ONKOGENESIS
ONKOGENESIS
I.
I. PENDAHULUANPENDAHULUAN
Kanker merupakan penyakit yang disebabkan oleh adanya gangguan pada Kanker merupakan penyakit yang disebabkan oleh adanya gangguan pada proses
proses pengendalian pengendalian pertumbuhan, pertumbuhan, lokalisasi lokalisasi dan dan kematian kematian sel sel normal.normal.11 Hilangnya mekanisme pengendalian normal ini ditimbulkan karena adanya Hilangnya mekanisme pengendalian normal ini ditimbulkan karena adanya mutasi pada ketiga kelompok gen :
mutasi pada ketiga kelompok gen : 1.
1. Proto-onkogen merupakan gen yang mengkode protein-protein yangProto-onkogen merupakan gen yang mengkode protein-protein yang berperan
berperan dalam dalam mengatur mengatur proliferasi proliferasi sel. sel. Mutasi Mutasi pada pada protoonkogenprotoonkogen dapat menyebabkan ketidakaturan proliferasi sel. Kelompok gen dapat menyebabkan ketidakaturan proliferasi sel. Kelompok gen protoonkogen yang
protoonkogen yang mengalami mutasi disebut onkogen.mengalami mutasi disebut onkogen. 2.
2. Gen tumor suppressosor merupakan kelompok gen yang berperan dalamGen tumor suppressosor merupakan kelompok gen yang berperan dalam mengatur siklus sel. Pada kanker, mutasi pada gen tumor suppressor mengatur siklus sel. Pada kanker, mutasi pada gen tumor suppressor menyebabkan deregulasi pengendalian siklus sel, adhesi sel.
menyebabkan deregulasi pengendalian siklus sel, adhesi sel. 3.
3. Enzim-enzim yang berperan untuk perbaikan DNA. Mutasi pada gen-Enzim-enzim yang berperan untuk perbaikan DNA. Mutasi pada gen-gen ini dapat menginduksi terjadinya instabilitas gen-genetik.
gen ini dapat menginduksi terjadinya instabilitas genetik.
Mutasi pada ketiga kelompok gen ini dapat menyebabkan perubahan pada Mutasi pada ketiga kelompok gen ini dapat menyebabkan perubahan pada berbagai
berbagai ekspresi ekspresi gen gen antara antara lain lain protein protein membran, membran, sekresi sekresi protein, protein, motilitasmotilitas sel.
sel.11
II.
II. PROTO-ONKOGENPROTO-ONKOGEN, GEN TUMOR SU, GEN TUMOR SUPRESSOR DAN ONKOGENPRESSOR DAN ONKOGEN Gen-gen normal yang mengatur/mengontrol pertumbuhan sel disebut Gen-gen normal yang mengatur/mengontrol pertumbuhan sel disebut protoonkogen
protoonkogen yang yang akan akan memproduksi memproduksi protein. protein. Sedangkan Sedangkan onkogen onkogen adalahadalah suatu gen abnormal yang terbentuk karena adanya mutasi pada protoonkogen. suatu gen abnormal yang terbentuk karena adanya mutasi pada protoonkogen. Onkogen bekerja mengaktivasi protein. Peningkatan onkogen merupakan suatu Onkogen bekerja mengaktivasi protein. Peningkatan onkogen merupakan suatu patologi
patologi yang yang menyebabkan menyebabkan terjadinya terjadinya aktivasi aktivasi protein protein terutama terutama protein protein yangyang berperan
berperan pada pada pembelahan pembelahan sel sel atau atau siklus siklus sel sel sehingga sehingga onkogen onkogen menyebabkanmenyebabkan terjadinya degenerasi keganasan.
terjadinya degenerasi keganasan.2,32,3
Pada saat ini diketahui lebih dari 20 jenis
Pada saat ini diketahui lebih dari 20 jenis oncogen virusoncogen virus (v-onc) yang(v-onc) yang masing-masing ada padanannya pada sel normal yaitu protoonkogen (c-onc). masing-masing ada padanannya pada sel normal yaitu protoonkogen (c-onc). Pada sel normal, protoonkogen mengkode pembuatan peptide yang merangsang Pada sel normal, protoonkogen mengkode pembuatan peptide yang merangsang pertumbuhan
protoonkogen yang telah mengalami transformasi menjadi onkogen mengkode pembuatan peptide yang dapat menimbulkan kanker.4,5
Produk protoonkogen yang merangsang pertumbuhan berupa faktor pertumbuhan ( growth factor ), reseptor faktor pertumbuhan ( growth-factor
receptor ), kinase nonreseptor (non-receptor kinase), transduser sinyal ( signal transducer ), faktor transkripsi (transcription), dan protein nukleus (nuclear protein).2,6
Tumor tidak hanya terjadi akibat aktifasi onkogen yang berlebihan tetapi dapat juga akibat hilangnnya atau tidak aktifnya gen yang bekerja menghambat pertumbuhan sel yang disebut anti-onkogen atau gen tumor suppressor. Pada pertumbuhan dan diferensiasi normal. Anti-onkogen bekerja menghambat pertumbuhan dan merangsang diferensiasi sel. Beberapa anti-onkogen ialah gen p53, Rb (retinoblastoma), APC (adenomatous polyposis coli), WT (wiliam’s Tumor), DCC dan NF-2. Dari beberapa antionkogen tadi, yang sering ditemukan mengalami mutasi adalah p53 dan Rb yang akan mengakibatkan pembelahan sel secara neoplastik.7,8
III. PRODUK ONKOGEN
Protein yang diproduksi oleh onkogen disebut onkoprotein, suatu polypeptide yang dapat digolongkan dalam 5 kategori :4
1. Faktor pertumbuhan ( growth factor )
Faktor pertumbuhan adalah suatu peptide yang merangsang pertumbuhan dengan mengaktifkan sintese DNA dan mitose sel. Dikenal peptide berupa polypeptide yang mempunyai molekul besar yang bekerja melalui jalur tyrosine kinase dan neuropeptide yang mempunyai molekul kecil yang beekrja melalui kalur non tyrosine kinase, seperti jalur serine-threonine kinase.4,9
Ada bermacam-macam faktor pertumbuhan, antara lain:
1. EGF = Epidermal Growth Factor
2. FGF = Fibroblast Growth Factor
3. IL-3 = Interleukin-3
5. PDGF = Pletelet Derived GF 6. IGF-1 = Insuline Growth Factor 1 7. IGF-2 = Insuline Growth Factor 2
8. GM-CSF = Granulocyt-Monocyt Colony stimulating Factor
Faktor pertumbuhan itu dikode pembentukannya oleh beberapa gen, seperti gen c-sis, myc, abl, int-1, int-2 (gen yang diaktifkan oleh virus). Faktor pertumbuhan mengadakan ikatan dengan reseptor faktor pertumbuhan pada membran sel. Ikatan ini menimbulkan transduksi pada pengantar rangsangan di dalam sitoplasma yang diteruskan ke dalam inti untuk merangsang gen mengadakan sintese protein yang diperlukan untuk pertumbuhan sel.4
2. Reseptor faktor pertumbuhan ( growth factor receptor )
Reseptor faktor pertumbuhan adalah protein transmembran yang terdapat di dalam membran sel yang mempunyai bagian yang menonjol ke luar membran dan juga ke dalam sitoplasma. Reseptor faktor pertumbuhan itu ada yang mempunyai dan ada pula yang tidak
mempunyai enzim tyrosine kinase dalam sitoplasma.4,10
Ada bermacam-macam reseptor faktor pertumbuhan seperti: 1. EGFR = Epidermal Growth Factor Receptor
2. TGFR = Transforming Growth Factro Receptor 3. IGFR = Insuline Growth Factor Receptor
4. CSF-1R= Colony Stimualting Factor 1 Receptor 5. PDGFR= Pletlet Derived Growth Factor Receptor 6. NGFR = Nerve Growth Factor Receptor
7. ILGFR = Insuline Like Growth Factor Receptor 8. SCGFR= Stem Cell Growth Factor Receptor
Faktor pertumbuhan mengadakan ikatan kompleks dengan reseptor faktor pertumbuhannya menimbulkan berbagai isyarat (signal) transduksi seperti untuk memproduksi DAG (diacetylglycerol) yang mengaktifkan PKC (protein kinase C), memproduksi
inositol-triphosphate yang menaikkan kadar kalsium dalam sel dan mengaktifkan tyrosine kinase, serine-theronine kinase dalam plasma yang kemudian merangsang gen c-jun, c-fos, c-myc, c-myb, dsb untuk memproduksi faktor transkripsi untuk sintese DNA dan mitose.4,10
3. Protein tyrosine kinase (cytoplasmic protein tyrosine kinases)
Di dalam sitoplasma protein-protein yang mempunyai aktivitas tyrosine kinase terkait dengan transduksi untuk meneruskan isyarat (signal) dari faktor pertumbuhan ke dalam inti. Protein itu juga terkait dengan proses metabolisme dalam sitoplasma. Misalnya jika ada faktor pertumbuhan dari luar yang telah mengadakan ikatan dengan reseptor faktor pertumbuhan pada membran sel, di dalam sitoplasma akan timbul kenaikan aktivitas fosforilasi tyrosine kinase secara berantai, dari satu reaksi tyrosine kinase ke tyrosine kinase lainnya, sampai ada proses menjadi inaktif (off) dan ada proses baru yang aktif (on). Kenaikan rangsangan faktor pertumbuhan akan menaikkan rangsangan untuk pertumbuhan (mitose) dan metabolisme sel.4,11
4. Protein pengikat nukleotide guanine ( guanine nucleotide-binding protein)
Protein-protein ini mengadakan ikatan dengan guanine seperti GDP (guanine diphosphate), GTP (guanine triphosphate), p21ras, Kristen-ras, Harvey ras, N-ras dsb, menimbulkan signal transduksi ke enzim adenylcyclase untuk mensintese protein, untuk mengendalikan ekspresi gen, dalam sintese DNA. Protein p21ras merubah GDP (guanine di phosphat) menjadi GTP (guanine tri phosphat) dan memproduksi protein G. Protein G itu dapat merangsang serine-threonine-spesific protein kinase.4,12
5. Protein inti (nuclear protein)
Protein-protein inti seperti PKC (protein kinase C), p34 (protein dengan berat molekul 34 kD) mengatur transkripsi dan translasi kode
genetik dengan serine threonine spesific protein kinase yang larut dalam plasma. Protein inti penting dalam siklus pertumbuhan sel antara G2dan M. Dephosphorilase p34cdc-2 penting untuk dapat terjadinya fase
M. Protein-protein inti dikode pembentukannya oleg gen c-myc, cdc2 (cell division cycle 2), jun, fos, dsb. Mutasi gen ini menimbulkan kenaikan ekspresi gen dan dapat pula menimbulkan siklus pertumbuhan yang persisten.4,13
IV. MEKANISME AKTIVASI ONKOGEN
Aktivasi onkogen melibatkan perubahan struktur dan ekspresi proto-onkogen sehingga menjadi proto-onkogen aktif. Konsekuensi dari perubahan genetik ini menyebabkan sel mengalami transformasi ganas. Ada tiga mekanisme aktivasi onkogen yang utama dalam neoplasma manusia : (1) mutasi, (2) amplifikasi gen, dan (3) chromosome re-arrangements. Ketiga mekanisme ini menimbulkan kelainan pada struktur atau peningkatan ekspresi dari proto-onkogen. Karena terjadinya kanker merupakan suatu proses yang bertahap, maka biasanya dibutuhkan beberapa mutasi untuk dapat menimbulkan kanker.13,14
Gambar 1. Skema Mekanisme Aktivasi Onkogen14
1) Mutasi
Mutasi menyebabkan proto-onkogen berubah menjadi onkogen yang aktif, karena mengalami perubahan struktur. Ekspresi dari gen ini
biasanya melibatkan protein regulator yang penting, yang seringkali membawa kearah aktivitas yang tidak terkontrol secara menetap. Berbagai tipe mutasi seperti: mutasi-titik, insersi atau delesi dapat mengakibatkan aktivasi proto-onkogen. Onkogen retrovirus seperti: erb-B; kit; ros; met dan trk , seringkali mengalami mutasi delesi, yang menyebabkan hilangnya ujung amino dari suatu rantai polipeptida. Sedangkan di dalam sel kanker manusia, onkogen biasanya mengalami mutasi-titik, sehingga menghasilkan protein yang sekuensnya berbeda dalam satu asam amino.6,14
Mutasi-titik ( point mutation ) seringkali terlihat pada proto-onkogen famili ras ( K-ras, H-ras, dan N-ras). Produk dari gen ini adalah polipeptida dengan BM sekitar 21 kDa, sehingga disebut p21. Polipeptida ini berhubungan dengan tipe tertentu protein G yang mengatur aktivitas adenil siklase. Mutasi p21 akan mengurangi aktivitasnya sebagai GTPase, sehingga adenil siklase akan selalu dipacu. Akibat dari mutasi ras adalah aktivasi konstitutif (menetap) fungsi transduksi sinyal dari protein ras. Mutasi ras biasanya dikaitkan dengan karsinogen kimia. Diperkirakan 15 – 20% kanker pada manusia mengandung ras yang mutasi. Mutasi pada K-ras lebih dominan pada karsinoma, seperti: adenokarsinoma paru, karsinoma kolon dan karsinoma pankreas. Mutasi pada N-ras terutama terdapat pada keganasan hematologik, leukemia mieloid akut (AML) dan sindroma mielodisplastik (xxx). Contoh lain mutasi-titik adalah aktivasi proto-onkogen ret , yang menyebabkan multiple endocrine neoplasia type 2A syndrome (MEN2). Mutasi ini menyebabkan aktivasi reseptor tirosin kinase, tanpa pengikatan ligand. Mutasi-insersi terjadi jika virus yang tidak mempunyai onkogen (misalnya, AVL) menginfeksi sel. Salinan DNA dari virus, yang disintesis oleh reverse trancriptase dapat diintegrasikan ke dalam genom sel hospes. Salinan DNA, yang kedua ujungnya diapit oleh sekuens LTR (long terminal repeat ) disebut provirus. Sekuens LTR dapat berperan sebagai promoter atau enhancer bagi proses transkripsi. Sebagai contoh infeksi limfosit B ayam oleh ALV,
setelah diintegrasikan provirus dapat berperan sebagai promoter atau enhancer.14
2) Amplifikasi gen
Amplifikasi gen adalah perbanyakan kopi dari satu gen dalam genom dari suatu sel. Aktivasi tipe ini pertama kali ditemukan sebagai suatu mekanisme oleh sel tumor tertentu untuk mendapatkan sifat resisten terhadap obat anti kanker. Amplifikasi gen terjadi melalui replikasi yang tidak sempurna sehingga menghasilkan kromosom yang abnormal seperti: duble-minute chromosome (DM) dan homogenenous staining regions (HSR). DM merupakan struktur kromosom kecil tanpa sentrosom, sedangkan HSR adalah segmen-segmen kromosom yang kehilangan pola yang normal yaitu pita hitam dan putih. Amplifikasi menyebabkan terbentuknya beberapa ratus kopi dari satu gen dalam DNA genom, yang mengakibatkan peningkatan ekspresi gen, yang menjurus pada transformasi ganas.13,14
Tumor Type Gene Amplified Percentage
Neuroblastoma MYCN 20 – 25
Small-cell lung cancer MYC 15 – 20 Glioblastoma ERB B-1 (EGFR) 33 – 50
Breast cancer MYC 20
ERB B-2 (EGFR2) ~20
FGFR1 12
FGFR2 12
CCND1 (cyclin D1) 15 – 20
Esophageal cancer MYC 38
CCND1 (cyclin D1) 25
Gastric cancer K- RAS 10
CCNE (cyclin E) 15 Hepatocellular cancer CCND1 (cyclin D1) 13
Sarcoma MDM2 10 – 30
CDK4 11
Cervical cancer MYC 25 – 50
Ovarian cancer MYC 20 – 30
ERB B-2 (EGFR2) 15 – 30
AKT2 12
Head and neck cancer MYC 7 – 10 ERB B-1(EGFR) 10
CCND1(cyclin D1) ~50
Colorectal cancer MYB 15 – 20
H- RAS 29
K- RAS 22
Tabel 1. Amplifikasi Onkogen Pada Kanker Manusia14
Famili proto-onkogen yang sering menggunakan mekanisme ini untuk aktivasi adalah: myc, erb-B dan ras. Sekitar 20% - 30% dari kanker payudara dan kanker ovarium, memperlihatkan amplifikasi myc.
Amplifikasi N-myc berkorelasi erat dengan neuroblastoma stadium lanjut, sedangkan amplifikasi L-myc pada karsinoma sell kecil paru ( small cell carcinoma of the lung ). Amplifikasi erb-B, yang menyandi reseptor EGF terdapat pada 50% gliobalastoma dan 10 – 20% karsinoma skuamosa leher dan kepala. Sekitar 15 – 30% kanker payudara dan ovarium mempunyai amplifikasi dari gen erbB-2 ( HER-2/neu). Pada kanker payudara, amplifikasi erbB-2, berkorelasi dengan stadium lanjut dengan prognosa buruk. Anggota famili gen ras, termasuk K-ras dan N-ras,
mengalami amplifikasi secara sporadis dalam berbagai karsinoma.10,14
3) Chromosome re-arrangement
Chromosomal re-arrangements sering ditemukan pada keganasan
hematologik maupun kanker padat. Mekanisme aktivasi tipe ini dibedakan dalam dua macam yaitu: translokasi, yang sering terjadi dan inversi, yang jarang dijumpai. Kelainan yang ditimbulkan pada aktivasi tipe ini terjadi melalui dua mekanisme : (i) aktivasi transkripsi proto-onkogen atau (ii) pembentukan gen fusi. Contoh mekanisme aktivasi transkripsi adalah peristiwa translokasi kromosom pada limfoma Burkitt, yang melibatkan kromosom 8 dan 14. Segmen kromosom 8 yang terputus dan pindah ke kromosom 14 mengandung c-myc. Transposisi menempatkan c-myc yang sebelumnya inaktif ke bawah pengaruh sekuens enhancer pada gen yang menyandi rantai-berat imunoglobulin atau reseptor sel T. Perpindahan menyebabkan aktivasi c-myc sehingga ditranskripsikan.14
Translokasi kromosom 8 dapat pula terjadi ke kromosom 2 (mengandung gen rantai ringan-κ) atau ke kromosom 22 mengandung gen
rantai ringan-λ). Agaknya sintesis protein pengikat DNA dalam jumlah yang sangat meningkat, yang disandi oleh c-myc berfungsi menggerakkan atau memaksa sel menjadi ganas, kemungkinan melalui efek pada regulasi mitosis. Contoh mekanisme aktivasi proto-onkogen melalui fusi gen adalah peristiwa translokasi pada Philadelphia chromosomes, yang melibatkan pertukaran segmen kromosom 9 dan 22, yang terjadi pada leukemia mielositik kronik (CML). Kelainan ini menyebabkan jukstaposisi berdampingan gen BCR (breakpoint cluster gene) pada
kromosom 22 dengan sebagian dari gen c-abl pada kromosom. Pada keadaan normal gen c-abl menyandi suatu protein tirosin kinase. Jukstaposisi menghasilkan chimerik BCR-abl mRNA yang menyandi suatu protein fusi bcr-abl yang memperlihatkan peningkatan aktivitas tirosin kinase. Peningkatan aktivitas ini akan mentransformasikan sel normal menjadi sel leukemia. Chromosomal re-arrangements sering terjadi pada keganasan hematologik maupun padat.9,14
DAFTAR PUSTAKA
1. Tan MI. Onkogen. Soehartati G etc, editors. In: Ilmu Onkologi Dasar. Jakarta: Badan Penerbit FKUI, 2010: p. 33-34.
2. Aziz MF. Karsinogenesis. Aziz MF, Andrijono, Saifuddin AB, editors. In: Buku Acuan Nasional Onkologi Ginekologi. Jakarta: Yayasan Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo, 2006: p. 20-31.
3. Andrijono. Onkogen. Aziz MF, Andrijono, Saifuddin AB, editors. In: Buku Acuan Nasional Onkologi Ginekologi. Jakarta: Yayasan Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo, 2006: p. 33-35.
4. Sukardja IDG. Gen. Sukardja IDG, editors. In: Onkologi Klinik. 2nd ed. Surabaya: Airlangga University Press, 2000: p. 30-59.
5. Proto-oncogenes and Tumor-Suppressor Genes. In: W.H. Freeman and
Company. [Cited] 2000. Available from: URL:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21662/ Acessed: December, 25th 2012. 6. Schultz RM. Cell cycle, programmed cell death, and cancer. Devlin TM, editors. In: Textbook of Biochemistry with Clinical Correlation. 6th ed. USA: Wiley-Liss, 2006: p.1014-1032.
7. Andrijono. Tumor supresor gen. Aziz MF, Andrijono, Saifuddin AB, editor s. In: Buku Acuan Nasional Onkologi Ginekologi. Jakarta: Yayasan Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo, 2006:36-39.
8. Oncogenes, tumor suppressor genes and cancer. In: American Cancer Society.
[Cited] December, 27th 2011. Available from: URL:
http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/002550-pdf.pdf Acessed: December, 20th2012.
9. Pierotti MA, Schichman SA, Sozzi G, Croce CM. Oncogenes. [Cited] 2000.
Available from: URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK20806/
Acessed: December, 24th2012.
10. Croce CM. Oncogenes and cancer. In: The New England Journal of Medicine.
[Cited] January, 31th 2008. Available from: URL:
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra072367 Acessed, November 20th 2012.
11. Silbernagl S, Lang F. Pembentukan sel tumor. Silbernagl S, Lang F, editors. In: Teks dan Atlas Berwarna Patofisiologi. Jakarta: EGC, 2006: p. 14-15.
12. Diehl KM, Ignatoski KM. Molecular biology oncogenes and tumor suppressor genes. Sabel MS, Sondak VK, Sussman JJ, editors. In: Surgical Foundation Essentials of Surgical Oncology. USA: Mosby, 2007: p.1-8.
13. Carcinogenesis. In: The Publishing House of the Romanian Academy
.
[Cited] 2007. Available from: URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9552/ Acessed: December, 25th2012.14. Mechanism of Oncogene Activation. In: BC Decker Inc. [Cited] 2003.
Available from: URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK12538/
