TESIS ANEMIA TERKAIT INFEKSI HIV SEBAGAI FAKTOR RISIKO GANGGUAN KOGNITIF PADA PENDERITA HIV PRA-ARV

i

TESIS

ANEMIA TERKAIT INFEKSI HIV SEBAGAI FAKTOR

RISIKO GANGGUAN KOGNITIF PADA PENDERITA

HIV PRA-ARV

I WAYAN PUTERA WIRATMA

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2017

ii

TESIS

ANEMIA TERKAIT INFEKSI HIV SEBAGAI FAKTOR

RISIKO GANGGUAN KOGNITIF PADA PENDERITA

HIV PRA-ARV

I WAYAN PUTERA WIRATMA NIM 1114068204

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

iii

TESIS

ANEMIA TERKAIT INFEKSI HIV SEBAGAI FAKTOR

RISIKO GANGGUAN KOGNITIF PADA PENDERITA

HIV PRA-ARV

Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister

Pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik Program

Pascasarjana Universitas Udayana

I WAYAN PUTERA WIRATMA NIM 1114068204

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2017

v

Tesis Ini Telah Diuji pada Tanggal 8 Maret 2017

Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana Nomor : 96.3/UN14.2/PD/2017

Tanggal : 3 Maret 2017

Ketua : Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K) Sekretaris : Dr. dr. AAA. Putri Laksmidewi, Sp.S(K) Anggota :

1. dr. A.A.B.N. Nuartha, Sp.S(K) 2. Dr. dr. DPG Purwa Samatra, Sp.S(K) 3. dr. I Made Oka Adnyana, Sp.S(K)

vi

SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT

Nama : dr. I Wayan Putera Wiratma

NIM : 1114068204

Program Studi : Magister Ilmu Biomedik (Combine – Degree)

Judul : Anemia Terkait Infeksi Hiv Sebagai Faktor Risiko Gangguan

Kognitif Pada Penderita Hiv Pra-Arv.

Dengan ini menyatakan bahwa karya ilmiah tesis ini bebas plagiat.

Apabila di kemudian hari terbukti terdapat plagiat dalam karya ilmiah ini, maka saya bersedia menerima sanksi sesuai peraturan Mendiknas RI No. 17 tahun 2010 dan Peraturan Perundang-undangan yang berlaku

Denpasar,8 Maret 2017 Yang membuat pernyataan,

vii

ABSTRAK

ANEMIA TERKAIT INFEKSI HIV SEBAGAI FAKTOR RISIKO GANGGUAN KOGNITIF PADA PENDERITA HIV PRA-ARV

Penderita human immunodiciency virus (HIV) telah diasosiasikan dengan kejadian gangguan kognitif. Anemia terkait infeksi HIV dikaitkan pula dengan perkembangan dan progresivitas komplikasi HIV. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui apakah anemia terkait infeksi HIV merupakan faktor risiko gangguan kognitif pada penderita HIV pra-ARV.

Penelitian ini menggunakan rancangan penelitian kasus kontrol untuk mengetahui anemia terkait infeksi HIV sebagai faktor risiko gangguan kognitif pada penderita HIV pra-ARV. Analisis bivariat digunakan untuk mengetahui hubungan antara variabel bebas dengan variabel tergantung.

Jumlah penderita HIV pra-ARV yang memenuhi kriteria inklusi untuk dilakukan pemeriksaan sebanyak 84 orang. Dari hasil analisis statistik didapatkan bahwa anemia terkait HIV berhubungan dengan kejadian gangguan kognitif pada penderita HIV pra-ARV (OR=6,25; IK 95%= 2,42-16,10; p˂0,001) dan CD4+≤ 200 sel/µl berhubungan dengan kejadian gangguan kognitif pada penderita HIV pra-ARV (OR=4,92; IK 95%= 1,84-12,05; p˂0,001).

Berdasarkan hasil penelitian ini disimpulkan bahwa anemia terkait infeksi HIV dan CD4+≤ 200 sel/µl adalah faktor risiko terjadinya gangguan kognitif pada penderita HIV pra-ARV.

viii

ABSTRACT

ANEMIA RELATED HIV AS A RISK FACTOR FOR COGNITIVE IMPAIRMENT IN PRE-ARV HIV PATIENTS

HIV patients have been associated with the incidence of cognitive impairment. Anemia related HIV has also associated with the development and progression of HIV complications. The purpose of this study was to determine whether anemia related HIV is a risk factor for cognitive impairment in pre-ARV HIV patients.

This study is a case-control study design to determine whether anemia related HIV is a risk factor cognitive impairment in pre-ARV HIV patients. Bivariate analysis was used to test the independent and dependent variables.

The number of pre-ARV HIV patients who met the inclusion criteria was 84 people. The result of statistic analysis showed that there was a relationship between anemia related HIV infection and cognitive impairment event in pre-ARV HIV patients (OR=6.25; 95% CI 2.24 to 16.10; p˂0.001), CD4+≤ 200 sel/µl cognitive impairment event in pre-ARV HIV patients (OR=4.92; IK 95%=1.84-12.05; p˂0.001).

Based on the result of this study, we concluded that anemia related HIV infection and CD4+≤ 200 sel/µl are a risk factor of the occurrence of cognitive impairment event in pre-ARV HIV patients.

ix

UCAPAN TERIMA KASIH

Puji syukur kehadapan Tuhan Yang Maha Esa atas berkat dan karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan karya akhir sebagai persyaratan mendapatkan tanda keahlian di bidang neurologi.

Pada kesempatan ini penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada berbagai pihak yang telah berperan sehingga penulis dapat menempuh Pendidikan Dokter Spesialis I sampai tersusunnya karya akhir ini.

Kepada Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K) selaku pembimbing dan direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, penulis ucapkan terima kasih yang tak terhingga atas segala perhatian, bimbingan, didikan, bantuan, dorongan, petunjuk serta kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan dan penyusunan karya akhir ini.

Dr. dr. A.A.A. Putri Laksmidewi, Sp.S(K) selaku pembimbing dan plt.Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis I Neurologi FK UNUD, penulis ucapkan terima kasih yang tak terhingga atas segala perhatian, bimbingan, didikan, bantuan, dorongan, petunjuk, serta kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan serta penyusunan karya akhir ini.

Terima kasih kepada dr. A.A.B.N. Nuartha, SpS (K) selaku Kepala Bagian/SMF Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah yang telah memberikan kesempatan untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan keahlian.

Kepada Rektor Universitas Udayana Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD (KEMD), dan kepada Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana Prof. Dr. dr. Ketut Astawa, SpOT(K), M.Kes, atas ijin, kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan Pendidikan Dokter Spesialis I FK UNUD/RSUP Sanglah.

Ucapan terima kasih ini juga ditujukan kepada dr. I Wayan Sudana, M.Kes, Direktur RSUP Sanglah Denpasar atas ijin yang diberikan penulis untuk mengikuti pendidikan dokter spesialis neurologi di RSUP Sanglah Denpasar.

Kepada seluruh supervisor di Bagian/SMF Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah, Dr. dr. DPG. Purwa Samatra, Sp.S(K), Dr. dr. Thomas Eko Purwata, Sp.S(K), FAAN, dr. I Made Oka Adnyana, Sp.S(K), dr. I G.N. Purna Putra, Sp.S(K), dr. I G.N. Budiarsa, Sp.S, Dr. dr. Anna Marita Gelgel, Sp.S(K), dr. A.A.A. Meidiary, Sp.S, dr. I.B. Kusuma Putra, Sp.S, dr. Komang Arimbawa, Sp.S, dr Desak Ketut Indrasari Utami, Sp.S, dr. I Putu Eka Widyadharma, M.Sc, Sp.S(K), dr. Kumara Tini, Sp.S, FINS, dr. Ketut Widyastuti, Sp.S, dr. Ni Made Susilawathi, Sp.S, dr. I.A. Sri Indrayani, Sp.S, dr. Ni Putu Witari, Sp.S, dr. Sri Yenni Trisnawati GS, M. Biomed, Sp.S, dr. I Wayan Widyantara, M. Biomed, Sp.S, dr. I.A. Sri Wijayanti, M. Biomed, Sp.S, dan dr. A.A.A. Suryapraba, M.Sc, Sp.S penulis mengucapkan terima kasih atas segala bimbingan dan saran selama saya mengikuti pendidikan.

x

Terima kasih penulis ucapkan kepada dr. I Putu Eka Widyadharma, M.Sc, Sp.S(K) atas bantuan dan bimbingan statistik selama penelitian ini.

Terima penulis ucapkan kepada dr. I Wayan Gede Artawan Eka Putra, M.Epid, Sp.S(K) atas bimbingan statistik dan kerjasamanya selama penelitian ini.

Ucapan terima kasih penulis sampaikan kepada dr. I Gede Suwardi, dr. Komang Sri Mahendra Putra, dr. Ni Wayan Nurlina Ekasari, dr. Octavianus Darmawan, dr. Ni Nyoman Trisna Dewi, dr. Agus Suryawan, dr. I Made Pala Kesanda, dr. Wahju Handojo, dr. Ni Made Oka Suliani dan dr. IGA Dwi Antari khususnya serta teman sejawat lainnya, peserta PPDS I Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah, atas kerjasama dan dorongan selama penulis mengikuti pendidikan dan membantu pelaksanaan penelitian ini.

Ucapan terima kasih penulis sampaikan kepada Prof Dr.dr. Tuti Parwati Merati, Sp.PD (KPTI) dan Dr. dr. I Ketut Agus Somia, Sp.PD (KPTI) atas bimbingan dan bantuan selama penelitian ini.

Terima penulis ucapkan kepada dr. I Wayan Gede Artawan Eka Putra, M.Epid, Sp.S(K) atas bimbingan statistik dan kerjasamanya selama pengumpulan sampel untuk penelitian ini.

Terima kasih yang sebesar-besarnya penulis ucapkan kepada dr. Made Yogi Prasetia atas bantuan, bimbingan dan kerjasamanya selama pengumpulan sampel untuk penelitian ini.

Ucapan terima kasih penulis sampaikan kepada paman penulis dr. I Made Nurija, MARS, Direktur Yanmed RSUD Mangupura dan dr. I Made Subagiartha, SH, Sp.An, KIC atas dorongannya, bimbingan dan bantuan selama penelitian ini.

Seluruh tenaga paramedis di poliklinik VCT RSUP Sanglah Denpasar dan Klinik Bali Medika atas bantuan dan kerjasamanya selama penulis mengumpulkan sampel untuk penelitian ini.

Kepada keluarga besar penulis, ayahanda dan ibunda, ayah dan ibu mertua, kakak dan adik, terima kasih yang sebesar-besarnya atas pengertian, semangat dan dorongannya baik material maupun moral selama penulis mengikuti pendidikan ini, dan terakhir terima kasih yang sebesar-besarnya kepada seluruh pasien dan keluarganya atas bantuan dan kerjasamanya selama penulis mengikuti pendidikan dan melaksanakan penelitian ini.

Penghargaan dan terima kasih yang tak terhingga kepada istri tercinta Luh Krisna Padma Yanthi dan anak-anak tercinta I Wayan Nimai Pandita Dasa dan Ni Made Subadra Dewi Dasi atas segala pengorbanan, pengertian, kasih sayang, bantuan, dan doanya selama menjalani pendidikan.

Semoga Tuhan Yang Maha Esa selalu melimpahkan karunia-Nya bagi kita semua.

Denpasar, Maret 2017

xi

DAFTAR ISI

SAMPUL DEPAN...………..i

SAMPUL DALAM...………...ii

LEMBAR PENGESAHAN...………..iii

UCAPAN TERIMA KASIH………....v

ABSTRAK………..vii DAFTAR ISI.………...ix DAFTAR TABEL………...xii DAFTAR GAMBAR………..xii DAFTAR SINGKATAN….………..xiv DAFTAR LAMPIRAN...………..xvi BAB I PENDAHULUAN ... 1 1.1 Latar Belakang ... 1 1.2 Rumusan Masalah ... 7 1.3 Tujuan Penelitian ... 7 1.4 Manfaat Penelitian ... 7 1.4.1 Manfaat ilmiah ... 8

BAB II KAJIAN PUSTAKA ... 9

2.1 HIV/AIDS ... 9

2.1.1 Pengertian HIV/AIDS ... 9

2.1.2 Struktur genomik HIV ... 10

2.1.3 Perjalanan infeksi HIV ... 12

2.2. Fungsi Kognitif pada HIV ... 14

2.2.1 Pengertian fungsi kognitif ... 14

2.2.2 Faktor risiko terjadinya gangguan kognitif ... 16

2.2.3 Manifestasi gangguan kognitif pada penderita HIV... 20

xii

2.2.5 Patogenesis gangguan kognitif pada penderita HIV ... 24

2.2.6 Pemeriksaan penunjang gangguan kognitif pada penderita HIV ... 26

2.2.7 Penilaian gangguan kognitif pada penderita HIV ... 28

2.3 Anemia Terkait Infeksi Pada Pasien HIV/AIDS ... 29

2.3.1 Definisi Anemia ... 29

2.2.2 Patogenesis anemia terkait dengan infeksi HIV ... 30

2.3.3 Patofisiologi anemia terkait infeksi HIV/AIDS ... 31

2.3.4 Efek samping ARV ... 34

2.3.5 Patofisiologi gangguan kognitif pada penderita HIV pra-ARV dengan anemia ... 35

BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS ... 40

3.1. Kerangka Berpikir ... 40

3.2 Kerangka Konsep ... 43

3.3 Hipotesis Penelitian ... 44

BAB IV METODE PENELITIAN ... 45

4.1 Rancangan Penelitian ... 45

4.2 Tempat dan Waktu Penelitian ... 46

4.3 Ruang Lingkup Penelitian ... 46

4.4 Populasi dan Sampel Penelitian ... 46

4.4.1 Populasi target ... 46

4.4.2 Populasi terjangkau ... 46

4.4.3 Kriteria sampel ... 46

4.4.4 Besar Sampel ... 48

4.4.5 Teknik Pengambilan Sampel ... 48

xiii

4.6. Definisi Operasional Variabel ... 49

4.7 Alat Pengumpul Data ... 52

4.8 Prosedur Penelitian ... 53

4.9 Pengolahan dan Analisis Data ... 55

BAB V HASIL PENELITIAN ... 56

5.1 Analisis Deskriptif Subyek Penelitian ... 56

5.2 Hubungan Anemia Terkait Infeksi HIV dengan Gangguan Kognitif pada Penderita HIV pra-ARV. ... 58

5.3 Hubungan Faktor-faktor Lain yang Berpengaruh terhadap Kejadian Gangguan Kognitif pada Penderita HIV pra-ARV... ... 59

BAB VI PEMBAHASAN ... 64

6.1 Karakteristik Dasar Subyek Penelitian... 64

6.2 Hubungan antara Anemia Terkait Infeksi HIV dengan Gangguan Kognitif pada Penderita HIV pra-ARV... ... 68

6.3 Hubungan Faktor-faktor Lain yang Berpengaruh terhadap Kejadian Gangguan Kognitif pada Penderita HIV pra-ARV... ... 70

6.4 Domain Gangguan Kognitif yang Terganggu pada Penderita HIV pra-ARV .. 72

6.5 Faktor Risiko Independen terhadap Gangguan Kognitif pada Penderita HIV pra-ARV ... 75

BAB IV SIMPULAN DAN SARAN ... 76

7.1 Simpulan ... 76

7.2 Saran ... 76

DAFTAR PUSTAKA ... 79

xiv

DAFTAR TABEL

Halaman 2.1 Tabel 2. Pembagian anemia menurut WHO……… 30 5.1 Tabel Karakteristik Dasar Subyek Penelitian dan Fungsi Kognitif………… 57 5.2 Analisis Bivariat Anemia Terkait Infeksi HIV dengan Gangguan Kognitif pada penderita HIV pra-ARV..……… 59 5.3 Hubungan Faktor Lain yang Berpengaruh terhadap Kejadian Gangguan

Kognitif pada penderita HIV pra-ARV...………. 61 5.4 Hasil Analisis Multivariat regresi Logistik...……… 62 5.5 Domain Fungsi Kognitif yang terganggu pada Penderita

xv

DAFTAR GAMBAR

Halaman

2.1 Struktur Human Immunodeficiency Virus..………... . …… 11

2.2 CD4+, viral load dan perjalanan HIV………... 14

3.1 Kerangka Berpikir……….. …… 42

3.2 Kerangka Konsep………... 43

4.1 Rancangan Penelitian………. …... 45

xvi

DAFTAR SINGKATAN

AD : Alzheimer Disease

AIDS : Aquired Imunodeficiency Syndrome

ANI : Asymptomatic neurocognitive impairment

ARV : Antiretroviral

BCSF : Blood Cerebrospinal Fluid Barrier

BBB : Blood Brain Barrier

BMI : Body Mass Index

BMVECs : Brain Microvascular Endotelial Cells

CCR5 : C-C Chemokine Receptor 5

CD4 : Cluster of Differentiation 4

Cp : Ceruloplasmin

CT : Computed Tomography

CXCR4 : C-X-C Chemokine Receptor Type 4

DIC : Disseminated Intravascular Coagulation

Ditjen PP dan PL : Direktorat Jendral Pengendalian Penyakit dan Penyehatan Lingkungan

DMT : Divalent Metal Ion Transporter I

DNA : Deoxyribonucleic acid

dsDNA : double-stranded Deoxyribonucleic acid

EAAs : Excitotoxic Amino Acids

Env : Envelope

EPO : Erytropoetin

Gag : Group Antigens

G6PD : glucose-6-phosphate dehydrogenase

gp120 : Glycoprotein 120

gp41 : Glycoprotein 41

HAART : Highly Active Antiretroviral Therapy

HAD : HIV-Assosiated Dementia

HAND : HIV-Associated Neurocognitive Disorder

HIV : Human Immunodeficiency Virus

IDU : Injection Drug Use

IN : Integrase

LCS : Liquor Cerebrospinalis

LTR : Long Terminal Repeats

MCH : Mean Corpuscular Haemoglobin

MCI : Mild Cognitive Impairment

MCV : Mean Corpuscular Volume

MMSE : Mini Mental State Examination

xvii

MoCA : Montreal Cognitive Assessment

MoCA-Ina : Montreal Cognitive Assessment Versi Indonesia

MRI : Magnetic Resonance Imaging

NF-kB : Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated Bcells

NK : Natural Killer

NMDA : N-Methyl-D-Aspartate

NO : Nitric Oxide

OR : Odd Ratio

PAF : Platelet Activating Factor

Pol : Polimerase

PR : Protease

PPDGJ-III : Pedoman Penggolongan Diagnosis Gangguan Jiwa-III

RBC : Red Blood Cell

RI : Republik Indonesia

ROS : Reactive Oxygen Stress

RNA : Ribonucleic Acid

RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat

RT : Reverse transcriptase

SD : Sekolah Dasar

SLCIIA2 : Solute Carrier Family IIa member 2

SMA : Sekolah Menengah Atas

SMP : Sekolah Menengah Pertama

SSP : Sistem Saraf Pusat

Tf : Transferrin

TfR1 : Transferin reseptor 1

TNF-α : Tumor Necrosis Factor α

TTP : Thrombotic Thrombocytopenic Purpura

VCT : Voluntary Counseling Test

Vpr : Viral Protein R

xviii

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

Lampiran 1. Informt consent ... 86

Lampiran 2. Pemeriksaan skrining MoCA-INA ... 92

Lampiran 3. Lembar pengumpulan data ... 93

Lampiran 4. Skala Depresi Hamilton ... 95

Lampiran 5. Data subyek penelitian... 98

Lampiran 6. Keterangan kelaikan etik. ... 103

Lampiran 7. Surat ijin penelitian... ... 104

Lampiran 8. Analisis statistik... ... 107