1 BAB 1
PENDAHULUAN
1.1Latar Belakang
Hati merupakan organ terbesar dan terpenting dalam tubuh karena dapat
melakukan banyak fungsi yang berbeda yaitu penyaringan dan penyimpanan
darah, metabolism karbohidrat, protein, lemak, hormon, dan zat kimia asing,
pembentukan empedu, penyimpanan vitamin dan zat besi, dan pembentukan
faktor koagulasi. Medium kimia yang aktif dari hati dikenal kemampuannya
dalam melakukan detoksifikasi atau ekskresi berbagai macam obat-obatan
(Guyton, 2010).
Gangguan fungsi hati sering dihubungkan dengan penyakit hati tertentu.
Beberapa penyebab penyakit hati adalah infeksi virus, genetik atau keturunan,
gangguan imunologis, kanker, zat-zat toksik dan obat-obatan. Gangguan hepar
yang disebabkan oleh obat dikenal dengan hepatitis toksik karena kerusakan hepar
yang terjadi adalah akibat dari zat-zat yang bersifat toksik terhadap hepar
(Hamidy, 2009).
Penyakit hepar akibat obat atau drug-related hepatotoxicity ini
menyebabkan gangguan fungsi ekskresi dari hepar (Maddrey, 2005). Penyakit
hepar ditandai dengan peningkatan bilirubin, yang merupakan hasil produksi dari
sel-sel hepatosit yang normal (Mohamed, 2012).
Obat anti inflamasi non steroid (OAINS) merupakan salah satu obat yang
sering diresepkan meskipun penggunaanya tidak selalu tepat sasaran. Resiko
epidemologik hepatotoksisitas golongan obat ini rendah (1-8 kasus per 100000
2
setelah obat diminum, tetapi efek samping berat sangat sering terjadi dalam 6-12
minggu dari awal pengobatan (Bayupurnama, 2009).
Parasetamol adalah salah satu obat generik OAINS yang dijual bebas
paling umum dan tanpa menggunakan resep dokter digunakan untuk mengurangi
rasa sakit dan demam. Banyak masyarakat yang tidak mengetahui jumlah dosis
paracetamol yang dapat dikonsumsi sehingga banyak dari mereka yang
mengkonsumsi paracetamol melebihi dari dosis yang dianjurkan. Di Amerika
Serikat, konsumen membeli 28 miliar dosis produk yang mengandung
acetaminophen. Namun, melebihi dosis maksimum yang disarankan (4gram per
hari) dapat menyebabkan kerusakan hati bahkan kematian. Sebanyak 2000 kasus
gagal hepar akut dilaporkan di Amerika. Lebih dari 50% diantaranya diakibatkan
oleh obat-obatan, sedangkan 39% diantaranya disebabkan pengunaan
asetaminofen, (Mehta, 2012).
Pengobatan menggunakan bahan alami kini kian populer di kalangan
masyarakat. Salah satu bahan alam yang potensial adalah tanaman mahkota dewa.
Tanaman ini sering digunakan sebagai obat tradisional baik dari batang, akar,
buah, maupun daunnya. Mahkota dewa (Phaleria macrocarpa) yang mengandung
antiinflamasi dan antioksidan. Berdasarkan hasil analisis penelitian sebelumnya
antioksidan dari bagian tanaman mahkota dewa, diketahui bahwa yang
memberikan daya inhibisi di atas 50% hanya bagian buah muda. Hasil tersebut
menunjukkan bahwa daya inhibisi buah muda mahkota dewa lebih tinggi dari
buah masak, kulit batang, biji tua, daun, biji muda, ranting dan akar. Hal tersebut
disebabkan karena komposisi buah mudanya mengandung senyawa flavonoid
3
steroid, mono terpen dan sesqui terpen (Sulistyani dkk, 2004). Senyawa flavonoid
mempunyai khasiat sebagai antioksidan dengan menghambat berbagai reaksi
oksidasi serta mampu bertindak sebagai pereduksi radikal hidroksil, superoksida
dan radikal peroksil. Pada penelitian terbaru juga mendapatkan hasil pengukuran
kandungan flavonoid menunjukkan bahwa kandungan senyawa flavonoid daging
buah muda mahkota dewa lebih tinggi daripada buah masak (Rohyami, 2008).
Dengan kandungan flavonoid buah muda mahkota dewa yang lebih tinggi
dari bagian tanaman mahkota dewa lainnya, maka penulis ingin melakukan
penelitian tentang pengaruh pemberian ekstrak etanol buah muda mahkota dewa
(Phaleria macrocarpa) terhadap kadar bilirubin total tikus jantan yang diinduksi
parasetamol.
1.2 Rumusan Masalah
Apakah ada pengaruh pemberian ekstrak etanol buah muda mahkota dewa
(Phaleria macrocarpa) terhadap kadar bilirubin tikus putih jantan yang
diinduksi parasetamol?
1.3 Tujuan Penelitian
1.3.1 Tujuan Umum
Untuk membuktikan pengaruh pemberian ekstrak etanol buah muda mahkota
dewa (Phaleria macrocarpa) terhadap kadar bilirubin tikus putih jantan yang
4
1.3.2 Tujuan Khusus
a. Menentukan dosis optimum ekstrak etanol buah muda mahkota dewa
(Phaleria macrocarpa) terhadap kadar bilirubin tikus putih jantan yang
diinduksi parasetamol.
b. Mengetahui pengaruh pemberian ekstrak etanol buah muda mahkota
dewa (Phaleria macrocarpa) terhadap kadar bilirubin pada tikus putih
jantan yang diinduksi parasetamol.
1.4 Manfaat Penelitian
1.4.1 Manfaat Akademik
Menambah pengetahuan tentang manfaat dari ekstrak etanol buah muda
mahkota dewa (Phaleria macrocarpa) dan dapat berguna sebagai bahan
acuan untuk penelitian selanjutnya.
1.4.2 Manfaat Klinis
Diharapkan ditemukannya nutrien pendamping dalam pemberian terapi
parasetamol yang berasal dari tanaman alami untuk mencegah terjadinya
hepatotoksisitas.
1.4.3 Manfaat Masyarakat
Memberikan informasi ilmiah tentang manfaat ekstrak etanol buah muda
mahkota dewa (Phaleria macrocarpa) yang dapat digunakan sebagai
KARYA TULIS ILMIAH
PENGARUH PEMBERIAN EKSTRAK BUAH MUDA MAHKOTA DEWA
(Phaleria macrocarpa) TERHADAP KADAR BILIRUBIN TOTAL TIKUS
PUTIH JANTAN YANG DIINDUKSI PARASETAMOL
Oleh:
Mohammad Jathy Oktariansyah
201110330311119
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
HASIL PENELITIAN
PENGARUH PEMBERIAN EKSTRAK BUAH MUDA MAHKOTA DEWA
(Phaleria macrocarpa) TERHADAP KADAR BILIRUBIN TOTAL TIKUS
PUTIH JANTAN YANG DIINDUKSI PARASETAMOL
KARYA TULIS AKHIR
Diajukan kepada
Universitas Muhammadiyah Malang
Untuk Memenuhi Salah Satu Persyaratan
Dalam Menyelesaikan Program Sarjana
Fakultas Kedokteran
Oleh :
MOHAMMAD JATHY OKTARIANSYAH
201110330311119
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
LEMBAR PENGESAHAN
LAPORAN HASIL PENELITIAN
Telah disetujui sebagai hasil penelitian
untuk memenuhi persyaratan
Pendidikan Sarjana Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang
25 Juni 2015
Pembimbing I
dr. Isbandiyah, Sp.PD
Pembimbing II
dr. Sulistyo Mulyo Agustini, Sp.PK
Mengetahui,
Dekan Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang
LEMBAR PENGUJIAN
Karya Tulis Akhir oleh Mohammad Jathy Oktariansyah ini
telah diuji dan dipertahankan di depan Tim Penguji
pada tanggal 25 Juni 2015
Tim Penguji
dr. Isbandiyah, Sp.PD Ketua
dr. Sulistyo Mulyo Agustini, Sp.PK Anggota
KATA PENGANTAR
Assalamu’alaikum wr.wb
Alhamdulillahirrabil’alamin, segala puji hanya bagi Allah SWT yang telah memberi petunjuk dan hidayah-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan Karya Tulis Akhir dengan judul “Pengaruh Pemberian Ekstrak Etanol Buah Muda Mahkota Dewa (Phaleria macrocarpa) Terhadap Kadar Bilirubin Total Tikus Putih Jantan (Rattus norvegicus strain wistar) yang Diinduksi Parasetamol”. Shalawat dan salam senantiasa tercurahkan pada junjungan Rasulullah Muhammad SAW
yang telah membimbing umat manusia dari zaman gelap menuju jalan yang terang
benderang yakni agama Islam.
Pada Penulisan Karya Tulis Akhir ini, penulis banyak mendapatkan
bimbingan dan bantuan dari berbagai pihak. Oleh karena itu dalam kesempatan ini
penulis mengucapkan terima kasih yang tak terhingga kepada:
1. dr. Irma Suswati, M.Kes selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas
Muhammadiyah Malang.
2. dr. Moch. Ma’roef, Sp.OG selaku Pembantu Dekan I Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang.
3. dr. Rahayu, Sp.S selaku Pembantu Dekan II Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang.
4. dr. Iwan Sis Indrawanto, Sp.KJ selaku Pembantu Dekan III Fakultas
Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
5. dr. Isbandiyah, Sp.PD selaku dosen pembimbing I yang telah meluangkan
waktu serta banyak memberikan masukan dan dukungan demi
kesempurnaan penelitian ini sehingga tugas akhir ini dapat terselesaikan.
6. dr. Sulistyo Mulyo Agustini, Sp.PK selaku dosen pembimbing II yang telah
meluangkan waktu serta banyak memberikan masukan dan dukungan demi
kesempurnaan penelitian ini sehingga tugas akhir ini dapat terselesaikan.
7. dr. Febri Endra Budi Setyawan, M.Kes selaku dosen penguji yang telah
8. Semua pihak yang telah membantu dalam menyelesaikan Karya Tulis Akhir
ini, penulis ucapkan terima kasih.
Penulis menyadari bahwa penulisan ini masih jauh dari sempurna, oleh
karena itu Penulis membuka diri untuk segala saran dan kritik yang membangun,
serta Penulis mengharapkan agar Karya Tulis Akhir ini dapat berguna serta
bermanfaat.
Wassalamu’alaikum wr.wb
Malang, 25 Juni 2015
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL ... i
LEMBAR PENGESAHAN ... iii
LEMBAR PENGUJIAN ... iv
KATA PENGANTAR ... v
UCAPAN TERIMAKASIH ... vii
ABSTRAK ... viii
ABSTRACT ... ix
DAFTAR ISI ... x
DAFTAR TABEL ... xiv
DAFTAR GAMBAR ... xv
DAFTAR SINGKATAN ... xvi
BAB 1 : PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Rumusan Masalah ... 3
1.3 Tujuan Penelitian ... 3
1.3.1 Tujuan umum ... 3
1.3.2 Tujuan khusus ... 4
1.4 Manfaat ... 4
1.4.1 Manfaat akademik ... 4
1.4.2 Manfaat klinis ... 4
1.4.3 Manfaat masyarakat ... 4
2.1 Hepar ... 5
2.1.1 Anatomi-histologi hepar ... 5
2.1.2 Anatomi system bilier dan kandung empedu ... 7
2.1.3 Fisiologi hepar ... 9
2.2 Kerusakan Hepar ... 21
2.2.1 Gambaran umum kerusakan hepar ... 21
2.2.2 Penyebab kerusakan hepar ... 22
2.2.3 Hepatotoksisitas obat ... 22
2.2.4 Mekanisme hepatotoksisitas ... 23
2.2.5 Hepatotoksisitas OAINS ... 25
2.3 Parasetamol ... 26
2.3.1 Definisi parasetamol ... 26
2.3.2 Pengaruh parasetamol terhadap hepar ... 27
2.4 Radikal Bebas ... 29
2.4.1 Definisi, sifat, dan sumber radikal bebas ... 29
2.4.2 Pengaruh radikal bebas dalam tubuh ... 30
2.4.3 Efek radikal bebas pada hepar ... 33
2.5 Glutation ... 33
2.6 Antioksidan ... 36
2.6.1 Definisi dan sumber antioksidan ... 36
2.6.2 Peran antioksidan dalam hepar ... 37
2.7 Mahkota Dewa ... 39
2.7.1 Klasifikasi dan morfologi mahkota dewa ... 39
2.7.2.1 Kandungan kimia kualitatif mahkota dewa ... 40
2.7.2.2 Kandungan kimia kuantitatif mahkota dewa ... 41
2.7.3 Bioaktifitas mahkota dewa sebagai antioksidan ... 43
BAB 3 : KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS ... 46
3.1 Kerangka Konsep ... 46
3.2 Hipotesis ... 49
BAB 4 : METODE PENELITIAN ... 50
4.1 Jenis Penelitian ... 50
4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian ... 51
4.3 Populasi dan Sampel ... 52
4.3.1 Populasi ... 52
4.3.2 Pengulangan sampel perkelompok ... 53
4.3.3 Karakteristik sampel penelitian ... 53
4.3.4 Variabel penelitian ... 54
4.3.5.1 Variabel bebas ... 54
4.3.5.2 Variabel tergantung ... 54
4.3.5.3 Variabel kontrol ... 54
4.3.5 Definisi operasional ... 54
4.4 Alat dan Bahan Penelitian ... 55
4.4.1 Alat ... 55
4.4.2 Bahan ... 56
4.5 Prosedur Penelitian ... 57
4.5.1 Tahap persiapan ... 57
4.6 Alur Penelitian ... 65
4.7 Analisis Data ... 66
BAB 5 : HASIL PENELITIAN DAN ANALISIS DATA ... 67
5.1 Hasil Penelitian ... 67
5.2 Analisis Data ... 68
BAB 6 : PEMBAHASAN ... 79
BAB 7 : KESIMPULAN DAN SARAN ... 84
7.1 Kesimpulan ... 84
7.2 Saran ... 84
DAFTAR PUSTAKA ... 86
DAFTAR PUSTAKA
Afdhal NH, Schuppan D, 2011, Liver cirrhosis, Lancet, 371, pp. 838 – 851.
Aithal GP, 2012, Hepatotoxicity Related to Antirheumatic Drugs: Acute Liver Injury Related to NSAID Use, Medscape, Viewed 12 October 2014, <http://www.medscape.org/viewarticle/736129_2>.
Alnouti Y, 2009, Bile Acid Sulfation: A Pathway of Bile Acid Elimination and Detoxification, Toxicologycal Sciences, Volume 108 Number 2, pp. 225 – 246.
Altaf R, 2013, Phytochemistry and Medicinal Properties of Phaleria macrocarpa (Scheff.) Boerl. Extracts, US National Library of Medicine National Institutes of Health, Vol 7, Viewed 10 February 2014, <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/>.
Amirudin R, 2009, Fisiologi dan Biokimia Hati, In: Sudoyo AW, dkk (eds). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid I Edisi V, Interna Publishing, Jakarta.
Ardian, 2008, Farmakologi (Cara Kerja Obat) & Interaksi Obat, Viewed 10 February 2014, <http://dprayetno.wordpress.com/mikrobiologi pangan dan-lingkungan/farmakologi-cara-kerja-obat-interaksi-obat/>.
Arief S, 2009, Radikal Bebas, Jurnal Airlangga University Library, Surabaya.
Armansyah TR, et al, 2010, Aktivitas Hepatoprotektif Ekstrak Etanol Daun Kucing-kucingan Acalypha indica L.) pada Tikus Putih (Rattus Novergicus) yang Diinduksi Parasetamol, Jurnal Ilmiah Ilmu-Ilmu Peternakan Mei, 2010, Vol. XIII, No. 6.
Badgujar MA, Kiran VM, 2011, Simultaneous Determination of Paracetamol and Mefenamic Acid in Tablet Dosage Form by High Performance Liquid Chromatography, Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, USA.
Bayupurnama P, 2009, Hepatotoksisitas Imbas Obat. In: Sudoyo AW, dkk (eds). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid I Edisi V, Interna Publishing, Jakarta, pp 471-474.
Blough, Eric R, Miaozong Wu, 2011, Acetaminophen : Beyond Pain and Fever-Reliefing. Front Pharmacol. 2: 72
Bosma PJ, 2003, Review: Inherited disorders of bilirubin metabolism, Journal of Hepatology, Volume 38, pp. 107 – 117.
Depkes RI, 2007, Pharmaceutical Care untuk Penyakit Hati, Direktorat Bina Farmasi Komunitas dan Klinik, Ditjen Bina Kefarmasian dan Alat Kesehatan, Departemen Kesehatan RI 2007.
Dyah N, Firman, 2008, Mahkota Dewa dan Manfaatnya, Ganeca Exact, Bekasi.
Goodman, Gilman, 2008, Dasar Farmakologi Terapi volume 1 edisi 10, EGC, Jakarta, pp. 682-684.
Guo X, et al, 2014, Heterologous expression and characterization of human cellular glutathione peroxidase mutants, US National Library of Medicine National Institutes of Health, Viewed 21 October 2014, <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24659529>.
Guyton AC, Hall JE, 2010, Textbook of Medical Physiology 12th edition, Saunders
Hamidy MY, Zulkifli M, Ryan MM, 2009, Gambaran Histopatologi Kerusakan Hati Mencit yang diproteksi dengan air rebusan daun sirih (Piper Betle Linn). Riau:JIK, Jilid 3, Nomor 1, Maret 2009, pp. 40-48.
Handa SS, et al. 2008, Extraction Technologies for Medicinal and Aromatic Plants, International centre for science and high technology.
Hansen TWR, 2010, Core Concepts: Bilirubin Metabolism, NeoReviews, Volume 11, pp. e316 – e322.
Hawkins LC, Edwards JN, Dargan PI, 2007, Impact of Restricting Paracetamol Pack Sizes on Paracetamol Poisoning in the United Kingdom: a Review of the Literature. Drug Saf. 30, pp. 465-479.
Hendra P, Fukushi Y, Hashidoko Y, 2009, Synthesis of benzophenone glucopyranosides from Phaleria macrocarpa and related benzophenone glucopyranosides. Biosci Biotechnol Biochem, 73, pp. 2172–82, Viewed 10 Februari 2014, <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19809189>.
Hendra R, et al, 2011, Flavonoid Analyses and Antimicrobial Activity of Various Parts of Phaleria macrocarpa (Scheff.) Boerl Fruit, Int J Mol Sci, Vol 12,
pp. 3422–31. Viewed 10 Februari 2014,
<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3131569/>.
Hinson JA, Roberts DW, James LP, 2010, Mechanism of Acetaminophen-induced liver necrosis, Handb Exp Pharmacol (196):369-405. doi: 10.1007/978-3-642-00663-0_12
Lay MM, 2014, Phytochemical constituents, nutritional values, phenolics, flavonols, flavonoids, antioxidant and cytotoxicity studies on Phaleria macrocarpa (Scheff.) Boerl fruits, BMC Complementary and Alternative
Medicine, Viewed 21 October 2014,
<http://www.biomedcentral.com/1472-6882/14/152>.
Liu Y, Shao M, Wu Y, et al., 2014, Role for the Endoplasmic Reticulum Stress Sensor IRE1α in Liver Regenerative Responses, J Hepatol. pii:
S0168-8278(14)00783-1, Viewed 3 Desember 2014,
<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25457211>.
Lobo V, et al, 2010, Free Radical, antioxidants and functional foods : impact on human health, Pharmacogn Rev, pp. 118-126. Viewed 20 agustus 2014, <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3249911/>
Lushchak VI, 2012, Glutathione Homeostasis and Functions: Potential Targets for Medical Interventions, Journal of Amino Acids Volume 2012 (2012), Article ID 736837, Viewed 21 October 2014, <http://www.hindawi.com/journals/jaa/2012/736837/>.
Maddrey WC, 2005, Drug-Induced Hepatotoxicity, Gastroenterol, Volume 39 Supp. 2 Issue 4, pp. S83-S89.
Mehta N, 2012, Drug-Induced Hepatotoxicity, Medscape References Juni, pp. 1 – 16.
Mohamed EAK, 2012, Hepatoprotective effect of aqueous leaves extract of Psidium guajava and Zizyphus spina - christi against paracetamol induced hepatotoxicity in rats, Journal of Applied Sciences Research, Volume 8 Number 5, pp. 2800 – 2806.
Murray RK, Granner DK, Rodwell VW, 2014, Biokimia Harper Edisi 29, Hartanto A, penerjemah. EGC, Jakarta, Terjemahan dari: Harper’s Biochemistry.
Netter, Frank H, 2010, Atlas of Human Anatomy 5th Edition, Elsevier Health Sciences, Saunders, pp. 224.
Njoku DB, 2014, Drug-Induced Hepatotoxicity: Metabolic, Genetic, and Immunological Basis, International Journal of Molecular Science, Viewed 10 October 2014, <www.mdpi.com/journal/ijms15046990>.
Notoatmodjo S Prof. Dr., 2010, Metodologi Penelitian Kesehatan, Rineka Cipta, Jakarta
Papastefanou VP, Bozas E, Mykoniatis MG, et al., 2007, VEGF isoforms and receptors expression throughout acute acetaminophen-induced liver injury and regeneration. Arch Toxicol, 81(10):729-41, Viewed 3 Desember 2014, <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 17431590>.
Pearce, Evelyn C, 2009, Anatomi dan Fisiologi untuk Paramedis, PT Gramedia Pustaka Utama, Jakarta.
Prakash A, Fred R, Eugene M, 2014, Antioxidant Activity, A publication of Medallion Labs (Dr. Jonathan DeVries, Ed.) [Updated 2014], Viewed 12 October 2014 <http://medlabs.info/Downloads/Antiox_acti_.pdf>.
RefSeq, 2012, GPX2 glutathione peroxidase 2 (gastrointestinal) [Homo sapiens (human)], US National Library of Medicine National Institutes of Health, Viewed 21 October 2014, <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2877>.
Repetto M, Jimena S, Alberto B, 2012, Lipid Peroxidation: Chemical Mechanism, Biological Implication and Analytical Determination, University of Buenos
Aires, Argentina, Viewed 11 October 2014
<http://www.intechopen.com/books/lipid-peroxidation/lipid-peroxidation-
chemical-mechanism-biological-implications-and-analytical-determination>.
Robbins, Cotran’s, 2010, Pathological Basis of Disease 8th ed Kumar V et al, Sounders Elsevier, Philadelphia.
Rohyami Y, 2008, Penentuan Kandungan Flavonoid dari Ekstrak Metanol Daging Buah Mahkota Dewa, Jurnal Logika Vol.5 No.1 Agustus 2008.
Sastrowardoyo dan Sudjarwo, 2004, Potensi Ekstrak Buah mengkudu Sebagai Hepatoprotektor Pada Mencit yang Diberi Parasetamol, Jurnal medika No
5. Viewed 3 Desember 2014.
<http://journal.unair.ac.id/article_1291_media24_category3.html>.
Sharma P, et al, 2012, Reactive Oxygen Species, Oxidative Damage, and Antioxidative Defense Mechanism in Plants under Stressful Conditions, Journal of Botany Volume 2012 (2012), Article ID 217037, Viewed 21 October 2014, <http://www.hindawi.com/journals/jb/2012/217037/>.
Sheikh-Bahaei S, et al, 2009, Understanding the Role of Liver Zonation in Toxin Elimination, International Journal Of Intelligent Control and Systems, Vol. 14, No. 1, March 2009, 33-40
Sulistyani, Evrizal A.M. Arini, Zuhud, Hasim, 2004, Uji Toksisitas dan Mekanisme Hepatoprotek Ekstrak Buah Mahkota Dewa (Phaleria macrocarpa (scheff.) Boeri), Ringkasan Hasil Penelitian Dasar Tahun 2004.
Supranto J, 2007, Teknik Sampling Survey & Eksperimen, Rineka Cipta, Jakarta.
Syarif A, 2011, Pengantar Farmakologi, In : Gunawan SG, Farmakologi dan Terapi, 5th edn, FK UI, Jakarta, pp. 8-231.
Triastuti A, Paltiel HJ, Choi JW, 2009, Phaleria macrocarpa suppresses oxidative stress in alloxan-induced diabetic rats by enhancing hepatic antioxidant enzyme activity, Nat Prod Sci, Vol 15, pp. 37–43.
Wang X, Chowdhury JR, Chowdhury NR, 2006, Bilirubin metabolism:Applied physiology, Current Paediatrics Volume 16, pp. 70 – 74.
Wahyu S, 2009, Sistem Enterohepatik, Viewed 10 February 2014, <http://www.docstoc.com/docs/DownloadDoc.aspx?doc_id=37021376&re f_url>.
Wilmana PF, Sulistia G (Eds.), 2009, Farmakologi dan Terapi Edisi 5, Balai Penerbit FKUI, Jakarta
