi baik transabdominal maupun transvaginal keduanya banyak digunakan dalam diagnosis endometriosis. Ultrasonografi transvaginal masih menjadi pilihan utama dalam mengevaluasi gejala yang berhubungan dengan endometriosis. Terdapat pula teknik baru berupa sonovaginografi, yaitu sebuah teknik dengan melakukan instilasi cairan fisiologis ke vagina untuk secara akurat melokalisasi endometriosis rektovagina. Sonografi transrektal juga dapat membantu diagnosis dan evaluasi endometriosis (Brosens, 2003). Ultrasonografi transvagina sama efektifnya dengan pendekatan transrektal dalam mengidentifikasi endometriosis panggul posterior.1,2,4
2.3. Nyeri Endometriosis
Nyeri panggul secara umum diakui sebagai gejala utama pada endometriosis. Infertilitas juga merupakan gejala umum dari endometriosis, tetapi sebagian besar pasien akan disertai dengan keluhan nyeri. Nyeri panggul endometriosis dapat dikenal dengan baik, tetapi kebanyakan hanya berpikir dalam hal trias umum berupa dismenorea ,dispareunia dan nyeri yang mendalam mengikuti motilitas usus. Kurangnya kesadaran tentang variasi nyeri endometriosis mungkin bertanggung jawab atas keterlambatan dalam diagnosis, yang rata-rata mencapai waktu 8-10 tahun dari timbulnya gejala awal. Faktor lain yang berkontribusi terhadap keterlambatan dalam diagnosis adalah kegagalan pasien untuk menginformasikan tentang gejala nyeri.14,21,27,28,29
Ballar dkk (2006), menemukan bahwa persepsi nyeri endometriosis yang paling sering dikemukakan pasien adalah jenis throbbing, gnawing dan dragging pada tungkai. Beberapa mekanisme
yang diduga sebagai penyebab nyeri pada endometriosis adalah:30
a. Produksi zat – zat, seperti prostaglandin, growth factor dan sitokin dari makrofag yang teraktivasi, juga sel – sel yang berkaitan dengan implan endometrium.
b. Efek langsung dan tidak langsung dari perdarahan aktif pada implant endometriosis.
Gejala klasik endometriosis, termasuk dismenorea sekunder (kongestif), dispareunia, nyeri gerakan usus, perdarahan menstruasi yang berat dan infertilitas. Namun, literatur menunjukkan bahwa siklus menstruasi dan nyeri menstruasi jauh lebih luas dan kompleks daripada ini. Memang, rasa sakit endometriosis hanya salah satu bagian dari suatu gejala unik namun sangat kompleks.22,27
Karakteristik nyeri haid (dismenorea) dijelaskan oleh sebagian besar perempuan sebagai intens, tak tertahankan, kram, menggerogoti, dan menekan. Lokasi dominan dari nyeri terdapat di abdomen tengah dan bawah (92% dari wanita dengan dismenorea), daerah panggul dalam (41%), punggung bagian bawah (50%) dan paha, pinggang, selangkangan, anus dan umbilikus.22,27,28
Gejala nyeri gastrointestinal sering diabaikan, tetapi nyeri kolik dan gejala iritasi usus dialami 82% wanita dengan endometriosis. Dikatakan bahwa perbedaan utama antara irritable bowel syndrome dan gejala khas endometriosis usus adalah bahwa dalam irritable bowel syndrome, nyeri kolik hilang dengan gerakan usus, sedangkan pada
Gambar 6. Mekanisme nyeri pada endometriosis yang berhubungan dengan nyeri pelvis.27
2.4. Serabut Saraf Endometrium eutopik pada endometriosis
Sangat sedikit yang diketahui tentang endometrium atau neurogenesis pada uterus, namun mereka dianggap penting dalam pembentukan gejala nyeri terkait endometriosis yang dibuktikan dengan peningkatan yang sangat signifikan dari ekspresi nerve growth factor (NGF). 31
endometrium normal. Endometrium eutopik wanita dengan endometriosis ini menunjukkan berbagai anomali dibandingkan dengan endometrium wanita yang bebas penyakit yang menunjukkan bahwa defek utama dalam endometriosis mungkin endometrium eutopik. 32,33
Adanya serabut saraf pada endometrium eutopik pada wanita endometriosis diduga muncul karena adanya rangsangan yang memicu munculnya perkembangan saraf lokal, dan diduga NGF berperan dalam hal ini. NGF di ekspresikan dengan kuat pada kelenjar dan stroma lapisan fungsional dan basal endometrium penderita endometriosis, dan hal ini tidak diekspresikan pada endometrium eutopik wanita yang tidak endometriosis. 34
Molekul yang memiliki peran penting dalam neurogenesis termasuk novel neurotrophin-1 / B cell-stimulating factor-3 (NNT-1/BSF-3) dan NGF, brain-derived neurotrophic factor (BDNF), neurotrophin-3 (NT-3), neurotrophin-4/5 (NT-4/5), dan anggota famili glial-cell derived neurotrophic factor (GDNF). 35,36
menimbulkan dugaan bahwa sekresi neurotrophin dan reseptornya merupakan penyebab pertumbuhan serabut saraf. 37
Selain itu ekspresi berbagai faktor angiogenik dan / atau limfoangiogenik utama dan reseptornya yang juga secara neuronal aktif diketahui berubah (kebanyakan meningkat) dalam endometrium eutopik dari wanita dengan endometriosis dibandingkan dengan kontrol endometrium. Sel neuroendokrin, yang dapat menghasilkan zat neuromodulatorik dalam merespon stimulasi neurogenik atau kimia, meningkat densitasnya secara signifikan pada endometrium wanita dengan endometriosis. NGF dan neurotrophin lainnya, diproduksi oleh berbagai sel imun termasuk sel T, sel B, makrofag, sel natural killer (NK), sel mast dan sel dendritik. Menariknya, sejumlah populasi sel imun ini diketahui meningkat densitasnya pada endometrium eutopik wanita dengan endometriosis dan ini mungkin memainkan peran dalam memfasilitasi ekspresi yang terganggu secara lokal dari molekul yang aktif secara neuronal dalam endometrium eutopik pada endometriosis. 38,39
otonom. Pada wanita dengan endometriosis densitas serabut saraf dalam endometrium basal dan miometrium juga meningkat secara signifikan dibandingkan dengan wanita tanpa endometriosis. Adanya serabut saraf pada wanita dengan gejala nyeri menunjukkan bahwa pada wanita dengan endometriosis endometrium eutopik mungkin terlibat dalam pembentukan gejala nyeri. 5,7,26,40
Seperti yang telah disebutkan sebelumnya, patofisiologi rasa nyeri yang dirasakan penderita endometriosis belum dapat diketahui secara jelas. Bagaimana dapat terjadi jaringan endometrium yang tidak ada serabut saraf dapat menimbulkan nyeri saat berada ditempat yang berbeda.26
Adapun serabut saraf yang telah teridentifikasi sampai sekarang adalah serabut saraf A delta, serabut saraf C, dan saraf otonom simpatis. Schaible dkk, (2002) menunjukkan bahwa serabut saraf yang
termielinisasi hanya terdapat pada lapisan basal endometrium sedangkan serabut saraf yang tidak termielinisasi tersebar pada seluruh jaringan endometriosis.41
adenomiotik yang menunjukkan ekspresi nosiseptor dibanding yang tidak.43
Serabut A delta (Aδ) adalah serabut saraf bermielin yang berdiameter 2-5 mikrometer. Serabut saraf ini dapat menghantar dengan kecepatan 12-30 m/detik dalam peranan nyeri cepat (dirasakan dalam waktu kurang dari satu detik) serta memiliki lokalisasi yang jelas dirasakan seperti ditusuk, tajam. Serabut C merupakan serabut yang tidak bermielin dengan kecepatan hantaran 0,4 –1,2 m/detik. Nyeri yang ditimbulkan adalah nyeri lambat (dirasakan selama 1 (satu) detik atau lebih) dengan sifat nyeri tumpul, berdenyut atau terbakar. Dibandingkan dengan serabut A delta yang hanya ditemukan pada lapisan basal endometrium, rangsang nyeri hilang timbul lebih dinamik dicetuskan oleh serabut C yang tersebar baik di lapisan basal maupun fungsional endometrium.44,45
endometrium wanita tanpa endometriosis dan serabut saraf pada penderita endometriosis secara signifikan berbeda dibanding yang bukan penderita endometriosis. ditemukan serat saraf bermyelin, tidak bermyelin, serta beberapa saraf sensoris pada endometrium. Pada lapisan fungsional endometrium penderita endometriosis ditemukan serabut saraf sensori C
dan sensori Aδ, dan serabut saraf adrenergik pada lapisan basal
endometrium. PGP9.5 adalah penanda seluruh jenis saraf yang sangat spesifik.25
Gambar 7. Serabut saraf pada lapisan Basal Endometrium dan perbatasan endometrium – miometrium pada wanita endometriosis yang
Gambar 8. Lapisan fungsional endometrium pada wanita endometriosis.45
Merujuk pada hasil penelitian yang dilakukan pada tahun 2007 tersebut, banyak penelitian lain dilakukan dengan dasar potensi penggunaan deteksi serat saraf untuk melakukan diagnosis terhadap endometriosis. Hal ini berhubungan kembali dengan tindakan laparoskopi yang menjadi baku emas pemeriksaan saat ini. Laparoskopi yang invasif, dengan biaya yang tidak sedikit, serta proses persiapan yang memakan waktu, mendorong penemuan cara baru untuk diagnosis endometriosis dengan lebih mudah dan lebih cepat.25,26
didapatkan bahwa dari 64 orang yang terdiagnosis endometriosis secara laparoskopik, hanya 1 orang yang tidak terdeteksi memiliki serat saraf di endometriumnya, dan terdapat 6 orang tanpa endometriosis yang ditemukan serat saraf pada endometriumnya. Dalam uji ini didapatkan spesifisitas 83% dan sensitivitas sebesar 96%. Nilai yang diperoleh metode ini cukup baik, bahkan mendekati keakuratan laparoskopi yang dilakukan oleh ahli ginekologis.45
endometriosis.7 Maka uji ini memberikan kesimpulan bahwa pendeteksian serat saraf dengan menggunakan polyclonal rabbit anti-protein gene product 9.5 (PGP9.5) adalah metode yang baik untuk digunakan secara umum.46
Bahkan penelitian yang dilakukan Liutkeviciene R dkk, 2013, yang dilakukan dengan metode case control pada 283 sampel endometrium yang diperoleh dari hasil biopsi tanpa membedakan fase menstruasi, dengan penderita endometriosis sebanyak 131 orang dan 152 orang non endometriosis, dengan usia berkisar antara 26-46 tahun, menyatakan bahwa densitas serabut saraf dari hasil biopsi endometrium yang diwarnai dengan PGP 9,5 memiliki akurasi yang hampir sama dibanding dengan laparoskopi dalam mendiagnosis endometriosis. Namun karena PGP 9.5 merupakan alat uji diagnostik yang memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi, besar kemungkinan pemeriksaan ini dapat menjadi alat bantu pada pasien infertilitas untuk menurunkan jumlah tindakan laparoskopi tanpa menurunkan angka penderita endometriosis.8
endometriosis (29% dibandingkan 19%). 7,46 Akhirnya, penelitian ini menyimpulkan bahwa pemeriksaan serat saraf endometrial yang dilakukan dengan teknik imunohistokimia standar pada spesimen biopsi rutin terbukti tidak sensitif ataupun spesifik untuk mendiagnosis endometriosis. Oleh sebab itu bila merujuk dari hasil penelitian ini maka patologis dan ginekologis yang ingin menggunakan pendekatan diagnostik ini harus mempertimbangkan teknik ini.7,45
Gambar 9. Jaringan Saraf di Endometrium dengan menggunakan Penanda neuron.30
mediator inflamasi yang dilepaskan endometrium dapat mengaktivasi atau melakukan sensitisasi terhadap serabut saraf sensoris C, yang menyebabkan timbulnya rasa nyeri.5,7,8 Mekanisme ini belum sepenuhnya jelas, tidak diketahui stimulus ataupun kondisi apa yang menyebabkan tumbuhnya serabut saraf pada endometrium eutopik wanita penderita endometriosis.44
2.5. Protein Gene Product (PGP9.5)
Protein Gene Product 9,5 (PGP 9,5) adalah protein terlarut 27 kDa yang terkait dengan ubiquitin COOH-terminal hydrolase (UCH) yang memainkan peran modulasi dalam proteolisis intraseluler.47 PGP 9,5 adalah penanda panneuronal yang spesifik untuk serabut saraf bermyelin dan tidak bermyelin.48,49
Fungsi dari PGP9.5 pada awalnya tidak diketahui tetapi terbukti mempunyai kesamaan dengan UCH-L1 yang merupakan suatu enzim pada jaringan timus sapi. Gen PGP9.5 berlokasi pada kromosom 4p14. PGP9.5 memotong ubiquitin dari protein lainnya dan melindunginya dari proses degradasi oleh enzim protease.9
Protein ini awalnya diisolasi dari otak, merupakan bagian dari sistem ubiquitin proteasom, jalur proteolitik non lisosom yang terlibat dalam regulasi pertumbuhan sel, modulasi beberapa reseptor membran dan perubahan bagian sitokskletal.49 PGP 9,5 awalnya dianggap terbatas pada sel neuron dan sel neuroendokrin. Namun, studi-sudi terakhir mendeteksi PGP 9,5 pada sel sistem genital pria, sistem genital wanita, kulit dan sel epitel ginjal.48,49
2.6. Imunohistokimia
Imunohistokimia adalah sebuah metoda pemeriksaan dengan menggunakan prinsip antibodi dengan spesifikasi yang tinggi untuk menunjukkan lokasi dan keberadaan sebuah protein di dalam jaringan.50 Prinsip IHC meliputi langkah:51
1. Fixing and embedding jaringan 2. Cutting and mounting jaringan
3. Deparafinizing and rehydrating jaringan yang telah dilakukan diseksi
4. Antigen retrieval
5. Pewarnaan Immunohistokimia 6. Counterstaining
Pewarnaan imunohistokimia menggunakan antigen tertentu.pemeriksaan imunohistokimi memiliki keunggulan dalam hal pembiayaan yang lebih murah, dapat dilakukan dari jaringan tersimpan dan paraffin blok. Sehingga pemeriksaan dapat dilakukan ulang untuk meyakinkan dan mendukung terhadap penyakit yang meragukan pada pemeriksaan histopatologi. Kelemahan pemeriksaan imunohistokimia ini adalah pemeriksaan dilakukan dengan observasi yang berpeluang untuk subjektif, walaupun saat ini pemeriksaan sudah mulai menggunakan komputerisasi. 51
Hasil pemeriksaan imunohistokimia tersebut diinterpretasikan berdasarkan gabungan antara kualitas intensitas ikatan antigen dengan antibodi yang terbentuk di sitoplasma atau inti sel dengan persentase sel yang terwarnai dalam lapang pandang. 50,51
Skor total Interpretasi
0 Negatif
1-3 1+
4-6 2+
7-9 3+
2.7. Kerangka Teori
↑ Apoptosis
Penurunan imunitas
↑ perlengketan molekul seluler
↑ proteolisis
↑ angiogenesis & produksi estrogen
↑ neurogenesis & respon inflamasi
Sensitisasi serabut saraf
menstruasi retrograde
Penyebaran ke jaringan lain secara limfatik dan / atau vaskular
Sel Endometrium pada rongga peritoneum
Sel endometrium tetap bertahan
Perlengketan pada peritoneum
Implantasi & invasi
Proliferasi & pertumbuhan lesi endometriosis
Pertumbuhan serabut saraf
2.8. Kerangka Konsep
Variabel Independent Variabel Dependent
