Pseudomembranous Colitis Yang Disebabkan Clostridium difficile : Patogenesis, Terapi, dan Pencegahannya (Studi Pustaka).

(1)

ABSTRAK

Pseudomembranous Colitis yang disebabkan

Clostridium difficile: Patogenesis Terapi, dan Pencegahannya Amanda Anggiasari, 2004, Pembimbing I : Djaja Rusmana, dr, Msi

Pembimbing II: Phil ips Onggowidjaja, Ssi, Msi

Pseudomembranous colitis adalah suatu penyakit inflamasi akut pada kolon, yang ditandai oleh adanya lapisan eksudat difus atau noduler pada mukosa kolon. Pseudomembranous colitis disebabkan oleh bakteri Clostridium difjicile. Clostridium difjicile dapat berkembang biak dalam kolon manusia apabila keseimbangan ekosistem flora normal dalam kolon terganggu oleh antibiotika spektrum luas, misalnya klindamisin, ampisilin, dan sefalosporin. Setelah berkoloni dalam kolon, Clostridium difjicile menghasilkan toksin, yaitu toksin A dan toksin B. Toksin Clostridium difjicile bekerja dengan cara merusak filamen aktin mukosa kolon, sehingga tidak dapat mengendalikan gerakan cairan (hal ini menyebabkan akumulasi cairan). Toksin A mengaktivasi neuron, menarik, dan mengaktivasi PMN, sehingga sel-sel PMN bergerak ke mukosa kolon, menyebabkan respons inflamasi. Toksin B menyebabkan kerusakan mukosa kolon dan jaringan di bawahnya. Lesi yang terbentuk terdiri dari akumulasi sel-sel radang dan sel-sel-sel-sel mati yang membentuk lapisan berwarna kekuning-kuningan pada permukaan mukosa kolon.

Terapi pseudomembranous colitis secara spesifik yaitu dengan menggunakan metronidazole (terapi tini pertama), vankomisin, basitrasin, teikoplanin, rifampisin, dan kolestiramin. Untuk pasien yang sering kambuh, dapat dilakukan rekolonisasi flora normal kolon, yaitu dengan Lactobacillus GG, Clostridium butyricum, dan Saccharomyces boulardii.

Pencegahan pseudomembranous colitis dilakukan dengan cara menghindari penggunaan antibiotik tanpa adanya indikasi yang tepat, menjaga higiene para staf rumah sakit, dan imunisasi pasif dengan Bovine Immunoglobulin Concentrate-Clostridium difjicile.

Kata kunci ;Pseudomembranous colitis, Clostridium difjicile, terapi, pencegahan

(2)

ABSTRACT

Pseudomembranous

Colitis Caused by

Clostridium difficile

:

Pathogenesis, Therapy, and Prevention

Amanda Anggiasari, 2004, Ft Tutor : Djaja Rusmana, dr, Msi 2nd Tutor : Phi! ;ps Onggowidjaja, Ssi, Msi

Pseudomembranous colitis is an acute injlamatory disease of colon that may

appear

as

a

nodular

or

diffuse

exudate

layer

in

colonic

mucosa.

Pseudomembranous

colitis caused by Clostridium difficile. Broad-spectrum

antibiotics, such as clindamycin, ampicillin, and cephalosporin, destroy the

balance of colon ecosystem, thus allowing Clostridium difficile to grow further.

After Clostridium difficile colonizes the gut, it produces exotoxins (toxin A and B)

that are responsible for the symptoms of the disease. Clostridium difficile toxins

damage actin filament of the colonic mucosa, so that the mucosa can no longer

control water movement. This causes jluid accumulation.

Toxin A activates

neuron, attracts and activates PMN to move into the colonic mucosa and creates

injlamatory response.

Toxin B causes damage to mucosal cells and underlying

tissue. Accumulation of injlamatory cells and dead host cells form a yellowish

layer on the surface of the colonic mucosa.

Medical therapy for pseudomembranous colitis are using metronidazole (drug

of choice), vancomycin, bacitracin, teicoplan in, rifampicin, and cholestyramin. In

patient with multiple relaps, attempts can be done by recolonizing the colon with

Lactobacillus

GG,

Clostridium butyricum, and Saccharomyces boulardii.

Some efforts to prevent pseudomembranous colitis are, to restrict the use of

antibiotic without proper indication, hygiene practiced by hospital staff, and

passive

immunization

with bovine immunoglobulin-concentrate

Clostridium

difficile.

Keywords

:

Pseudomembranous colitis, Clostridium difficile, therapy, prevention

(3)

DAFTAR ISI

ABSTRAK

iv

ABST RA C'T..

v

Kata Pengantar

...

vi

Daftar Tabel

x

Daftar Gambar .

xi

Daftar Bagan

xii

Daftar Lampiran

...

xiii

BAB I PENDAHULUAN 1

1.1 Latar Belakang .. 1

1.2 Identifikasi Masalah 2

1.3 Maksud dan Tujuan 3

1.4 Manfaat Karya Tulis Ilmiah 3

BAB II TINJAUAN PUST AKA

4

2.1 Clostridium difficile

4

2.1.1 Karakteristik

4

2.1.2 Distribusi

5

2.1.3 Pertumbuhan

6

2.1.4 Faktor Virulensi

6

2.2 Patogenesis Pseudomembranous colitis

7

2.2.1 Surface Layer Protein

10

2.2.2 SecA

...

11

2.2.3 Cwp66

11

2.2.4 Toksin

13

2.2.4.1 Protein Rho

15

2.2.4.2 Modifikasi Protein G

17

2.2.4.3 Regulasi Toksin A dan B

20

2.2.4.4 Aktivitas Toksin dan Gejala Penyakit

21

2.2.4.5 Peran Toksin dalam Apoptosis Sel

22

2.3 Gejala Klinik

Pseudomembranous Colitis

27

2.4 Komplikasi

28

2.5 Angka Kematian

28

2.6 Terapi

31

2.6.1 Terapi spesifik

31

2.6.2 Pemulihan Flora Normal

34

2.6.3 Imune Anti-Clostridium difJicile Globulin

36

2.6.4 Steroid

36

2.6.5 Terapi dengan Pembedahan

37

2.7 Pencegahan

37

(4)

IX

BAB

III

PEMBAHASAN ..

...

41

BAB IV KESIMPULAN DAN SARAN

44

4.1 Kesimpulan

44

4.2 Saran

44

DAFT AR PUST AKA

45

LAMPlRAN

48

(5)

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1. Faktor

Virulensi Clostridium difjicile

dan Aktivitas Biologiknya

7

(6)

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Clostridium difjicile Dilihat dengan Mikroskop Elektron 5

Gambar 2.2 ABC Pennease 8

Gambar 2.3 Domain Fungsional Toksin A dan B Clostridium difficile 14 Gambar 2.4 Toksin B Clostridium difjicile Menghambat Aktivasi RhoA secara

Langsung dengan Cara Glikosilasi 16

Gambar 2.5 Transduksi Sinyal Sel 17

Gambar 2.6 Siklus Protein G Sebelum dan Sesudah Glikosilasi Protein G oleh

Toksin Clostridium difjicile 19

Gambar 2.7 Regulasi tcdA dan tcdB 20

Gambar 2.8 Struktur F-aktin Sebelum dan Sesudah Terpapar oleh Toksin

Clostridium difficile.. ... ... 26

Gambar 2.9 Perbandingan Kolon Manusia Nonnal dengan Kolon Penderita

Pseudomembranous Colitis 29

Gambar 2.1 0 Potongan Kolon Penderita Pseudomembranous Colitis 30 Gambar 2.11 Gambaran Histologik Kolon Penderita Pseudomembranous Colitis. 30

(7)

DAFT AR DIAGRAM

Diagram 2.1 Patogenesis

25

(8)

DAFT AR LAMPIRAN

LAMPIRAN A AKTIN

...

48

(9)

LAMPIRAN A

Aktin

Aktin adalah salah satu jenis protein pada sel eukariot.

Aktin merupakan

komponen utama dari sistem mikrofilamen, mengatur arsitektur sel dan terlibat

dalam berbagai proses pergerakan sel.

Selain itu, aktin juga berfungsi untuk

fagositosis, endositosis, sekresi, dan transport intraseluler.

Aktin terdiri dari

rantai tunggal polipeptida yang besarnya 375 asam amino (43 kDA) dan mengikat

kation-kation

divalen serta nukleotida adenine

(ATP dan ADP).

Aktin

merupakan substrat spesifik untuk toksin-toksin yang bersifat meribosilasi aktin

ADP.

Contoh toksin yang meribosilasi aktin ADP adalah toksin

Clostridium

difjicile.

Toksin

Clostridium difjicile

mempunyai struktur biner yang terdiri dari

enzim dan subunit translokasi

I

komponen pengikatan yang letaknya terpisah

I

tidak mempunyai ikatan, baik ikatan kovalen maupun non kovalen.

Setelah

komponen pengikatan berikatan dengan dengan pennukaan sel dan mulai tetjadi

induksi dari tempat pengikatan enzim, tetjadilah interaksi subunit-subunit toksin

Clostridium difjicile.

ADP

ribosilasi

aktin

berfungsi

sebagai

inhibitor

polimerisasi aktin. Akseptor asam amino terletak pada contact site antara aktin-aktin, pengikatan ADP-ribosa menghambat interaksi monomer-monomer aktin. Aktin ADP ribosilasi bersifat seperti capping protein yang berikatan pada aktin filamen pada bagian ujung yang tajam, sehingga menghambat polimerisasi aktin yang bel urn dimodifikasi pada akhiran plus filamen aktin. Aktin ADP ribosilasi tidak berinteraksi dengan akhiran minus filamen, sehingga meningkatkan konsentrasi aktin yang harus dipolimerisasi, sementara konsentrasi aktin pada akhiran minus semakin kritis, hal ini menunjukkan sedang terjadinya depolimerisasi filamen aktin (Gambar 1). Aktin monomer yang dilepaskan dari filamen aktin langsung di ADP ribosilasi oleh toksin dan tetjebak dalam bentuk monomer-monomer yang tidak dapat dipolimerisasi (Aktories, 2000).

(10)

49

F-aClin _"Capping.

»»»»

»>-:-\

ADF-l

tD

\ II

~

~\

I

~

Microfilament

~g

.

,:P

NAD'

1

D

:::,~.

ADP-R

~

<)

v-actIO

tY L.-' ADP.R

~

C21 ADP-R ADP-R

~

ADP-R --&iI

ADP-R---<iP 17' ADP-R

~

"Trapping"

\ ?

t

"IVlcrnuranC'receptor [image:10.595.145.444.143.345.2]

UI + C21!

Gambar 1.

Depolimerisasi Aktin

Keterangan gambar :

(11)

RIWAYAT HIDUP

Nama

: Amanda Anggiasari

: 0110106

: Montpellier, 25 April 1983

: Jl DR Setiabudhi No 56, Bandung 40141

J1.Cikabuyutan No 3, Bogor 16144

NRP

Tempat dan Tanggal Lahir

Alamat

Riwayat pendidikan

TK Mexindo, Bogor, 1988

SDN Polisi IV, Bogor, 1995

SLTPN I Bogor, 1998

SMUN I Bogor, 2001

Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Maranatha, Bandung, 2001

-

sekarang

(12)

BABI

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Pseudomembranous colitis

adalah suatu penyakit inflamasi akut pada kolon.

Pada kasus yang ringan,

pseudomembranous

colitis

dapat timbul

sebagai

inflamasi ringan atau edema pada mukosa kolon; pada kasus berat, mukosa kolon

tampak dilapisi oleh eksudat difus atau noduler (Yassin,2002).

Bakteri penyebab

pseudomembranous colitis

adalah

Clostridium difficile,

yaitu suatu bakteri batang

gram positif, dan bersifat obligat anaerob ( Salyers and Whitt, 2002).

Data dari

the Centers for

Disease

Control

(CDC)

National

Nosocomial

Infections

Surveillance,

1990-1996, menyebutkan bahwa 17 % dari jumlah total kasus

infeksi nosokomial disebabkan oleh

dan hampir 50% dari

jumlah kasus diare nosokomial disebabkan oleh

(Tortora,

Funke, and Case, 200 I). Di Amerika Serikat, insidensi

sebanyak 2-8%

pada tempat-tempat penitipan anak, dan 7-15%

pada rumah

sakit-rumah sakit (Zimmerman, Pratumngem, and Enriquez, 2003).

Terdapat

250.000--300.000 kasus

pada rumah sakit

- rumah

sakit di Amerika Serikat (Wilkins and Lyerly, 2003).

Sistem pertahanan tubuh yang yang paling penting terhadap

Clostridium

difficile

adalah flora normal pada kolon. Keseimbangan ekosistem flora normal

dalam kolon dapat terganggu oleh antibiotik (Mims, Nash, and Stephen, 2001).

Klindamisin merupakan antibiotik pertama yang diketahui sebagai penyebab

terjadinya

pseudomembranous colitis.

Saat ini, sefalosporin dan ampisilin lebih

sering menyebabkan

pseudomembranous colitis,

karena lebih banyak digunakan

daripada klindamisin.

(Salyers and Whitt, 2002 )

Antibiotik menekan jumlah flora normal yang sensitif terhadap obat, sehingga

dapat berkembang biak dengan mudah dan memproduksi dua

macam toksin, yaitu toksin A (enterotoksin) dan toksin B (sitotoksin). Kedua

(13)

2

toksin ini berperan penting dalam patogenesis

pseudomembranous

colitis.

(Levinson and Jawetz, 2002)

Toksin yang dihasilkan oleh

merusak mukosa kolon.

Berbagai

substansi

dan

lesi

yang

melebar

pada

akhimya

membentuk

pseudomembran

(Salyers and Whitt, 2002).

Respons inflamasi memegang

peranan

penting

dalam

perkembangan

penyakit

1m

hingga

menjadi

yang dapat mengancam jiwa bila tidak diterapi dengan

tepat (Wilkins and Lyerly, 2003 ).

Bertolak

dari uraian

tersebut,

dan mengingat

banyaknya

penggunaan

antibiotik di rumah sakit, diperlukan studi lebih lanjut tentang patogenesis, terapi,

dan pencegahan

1.2. Identifikasi Masalah

Bagaimana patogenesis, terapi, dan pencegahan

pseudomembranous colitis?

1.3. Maksud dan Tujuan

Maksud

studi pustaka

ini adalah untuk mendapat gambaran yang jelas

mengenai bakteri

dan

Tujuannya

untuk mengetahui karakteristik

Clostridium difficile,

patogenesis, terapi dan

(14)

3

1.4.Manfaat Karya Tulis IImiah

Karya tulis ini diharapkan :

1. secara akademik meningkatkan pemahaman mengenai

Clostridium difjicile

dan

pseudomembranous colitis,

2. secara praktik memberikan informasi kepada masyarakat tentang bahaya

dan cara-cara pencegahannya.

(15)

---BABIV

KESIMPULAN DAN SARAN

4.1. Kesimpulan

Toksin Clostridium difJicile menginaktivasi protein Rho dengan cara mengikat molekul glukosa secara kovalen pada residu threonine. Glukosilasi threonine menyebabkan kerusakan filamen aktin sel-sel mukosa usus, sehingga menyebabkan ketidakseimbangan cairan. Toksin A mengaktivasi PMN, sehingga menyebabkan terjadinya respon inflamasi. Akumulasi sel-sel radang pada mukosa kolon menyebabkan terjadinya lesi yang berwarna kekuning-kuningan, yang semakinmeluas, sehingga membentuk suatu lapisan yang disebut pseudomembrane.

Terapi lini pertama, yaitu dengan menggunakan metronidazole. Pada pasien dengan kekambuhan berganda, dapat diusahakan dengan rekolonisasi flora normal kolon.

Pencegahan pseudomembranous colitis dilakukan dengan cara menghindari penggunaan antibiotika tanpa indikasi yang tepat, pengendalian infeksi, dan

. . .

ImUlllSaSl.

4.2. Saran

Saran-saran yang dapat diajukan adalah sebagai berikut :

1. Bila tidak ditangani dengan tepat, pseudomembranous colitis dapat berkembang menjadi fatal. Oleh karena itu perlu adanya kewaspadaan bila terjadi diare setelah mengkonsumsi antibiotika.

2. Pencegahan pseudomembranous colitis yang paling baik adalah dengan menghindari konsumsi antibiotika yang tidak tepat.

3. Prevalensi pseudomembranous colitis di Indonesia masih belum diketahui, oleh karena itu perlu diadakan penelitian-penelitian lebih lanjut.

(16)

DAFT AR PUST AKA

Aktories K., 2000. Bacterial Protein Toxins as Tools in Cell Biology and

Phannacology., In: Cossart P., Boquet P., Nonnark S., Rappuoli R., editors:

Cellular Microbiology.

Washington: ASM Press.P.226-7, 233.

Aktories

K.,

1997.,

Bacterial

Toxins

That

Target

Rho

Protein.,

http://www.ici.org/cgifcontent/full/99/5/827

., 7 April 2004.

Anonymusl., available at

http://www.uark.edu/campus-resources/mivey/ressum.html, 9 Maret 2004.

A nonymus2., Available at Schenectady County Clostridium

http://www.sunvsccc.edu/academic/mst/microbes/12cdiff.htm.. 2004.

Community College., 2002., difficile., 29 Maret

Anonymus3..

Available

at

Ohiohealth,

Antibiotic

Associated

colitis.,

ht!P://www.ohiohealth.com/health reference/disease and conditions., 5 maret

2004.

Anonymus4..

Available

at

http://www.clevelandclinic.org/health/health-info/docs/0200/0215.asp?index=4812,

16 Februari 2005.

Boquet P., 2000.Cell Biology:An Overview In: Cossart P., Boquet p., Nonnark S., Rappuoli R., Editors : Cellular Microbiology. Washington: ASM Press. P.44.

Brooks G.F., Butel J.S., Morse S.A., 1998. Jawetz, Melinck, and Adelberg's lvfedical Microbiology. _{2151ed. Connecticut: Simon and Schuster Company.} P.182-9.

Brugemann H., Baumer S., Fricke W.F., Wiezer A., Liesegang H., Decker I., 2003. The Genome Sequence of Clostridium tetani, the Causative Agent of Tetanus Disease, http://\\'ww.pnas.org/cgi/content/full//100/3/1316., 8 November 2004.

Calabi E., Calabi F., Phillips A.D., Fairweather N.F., 2002., Binding of Clostridium difficile Surface Layer Protein to Gastrointestinal Tissue., hnp://iai.asm.org/cgi/content/fuIl170/10/5770 .,2 April 2004.

Castagliuolo I., Riegler M.F., Valenick L., LaMont J.T., Pothoulakis c., 1999. Saccharomyces Boulardii Protese Inhibits the Effects of Clostridium difficile

Toxin A and B in Human Colonic Mucosa.,

hnp://www.iai.asm.org/cgi/content/fu1l/67/1I302.. 25 Maret 2004.

(17)

46

Collignon A.,

Adlerberth I., 2000. How Bacteria Can Colonise the Gut.,

http://www.microfun.u-psud.fr/microfunlch3.html..

22 Februari 2004.

Dillon S.T., Rubin E.J., Yakubovich M., Pothoulakis C., LaMont J.T., Feig L.A,

et.al. 1995.

Involvement of Ras Related Rho proteins in the Mechanisms of

action

of

Clostridium

Toxin

A

and

Toxin

B.,

http://iai.asm.org/cgilcontent/abstract/63/4/1421

., 1 April 2004.

Forbes B.A., Sahm D.F., Weissfeld AS., 2002. Fabiano K., editor: Bailey and Scott's Diagnostic Microbiology. 11th ed. Missouri: Mosby Inc. P.520-2. Joyce AM., Bums D.L., 2002., Reccurent Clostridium difficile colitis.,

http://www.postgradmed.com/issues/2003/11-02/Joyce3.htm.. 13 Maret 2004.

Karjalainen T., Dupriet AJ.W., Corquetti M., Spigaglia P., Maggioni A, Pierugi

M., et al. 2001.

Molecular and Genomic Analysis of Genes Encoding

Surface

Anchored

Proteins

from

Clostridium

difficile.,

http://iai.asm.org/cgi/content/full/69/5/3442

., 1 April 2004.

Kelly c.P., Chetham S., Keates S., Bostwick E.F., Roush A.M., Castagliuolo I., et al. 1997. Survival of Anti Clostridium difficile Bovine Immunoglobulin

Concentrate in the Human Gastrointestinal Tract.,

http://aac.asm.org/cgi/content/abstract/41/2/236 ., 7 April 2004.

Levinson W., Jawetz E., 2002. Foltin J., Lebowitz H., Pantor N., editors: Medical Microbiology and Immunology: Examination and Immunology. th _ed. California: McGraw Hill. P.III-2.

Limaye A.P., Turgeon D.K. Cookson B.T., Fritsche T.R., 2000. Pseudomembranous Colitis Caused by Toxin A-B+ Strain of Clostridium difficile., http://icm.asm.org/cgi/content/full/38/4/1696., 5 Maret 2004. Mahida YR., Galvin A., Makh S., Sanfilippo L., Borriello S.P., Sewell., 1998.

Effects of Clostridium difJicile Toxin A on Human Colonic Lamina Propria Cells, Early Loss of Macrophages Followed by T-Cell Apoptosis., http://iai.asm.org/cgi/content/full/66/1115462 ., 25 maret 2004.

Mims c.A., Nash A., Stephen J., 2001. Mims' Pathogenesis of Infectious disease. 5th ed. London: Academic Press. P.88-9, 263-4.

(18)

47

Rianto Setabudy., 1998. Antimikroba Lain., dalam : Farmakologi dan Terapi.,

Editor : Sulistia G. Ganiswarna., Jakarta :Bagian Farmakologi Universitas

Indonesia. Hal. 681.

Sacho

H.,

Schaub

D., 2002.

Clostridium

difficile-Associated

Diarrhoea.,

http://www.niv.ac.za/lessons/volume3/les7b.htm.,

4 April 2004.

Salyers A.A., Whitt D.D., 2002.

Bacterial Pathogenesis, A Molecular Approach.

2nd ed. Illinois: Department of Microbiology University of Illinois Urbana,

USA. P.353-62.

Santos M.F., McCormack S.A., Guo., Okolicany I., Zheng Y., Johnson L.R., et al.

1997. Rho Proteins Play a Critical Role in Cell Migration during the early

Phase of Mucosal Restitution.,

http://www.ici.org/cgi/content/full/100/1/216

., 15 Maret 2004.

Stotzer P.O., Blomberg L., Conway PL., Henriksson A., Abrahamsson H., Pro biotic Treatment of Small Intestinal Bacterial Overgrowth by

Lactobacillus fermentum KLD,

http://www.ncbi.nlm.nih.gov /entrezJ querv .fcgi ?cmd=Retrieve&db=PubMed &list uids=9060066&dopt=Abstract., 10 Maret 2004.

Taylor R., 2001. Surface proteins of Clostridium difficile., http://www.cheng.cam.ac. uk/research/ groupslbiosci/ docs/rt difficile. pdf., 29 Maret 2004.

Tortora G.J., Funke B.R., Case C.L., 2001. Microbiology, an Introduction. _{7th ed.} San Fransisco: Addison Wesley Longman Inc. PA08-21.

Waligora A.J., Hennequin C., Mullany P., Bourlioux P., Collignon A., Karjalainen T., 2001. Characterization of a Cell Surface Proteins of

Clostridium difficile with Adhesive properties.,

http://www.iai.asm.org/cgi/content/full/69/4/2144#Tl..23 Maret 2004. Wilkins T.D., Lyerly D.M., 2003. Clostridium difficile testing: After 20 Years Still

Chalenging., http://icm.asm.org/cgi/contentlfull/4112/531 ., 29 Februari 2004.

Yassin S.F., 2002. Pseudomembranous

http://www.emedicine.com/medltopic2743.htm.. 19 Maret 2004.

Colitis.,

Zimmerman J.C.C., Pratumengem G.S. Enrique E., 2003,

Pseudomembranous

Colitis,

http://www.5mcc.com/intestinalinfection/ clostridiumdifficilelhtm.,