JUMLAH NEUTROFIL ABSOLUT SEBAGAI
INDIKATOR KELUARAN STROKE ISKEMIK
Absolute neutrofil count as indicator outcome for ischemic stroke
Oleh
Tesis
Untuk memenuhi sebagian persyaratan mencapai derajat Sarjana S-2 dan memperoleh keahlian dalam bidang Ilmu Peyakit Saraf
Rosa Anggraeni Dongoran
PROGRAM PASCA SARJANA
MAGISTER ILMU BIOMEDIK
DAN
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I
ILMU PENYAKIT SARAF
UNIVERSITAS DIPONEGORO
SEMARANG
Laporan Penelitian
JUMLAH NEUTROFIL ABSOLUT SEBAGAI INDIKATOR KELUARAN STROKE ISKEMIK
Disusun Oleh
Rosa Anggraeni Dongoran
G4A 003048
Menyetujui Komisi Pembimbing
Pembimbing Utama Pembimbing Kedua
Dr. Endang Kustiowati, SpS(K) Prof. Dr. Edi Dharmana, MSc, PhD,Sp.Park NIP. 140 161 149 NIP. 130 529 451
Ketua Program Studi Ketua Program Studi Magister Ilmu Penyakit Saraf Ilmu Biomedik Program Pascasarjana
Dr. Endang Kustiowati, SpS(K) Prof. Dr. H. Soebowo, SpPA(K) NIP. 140 161 149 NIP. 130 352 549
iii
PERNYATAAN
Dengan ini saya menyatakan bahwa tesis ini adalah hasil pekerjaan
saya sendiri dan didalamnya tidak terdapat karya yang pernah diajukan
untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu Perguruan Tinggi dan
lembaga pendidikan lainnya. Pengetahuan yang diperoleh dari hasil
penerbitan maupun yang belum/tidak diterbitkan, sumbernya dijelaskan di
dalam tulisan dan daftar pustaka.
Semarang, Desember 2007
RIWAYAT HIDUP
IDENTITAS
Nama : dr. Rosa Anggraeni Dongoran Tempat / Tanggal Lahir : Jakarta / 28 Juni 1978
Agama : Kristen Protestan
Alamat : Jl. Dr. Kariadi no.527 B Semarang
Status : Menikah
RIWAYAT PENDIDIKAN
1. SD Katolik Ignatius Slamet Riyadi , Jakarta : Lulus tahun 1990 2. SMP Katolik St. Vincentius Putri, Jakarta : Lulus tahun 1993 3. SMA Katolik Fons Vitae I Marsudirini, Jakarta : Lulus tahun 1996 4. Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Indonesia : Lulus tahun 2002 5. PPDS I Ilmu Penyakit Saraf FK.UNDIP : 2004 – sekarang
RIWAYAT PEKERJAAN
-
RIWAYAT KELUARGA
Nama Orang Tua : Ayah : DRSUP Hiob Dongoran, MSc : Ibu : Taruli Simanungkalit
Nama Suami : Henrico Joneman Korah, STh, M.Div Nama anak : -
v
KATA PENGANTAR
Puji Syukur kami panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, atas segala limpahan rahmat dan karuniaNya, sehingga penulis mendapatkan hikmat pengetahuan dalam menyelesaikan karya akhir ini, yang berjudul “Jumlah Neutrofil Absolut Sebagai Indikator Keluaran Stroke Iskemik”
Karya akhir ini merupakan salah satu persyaratan dalam menyelesaikan Program Studi Magister Ilmu Biomedik-Program Pendidikan Dokter Spesialis I di Bagian Ilmu Penyakit Saraf Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro / RSUP Dr. Kariadi Semarang.
Pada kesempatan ini penulis mengucapkan rasa hormat, terima kasih dan penghargaan yang setulus-tulusnya kepada guru-guru saya atas segala bantuan dan bimbingannya, selama menempuh pendidikan ini.
Pertama-tama penulis menghaturkan rasa terimakasih kepada yang terhormat Prof. Ir. Eko Budiharjo, MSc selaku Rektor Universitas Diponegoro Semarang (2003-2006) dan Prof. DR. Dr. Susilo Wibowo, Sp.And selaku Rektor Universitas Diponegoro Semarang saat ini beserta jajarannya yang telah memberi ijin bagi penulis untuk menempuh Program Pendidikan Dokter Spesialis-I di Bagian Ilmu Penyakit Saraf dan Magister Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Diponegoro.
Kepada yang terhormat Prof. Dr. Kabulrahman, SpKK (K) selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang (2003-2006) dan dr. Soejoto, PAK, Sp.KK (K) selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro saat ini, Dr. H. Gatot Suharto, M.Kes, MMR selaku Direktur RSUP Dr. Kariadi (2000-2006), Bapak Direktur RSUP Dr. Kariadi saat ini dr. Budi
Riyanto, SpPD-KTI, MSc serta Ketua Program Studi Magister Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Diponegoro Prof. Dr. H. Soebowo, Sp.PA (K) yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk menempuh Program Pendidikan dokter Spesiali I di Bagian Ilmu Penyakit Saraf dan Magister Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Diponegoro Semarang.
Kepada yang terhormat Bapak Prof. DR. dr. Bambang Hartono, SpS(K) (Alm) selaku Ketua Bagian / SMF Ilmu Penyakit Saraf FK UNDIP / RSUP Dr Kariadi Semarang yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk dapat mengikuti pendididikan spesialisasi dan telah banyak memberikan masukan serta motivasi terhadap penulis dan Bapak dr. H. M. Naharuddin Jenie, Sp.S (K) selaku Ketua Bagian / SMF Ilmu Penyakit Saraf FK UNDIP / RSUP Dr. Kariadi Semarang yang memberikan kesempatan kepada penulis untuk dapat mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I di Bagian Ilmu Penyakit Saraf dan senantiasa memberikan nasehat, bimbingan dan dukungan moril selama ini.
Kepada yang terhormat Ibu dr. Endang Kustiowati, SpS (K) selaku Ketua Program Studi Ilmu Penyakit Saraf FK UNDIP / RSUP Dr. Kariadi Semarang yang telah memberikan kesempatan,nasehat, bimbingan dan dukungan moril selama saya mengikuti pendidikan spesialisasi serta sekaligus peranan beliau sebagai pembimbing karya akhir penulis atas petunjuk, bimbingan, kesabaran, pengertian dan waktu yang diberikan selama proses penyusunan karya akhir penulis hingga selesai.
Kepada yang terhormat Dr. Dodik Tugasworo, SpS (K) selaku Sekretaris Bagian / SMF Ilmu Penyakit Saraf FK UNDIP / RSUP Dr. Kariadi Semarang
vii
yang memberikan motivasi, bimbingan, waktu dan dukungan moril selama mengikuti pendidikan spesialisasi.
Kepada yang terhormat Bapak Prof. Dr. Edi Dharmana, MSc, PhD, Sp.Park selaku pembimbing kedua atas petunjuk, bimbingan, kesabaran dan waktunya sehingga karya akhir ini dapat saya selesakan
Kepada yang terhormat Ibu dr. Dani Rahmawati, SpS selaku Sekretaris Program Studi Ilmu Penyakit Saraf yang telah memberikan bimbingan, nasehat dukungan moril, kesabaran, pengertian dan motivasi yang diberikan selama menempuh pendidikan ini.
Kepada yang terhormat Bapak dan Ibu guru saya, Dr. Soedomo Hadinoto,SpS (K) (Alm), dr. M. Noerjanto, SpS (K), dr. Setiawan, Sp.S (K), dr. RB Wirawan, Sp.S (K), Prof. Dr. M.I. Widiastuti Samekto, PAK, Sp,S (K), MSc, Prof. Dr. Amin Husni, SpS (K), PAK, MSc, dr.Soetejo, SpS (K), dr.Aris Catur Bintoro,SpS, dr, Retnaningsih, SpS, KIC, dr.Hexanto Muhartomo, Sps, Mkes, dr. Tutik Ermawati, Sp.S, M.Med.Sc, dr.Trianggoro Budisulistyo, Sp.S yang telah memberikan bimbingan, motivasi dan ilmu selama penulis mengikuti program pendidikan spesialisasi ini.
Kepada yang terhormat Prof. Dr. Lisyani Suromo, Sp.PK (K), Prof. Dr. dr. H. Tjahjono, Sp.PA (K), FIAC, Dr. Kusmiyati D. K. M.Kes yang telah memberikan bimbingan, motivasi, arahan dan ilmu hingga karya akhir ini selesai. Kepada yang terhormat dr. Hardian dan drg. Henry Setyawan yang banyak memberikan masukan dan bimbingan dalam hal metodologi penelitian dan analisis data hingga karya akhir ini selesai.
Ucapan terima kasih dan penghargaan juga saya sampaikan kepada semua Rekan Residen, seluruh Paramedis di bangsal Neurologi, Poliklinik maupun Neurofisiologi juga Bapak Sibut, Bapak Toyib , Bapak Djaya dan Ibu Yuli Astuti yang banyak membantu penulis dalam mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I di Bagian Ilmu Penyakit Saraf.
Tidak lupa penulis mengucapkan terimakasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada pasien-pasien yang menjadi subyek penelitian, atas ketulusan dan kerjasama yang diberikan selama proses penelitian karya akhir ini. Pada kesempatan ini juga saya menyatakan rasa hormat dan cinta serta ungkapan terima kasih yang tidak terhingga kepada ayahanda Drs. Hiob Dongoran, MSc dan ibunda Taruli Simanungkalit yang telah mendampingi, mengarahkan dan memberikan doa, dorongan, dukungan, cinta kasih yang tidak pernah putus dan segala yang diberikan baik moril maupun material serta pengertiannya dalam meraih cita-cita dan pengharapan saya. Demikian juga saya mengucapkan terimakasih kepada ayahanda dan ibunda mertua Rudy Korah dan Rosye Pangemanan (Alm) yang memberikan doa restu untuk keberhasilan saya dalam berkeluarga dan menempuh pendidikan ini.
Ucapan tulus saya sampaikan khususnya kepada suami tercinta Henrico Joneman Korah, STh, Mdiv dengan penuh kesabaran dan pengorbanan, senantiasa memberikan cinta kasih yang besar, doa, semangat, dorongan dan motivasi dalam menempuh pendidikan ini. Karena dukungan, pengertian dan cinta yang besar darimulah saya dapat konsisten dan tanpa ragu berhasil maju dan meraih cita cita dan mimpi saya.
ix
Demikian juga saya mengucapkan terimakasih untuk abangku Shamron, adik-adikku Noval, Renita, Andreas yang senantiasa memberikan doa, semangat, kasih serta sukacita dalam mengikuti pendidikan ini.
Penulis menyadari sepenuhnya bahwa tulisan ini masih sangat banyak kekurangannya, oleh karena itu kritik dan saran kami harapkan untuk perbaikannya. Akhirnya sebagai manusia biasa yang penuh dengan kekurangan, tidak lupa penulis memohon maaf yang sebesar-besarnya kepada semua pihak bila dalam proses pendidikan maupun dalam pergaulan sehari-hari terdapat tutur kata dan sikap yang kurang berkenan dihati.
“Segala perkara dapat kutanggung di dalam DIA yang memberikan kekuatan kepadaku” (Filipi 4:13). Semoga Tuhan yang Maha Kuasa dan Maha Pengasih memberkati dan melimpahkan rahmat serta karuniaNya kepada kita sekalian Amin.
Semarang, Desember 2007
JUMLAH NEUTROFIL ABSOLUT SEBAGAI
INDIKATOR KELUARAN PENYAKIT STROKE ISKEMIK Rosa Anggraeni*, Endang Kustiowati**, Edi Dharmana***
ABSTRAK
Latar Belakang: Pada stroke iskemik akut terdapat reaksi inflamasi yang akan
menimbulkan pengerahan neutrofil sebagai leukosit pertama pada daerah iskemik. Melalui pengukuran jumlah neutrofil absolut darah tepi pada 10 – 72 jam onset diharapkan bisa dipergunakan sebagai indikator beratnya penyakit yang dinilai dengan skoring NIHSS hari pertama, ke tujuh, dan perubahan skor diantaranya.
Metode penelitian: Merupakan penelitian obsevasional longitudinal prospektif
berkala pada Desember 2006 – Juli 2007, di RSUP Dr. Kariadi Semarang. Empat puluh satu pasien yang pertama kali mengalami stroke iskemik akut dengan onset 10 – 72 jam dilakukan penghitungan jumlah neutrofil absolut dan skor NIHSS, pada hari ke 7 onset dilakukan penghitungan jumlah neutrofil absolut dan skor NIHSS ulang. Perkembangan defisit neurologis dinilai dari selisih skor yang didapat nilai awal dan hari ke 7 onset. Dilakukan uji beda rerata antara jumlah neutrofil absolut pertama dan kedua, dilaksanakan juga uji hubungan antara jumlah neutrofil absolut pertama dengan berbagai keluarannya.
Hasil:. Ada perbedaan yang bermakna antara rerata jumlah neutrofil absolut darah
tepi pada saat masuk (7076,6/ L) dengan pada hari ke-7 onset (6243,4/ L) ( p=0,03), rerata skor NIHSS pada saat masuk (11,7) dengan pada hari ke-7 (8,7) (p<0,001), Jumlah neutrofil absolut darah tepi hari pertama cukup sensitif (sensitifitas 80,1%) sebagai indikator kejadian defisit neurologik pada hari ke-7 onset, tetapi tidak cukup spesifik (spesifitas 40%). Jumlah neutrofil absolut saat masuk sebagai indikator kejadian defisit neurologik hari ke-7 adalah 4850/ L.
Kesimpulan : Jumlah neutrofil absolut 10 – 72 jam onset dapat dipergunakan
sebagai indikator keluaran penyakit stroke iskemik akut yang cukup baik, tetapi masih memerlukan pemeriksaan lainnya untuk meningkatkan akurasi indikator keluaran stroke iskemik akut. Jumlah neutrofil absolut > 4850/ L pada pasien stroke iskemik akut mengisyaratkan pemburukan keluarannya
Kata kunci: jumlah neutrofil absolut, stroke iskemik akut, indikator
* Peserta MS PPDS I Ilmu Penyakit Saraf Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro / RSUP Dr. Kariadi Semarang
** Staf Pengajar Bagian Ilmu Penyakit Saraf Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro / RSUP Dr. Kariadi Semarang
*** Staf Pengajar Bagian Parasitologi Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro / RSUP Dr. Kariadi Semarang
xi
ABSOLUTE NEUTROFIL COUNT AS INDICATOR OUTCOME FOR ISCHEMIC STROKE
Rosa Anggraeni*, Endang Kustiowati**, Edi Dharmana***
Abstract
Background: In acute ischemic stroke, inflammation reaction occurs then
mobilizes neutrofil cells as the first leucocytes coming through ischemic area. Absolute neutrofil count of the peripheral blood at 10-72 hours of onset can be expected as indicator for severity of disease with evaluation of NIHSS scoring system on the first and seventh day and also by altering scores of days in between
Research Method: This was observational longitudinal prospective study done
periodically in the period of December 2006 to July 2007 at RSUP. Dr. Kariadi Semarang. Absolute neutrofil count and evaluation of NIHSS score at 10-72 hours of the onset were performed to 41 patients having ischemic stroke attack for the first time. At day 7 of the onset these procedures were repeated thoroughly. Development of the neurological deficit was acknowledged based on score differences found in the first measurement compared to the ones found at day 7 of the onset. Mean average test was carried out on the first and second neutrofil count. Correlation test was also done to seek out any association between first absolute neutrofil count and variety of patient’s outcome.
Result: There were significant differences between absolute neutrofil count on the
(p=0.03) , mean average NIHSS score on the first day admission of the patient (11.7) and day 7 of the onset (8.7) ( p<0.001). Absolute neutrofil count on the first day of admission was sensitive enough to envisage neurological deficit developed after day 7 of the treatment (with sensitivity 80.1%) however it was not specific enough ( with specifity = 40%). Total amount of absolute neutrofil count at the admission as indicator the development of neurological deficit after
Conclusion: Absolute neutrofil count at 10-72 hour onset employed good
indicator for the outcome of acute ischemic stroke attack. Nevertheless other examinations were still needed to augment the accuracy of indicator. With absolute neutrofil count
ischemic stroke attack.
Keywords: Absolute Neutrofil Count, Acute Ischemic Stroke, Indicator
* Resident Department of Neurology, Medical Faculty Diponegoro University / Dr. Kariadi Hospital Semarang
** Staff Department of Neurology, Medical Faculty Diponegoro University / Dr. Kariadi Hospital Semarang
*** Staff Department of Paracitology, Medical Faculty Diponegoro University / Dr. Kariadi Hospital Semarang
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL………. i
HALAMAN PENGESAHAN………... ii
HALAMAN PERNYATAAN……….. iii
DAFTAR RIWAYAT HIDUP………. iv
KATA PENGANTAR……….. v
ABSTRAK………. x
DAFTAR ISI……….. xii
DAFTAR TABEL………. xv
DAFTAR GAMBAR……… xvi
DAFTAR LAMPIRAN………. xviii
BAB 1 PENDAHULUAN 1 1.1 Latar belakang masalah …...……… 1
1.2 Perumusan masalah ……..……….…... 4
1.3 Tujuan penelitian .………..……….……. 5
1.4 Manfaat penelitian ……… 5
1.5 Originalitas penelitian……….. 6
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 7 2.1 Stroke iskemik……… 7
2.1.1. Definisi stroke iskemik………. 7
2.1.2. Klasifikasi stroke iskemik ………... 7
2.1.3. Etiologi stroke iskemik………..……… 8
2.1.4. Patofisiologi iskemik otak ………...……… 8
2.1.4.1. Penurunan aliran darah otak………..……… 8
xiii
2.1.4.5. Peranan Ca dan radikal bebas pada stroke iskemik... 14
2.1.4.6. Peran nitrit oksida pada stroke iskemik ……….. 17
2.1.4.7. Apoptosis …. ………...……… 19
2.1.4.7.1. Kaskade apoptosis………. 20
2.1.4.7.2 Kematian neuron pada iskemik proses campuran... 21
2.1.5 Prognosis stroke……..………….………. 23
2.2 Leukosit neutrofil pada stroke iskemik..……….……… 26
2.2.1. Leukosit ……...…….……….……….. 26
2.2.2. Neutrofil……...……….……….……… 29
2.2.3. Peranan inflamasi pada stroke iskemik………..…….. 35
2.2.4. Peranan sitokin pada stroke iskemik …...………. 39
2.2.5. Penumbra iskemik ………….……....……….. 40
2.2.6. Reperfusion Injury ………. 41
2.2.6.1. Hiperemia paska iskemik ……….……… 41
2.2.6.2. Hipoperfusi paska iskemik ………... 41
2.2.7. Perananan inflamasi pada reperfusion injury ..………….…... 44
2.2.8 Peranan sitokin pada reperfusion injury ……….……. 45
2.3 National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) ………… 46
2.4 Kerangka teori ……….…………...………. 48
2.5 Kerangka konsep ……….……...………. 49
2.6 Hipotesis ……….. ….………...……….……. 49
BAB 3 METODA PENELITIAN 50 3.1 Ruang lingkup penelitian ……….…..………... 50
3.2 Tempat dan waktu penelitian ………..………..…………. 50
3.3 Jenis dan rancangan penelitian ………...……..…………. 50
3.4 Populasi dan sampel ………. 50
3.4.1. Populasi target……….…… 50
3.4.2. Populasi terjangkau………..……….….. 50
3.4.3. Sampel……… 51
3.4.3.1. Kriteria inklusi... 51
3.5 Besar sampel... 52 3.6 Cara sampling …….……… 52 3.7 Variabel penelitian ….………..……….…….. 53 3.7.1. Variabel bebas ……...………….………. 53 3.7.2. Variabel terikat ……...…………..………. 53 3.8 Definisi operasional... 53
3.9 Cara pengumpulan data... 53
3.10 Alur penelitian …….……….……… 54
3.11 Analisis statistik... 55
3.12 Etika penelitian... 56
3.13 Keterbatasan penelitian... 57
BAB 4 HASIL PENELITIAN 58 4.1 Karakteristik subyek penelitian……… 58
4.2 Jumlah neutrofil absolut darah tepi dan skor NIHSS……… 61
BAB 5 PEMBAHASAN 70 BAB 6 SIMPULAN DAN SARAN 79 DAFTAR PUSTAKA………..……….. 80
xv
DAFTAR TABEL
No. Judul Halaman
1. Kondisi yang berhubungan dengan iskemia fokal serebral...9 2. Faktor-faktor yang berhubungan dengan peningkatan risiko kematian dan jeleknya outcome sesudah stroke...25 3. Granula neutrofil manusia...30 4. Karakteristik penderita stroke iskemik akut di RSUP. Dr. Kariadi
Semarang...58 5. Hasil pemeriksaan tanda vital penderita stroke iskemik akut saat masuk
untuk dirawat d RSUP. Dr. Kariadi Semarang...59 6. Hasil pemeriksaan laboratorium darah penderita stroke iskemik akut pada
saat masuk untuk dirawat di RSUP Dr. Kariadi Semarang...60 7. Distribusi kejadian defisit neurologik berdasarkan kategori jumlah neutrofil absolut penderita sroke iskemik akut di RSUP Dr. Kariadi Semarang...68
DAFTAR GAMBAR
No. Judul Halaman
1. Respon jaringan otak terhadap penurunan aliran darah otak………10
2. Kaskade apoptosis pada skemia………... 21
3. Sel asal sumsum tulang……… 27
4. Bentuk neutrofil batang dan segmen………..………....29
5. Pengerahan leukosit……….…..37
6. Hemodinamik pada iskemik otak dan reperfusi……….……….…...43
7. Diagram kategori tekanan sistolik dan tekanan diastolik penderita stroke iskemik akut di RSUP Dr. Kariadi Semarang……..……….……59
8. Diagram box-plot jumlah neutrofil absolut penderita stroke iskemik akut pada saat masuk dan hari ke-7 perawatan di RSUP Dr. Kariadi Semarang………....…62
9. Diagram box-plot skor NIHSS penderita stroke iskemik akut pada saat masuk dan hari ke-7 perawatan di RSUP Dr. Kariadi Semarang……..…63
10. Perubahan jumlah neutrofil absolut dan skor NIHSS saat masuk sampai dengan hari ke-7 perawatan pada pasien stroke iskemik akut di RSUP Dr. Kariadi Semarang…..……….………...63
11. Hubungan antara jumlah neutrofil absolut dengan skor NIHSS penderita stroke iskemik akut saat masuk dan pada hari ke-7 perawatan di RSUP Dr. Kariadi Semarang ………64
xvii
12. Distribusi kejadian defisit neurologik pada penderita stroke iskemik akut pada saat masuk dan hari ke-7 perawatan di RSUP Dr. Kariadi
Semarang………..………..65 13. Perbandingan jumlah neutrofil absolut darah tepi pada penderita stroke
iskemik akut tanpa dan dengan defisit neurologik pada saat masuk RS dan pada hari ke-7 perawatan di RSUP Dr. Kariadi Semarang………66 14. Kurva ROC……….………67
DAFTAR LAMPIRAN
No. Judul Halaman
1. Ethical clearance……….………..…..……84
2. Persetujuan mengikuti penelitian……….…………85
3. Kuesioner penelitian………..…….. …. .87
4. NIHSS……….……….90
