i
OPTIMASI CMC-Na DAN PROPILEN GLIKOL PADA SEDIAAN GEL NANOPARTIKEL LIPID DENGAN BAHAN AKTIF
4-n-BUTILRESORSINOL – APLIKASI CENTRAL COMPOSITE DESIGN
SKRIPSI
Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat
Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)
Program Studi Farmasi
Oleh:
Millavenia Pusparini NIM: 178114131
FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SANATA DHARMA
YOGYAKARTA 2021
ii
OPTIMASI CMC-Na DAN PROPILEN GLIKOL PADA SEDIAAN GEL NANOPARTIKEL LIPID DENGAN BAHAN AKTIF
4-n-BUTILRESORSINOL – APLIKASI CENTRAL COMPOSITE DESIGN
SKRIPSI
Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat
Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)
Program Studi Farmasi
Oleh:
Millavenia Pusparini NIM: 178114131
FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SANATA DHARMA
YOGYAKARTA 2021
vii ABSTRAK
Senyawa 4-n-butilresorsinol (4nBR) dapat mengalami perubahan warna yang disebabkan oleh peristiwa oksidasi. Sifat tidak stabil tersebut dapat diatasi dengan menjerap 4nBR pada sistem nanopartikel lipid. Nanopartikel lipid diformulasikan dalam sediaan gel agar menambah matriks untuk mencegah agregasi antar partikel. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui area dan komposisi optimum CMC-Na dan propilen glikol dalam formulasi gel menggunakan metode Central Composite Design (CCD).
Penelitian ini merupakan eksperimen kuasi dengan variabel bebas yaitu CMC-Na dan propilen glikol. Variabel tergantung yaitu uji sifat fisik dan uji stabilitas fisik sediaan. Rancangan optimasi menggunakan CCD software Minitab17. Analisis statistik menggunakan Analysis of Variance (ANOVA).
Hasil ukuran partikel yaitu 88,8 nm dan nilai indeks polidispersitas 0,281. Gel yang dihasilkan berwarna kuning pucat dan bau kedelai. Uji pH gel berada pada rentang 4,5-7 dan uji daya sebar memiliki rentang 3,5-6 cm. Uji viskositas yang dihasilkan memiliki rentang 5-100 Pa.s. Hasil statistik pada respon menunjukkan tidak signifikan dengan nilai p-value > 0,05. Level yang digunakan tidak memberikan model yang signifikan sehingga tidak dapat memprediksi area dan komposisi optimum faktor CMC-Na dan propilen glikol. Namun, titik optimum didapatkan pada F3, F9, dan F12. Prosedur yang konsisten perlu diperhatikan dalam pembuatan gel.
viii ABSTRACT
The 4-n-butylresorsinol (4nBR) compounds can experience color changes caused by oxidation events. This unstable property can be overcome by absorbing 4nBR in the lipid nanoparticle system. Lipid nanoparticles are formulated in a gel formulation to add to the matrix to prevent aggregation between particles. This study aims to determine the optimum area and composition of CMC-Na and propylene glycol in a gel formulation using the Central Composite Design (CCD) method.
This research is a quasi-experiment with independent variables, namely CMC-Na and propylene glycol. The dependent variable is the physical properties test and the physical stability test of the preparation. The optimization design uses CCD software Minitab17. Statistical analysis using Analysis of Variance (ANOVA).
The result of particle size is 88.8 nm and the polydispersity index value is 0.281. The resulting gel is pale yellow and smells like soy. The pH test for the gel was in the range 4.5-7 and the spreadability test ranged from 3.5-6 cm. The resulting viscosity test ranges from 5-100 Pa.s. The statistical results on the response showed that it was not significant with a p-value> 0.05. The level used does not provide a significant model so that it cannot predict the optimum area and composition of the CMC-Na and propylene glycol factors. However, the optimum points were found at F3, F9, and F12. Consistent procedures need to be considered in gelling.
ix DAFTAR ISI
HALAMAN SAMPUL ... i
HALAMAN JUDUL ... ii
HALAMAN PERSETUJUAN PEMBIMBING ... iii
HALAMAN PENGESAHAN ... iv
PENYATAAN KEASLIAN KARYA ... v
LEMBAR PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS ... vi
ABSTRAK ... vii
ABSTRACT ... viii
DAFTAR ISI ... ix
DAFTAR TABEL ... x
DAFTAR GAMBAR ... xi
DAFTAR LAMPIRAN ... xii
PENDAHULUAN ... 1
METODOLOGI PENELITIAN ... 3
HASIL DAN PEMBAHASAN ... 10
KESIMPULAN ... 34
SARAN ... 34
DAFTAR PUSTAKA ... 35
LAMPIRAN ... 40
x
DAFTAR TABEL
Tabel I. Faktor dan Level dalam Penelitian ... 4
Tabel II. Rancangan Optimasi CCD Menggunakan Aplikasi Minitab17 ... 5
Tabel III.Formula Nanopartikel Lipid 4nBR ... 5
Tabel IV.Formula Acuan Sediaan Gel ... 6
Tabel V. Formula Modifikasi Sediaan Gel Nanopartikel Lipid ... 6
Tabel VI.Hasil Pengujian pH Gel Nanopartikel Lipid 4nBR ... 14
Tabel VII. Hasil Pengujian Daya Sebar Gel Nanopartikel Lipid 4nBR ... 15
Tabel VIII.Hasil Pengujian Viskositas Gel Nanopartikel Lipid 4nBR ... 17
Tabel IX.Respon pH pada Uji Statistik ANOVA ... 19
Tabel X. Respon Daya Sebar pada Uji Statistik ANOVA ... 20
xi
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1. Kurva Distribusi Ukuran Partikel Nanopartikel Lipid 4nBR ... 11
Gambar 2. Kurva Uji pH Siklus 0 dan Setelah 3 Siklus Freeze and Thaw... 14
Gambar 3. Kurva Uji Daya Sebar Siklus 0 dan Siklus 3 Freeze and Thaw ... 16
xii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Pengujian Ukuran Partikel ... 40
Lampiran 2. Dokumentasi Pembuatan Sediaan Nanopartikel 4nBR ... 44
Lampiran 3. Dokumentasi Pembuatan Gel Nanopartikel Lipid 4nBR ... 45
Lampiran 4. Uji Homogenitas dan Daya Sebar ... 46
Lampiran 6. Dokumentasi Uji Stabilitas Freeze and Thaw ... 47
Lampiran 7. Profil Sifat Alir Siklus 0 ... 48
Lampiran 8. Profil Sifat Alir Siklus 3 ... 53
Lampiran 9. Respon pH pada ANOVA Aplikasi Minitab17 ... 58
Lampiran 10. Respon Daya Sebar pada ANOVA Aplikasi Minitab17 ... 59
1 PENDAHULUAN
Teknologi sediaan farmasi telah berkembang dengan pesat terutama dalam hal sistem penghantaran obat. Nanopartikel menjadi salah satu tren terkini dalam formulasi sediaan farmasi yang dapat memperbaiki atau meningkatan suatu sistem penghantaran obat. Nanopartikel dapat digunakan sebagai pembawa obat dengan cara melarutkan, memerangkap, mengenkapsulasi, menjerap atau menempelkan zat aktif (Rachmawati and Surini, 2018). Nanopartikel pada sediaan farmasi dapat berupa sistem obat dalam matriks seperti nanosfer dan nanokapsul, nanopartikel lipid, nanoemulsi, dan penghantaran transdermal (Martien et al., 2012).
Nanopartikel lipid merupakan jenis nanopartikel yang tersusun atas komponen lipid. Keunggulan yang dimiliki oleh nanopartikel lipid yaitu dapat meningkatkan stabilitas dengan menjerap bahan aktif obat dalam struktur lipid bilayer (Toh and Chiu, 2013). Soy lecithin merupakan salah satu bahan yang digunakan dalam pembentukan nanopartikel lipid. Nanopartikel lipid akan dihasilkan oleh kandungan soy lecithin yaitu fosfolipid yang akan membentuk lipid bilayer melalui proses pemanasan dan metode sonikasi (Dwiastuti et al., 2016a). Nanopartikel lipid memiliki kemampuan penetrasi yang baik dikulit sehingga banyak digunakan dalam penggunaan secara topikal seperti pengobatan penyakit kulit.
Senyawa 4nBR merupakan turunan dari senyawa resorsinol yang berperan dalam pengobatan kulit seperti melasma (Kwon et al., 2019). Senyawa ini bersifat tidak stabil yang secara fisik ditandai dengan terjadinya perubahan warna yang disebabkan oleh peristiwa oksidasi (Love et al., 2003). Sifat fisik tidak stabil yang dimiliki oleh 4nBR dapat diperbaiki dengan menjerap senyawa 4nBR dalam struktur lipid bilayer pada sediaan nanopartikel lipid (Dwiastuti et al., 2016a). Nanopartikel lipid dapat diaplikasikan dalam sediaan topikal dengan bentuk sediaan gel, cream, dan lotion.
Permasalahan yang terjadi dalam preparasi nanopartikel adalah terjadinya agregasi yaitu antar partikel saling berkumpul (Hotze et al., 2010). Hal ini menyebabkan ukuran partikel tidak merata dan stabilitas sistem dispersi menjadi sulit dikontrol (Martien et al., 2012). Oleh karena itu, pada penelitian ini peneliti
memilih untuk memformulasikan nanopartikel lipid 4nBR dalam sediaan farmasi semisolid yaitu gel. Formulasi dalam sediaan gel akan menambah matriks sehingga mengurangi kemungkinan terjadinya agregasi antar partikel.
Formulasi sediaan gel mengandung gelling agent dan humektan yang dapat mempengaruhi sifat fisik dan stabilitas fisik sediaan. Gelling agent merupakan bahan pembentuk gel dan humektan berfungsi untuk mengurangi penguapan air dari sediaan dan mengabsorbsi lembab dari lingkungan (Ardana et al., 2015). Gelling agent yang digunakan yaitu Carboxymethylcelullose Sodium (CMC-Na) yang merupakan derivat selulosa dengan sifat viskositas yang stabil, sifat netral dan resisten terhadap pertumbuhan mikroba (Hariningsih, 2019). CMC-Na pada konsentrasi 3-6% akan berfungsi sebagai gelling agent (Rowe et al., 2009). Propilen glikol merupakan salah satu humektan yang termasuk dalam alkohol alifatik dengan fungsinya sebagai zat pengkondisi kulit, zat penurun viskositas, pelarut, dan bahan pewangi dalam sediaan farmasi (Fiume et al., 2012). Konsentrasi propilen glikol sebagai humektan dalam sediaan farmasi yaitu < 15% (Rowe et al., 2009).
Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Maulina and Sugihartini, (2015) menyatakan bahwa CMC-Na menyebabkan perubahan pada daya sebar, daya lekat dan juga viskositas sediaan gel. Selain itu, menurut penelitian Dwiastuti, (2010) juga menyatakan bahwa propilen glikol sebagai humektan dapat meningkatkan perubahan viskositas gel. Berdasarkan faktor yang mempengaruhi sifat fisik dan stabilitas fisik gel, penelitian ini bertujuan untuk melakukan optimasi komposisi dan area optimum CMC-Na dan propilen glikol yang diharapkan memiliki sifat fisik dan stabilitas fisik yang baik. Metode optimasi yang digunakan yaitu Central Composite Design (CCD). CCD termasuk dalam Response Surface Methodology (RSM) yang dapat merancang model, mengevaluasi pengaruh beberapa variabel dan menentukan kondisi optimal dari respon yang diinginkan (Keharom et al., 2016)
3 METODOLOGI PENELITIAN
Bahan
Bahan yang digunakan yaitu 4nBR medicine grade (Shireej
Pharmaceutical), soy lecithin serbuk farmasetis (Nacalai Tesque), CMC-Na (Brataco), propilen glikol (Brataco), metil paraben (Brataco), etanol 70% (Brataco), dan aquabidest yang diperoleh dari Laboratorium Kimia Analisis Instrumen Universitas Sanata Dharma.
Alat
Alat-alat yang digunakan dalam penelitian ini yaitu mortir dan stamper, bath sonicator (Elmasonic), ultra-turrax homogenizer (Yetral GmbH D-7801 Dottingen), blender (Waring Commercial), beaker glass (PYREX), gelas ukur (PYREX), pipet tetes, batang pengaduk, termometer, ph meter (pH 330 SET 2 incl. SenTix 41), timbangan analitik (OHAUS), cawan porselen, sendok, wadah plastik, pot plastik, hotplate stirrer (JLabTech), magnetic stirrer, water purificator (Adrona), oven (Memert), viscometer (Rheosys Micra Merlyn VR), freezer (Samsung), plastic wrap, sudip,kaca objek, alat uji daya lekat, alat uji daya sebar, software Minitab17, Particle Size Analyser (PSA) dengan Particle size: Dynamic Light Scattering (DLS) Universitas Islam Indonesia.
Tata Cara Penelitian
1. Penentuan faktor dan level
Faktor yang digunakan dalam penelitian ini meliputi variasi konsentrasi CMC-Na dan propilen glikol. Penelitian ini terdiri dari factorial points yang merupakan level rendah (-1) dan tinggi (+1), axial points atau star points (-α) dan (+α), serta center point (0) yang dapat dilihat pada Tabel I. Jumlah percobaan (run) yang digunakan dalam penelitian ini yaitu sebanyak 16 run yang dapat dihitung menggunakan rumus berikut:
Jumlah percobaan: 2𝑘 + 2𝑘 + Cp = 22 + 22 +(4+4) = 16
Keterangan:
k: jumlah faktor
Cp: jumlah replikasi pada center point (4+4 = 4 replikasi pada block 1 dan 4 replikasi pada block 2)
Tabel I. Faktor dan Level dalam Penelitian
Faktor Level
-α (-1,414) -1 0 +1 +α (+1,414)
CMC-Na (A) 3,0857 g 3,5 g 4,5 g 5,5 g 5,9142g
Propilen glikol (B) 9,1715 g 10 g 12 g 14 g 14,8284 g
Nilai α dapat dihitung menggunakan rumus: α= 2𝑘/4 = 22/4 = 1,414
Kemudian axial point dihitung dengan rumus: Axial point= x̄ ± α ((range)/2)
Misal CMC Na = 4,5 ± 1,414 ((5,5-3,5)/2)
= 4,5 ± 1,414 = (-α = 3,086 dan +α= 5,914) Keterangan:
k= jumlah faktor x̄= nilai rata-rata
range= nilai rentang (level tinggi-level rendah)
(Olawoye, 2016) 2. Rancangan optimasi CMC-Na dan propilen glikol
Rancangan optimasi dilakukan dengan merancang faktor CMC-Na dan propilen glikol pada Central Composite Design menggunakan aplikasi Minitab17. Rancangan optimasi dapat dilihat pada Tabel.II.
Tabel II. Rancangan Optimasi Faktor CMC-Na dan Propilen Glikol – CCD Menggunakan Aplikasi Minitab17
StdOrder RunOrder PtType Blocks CMC-Na
(% b/v) Propilen Glikol (%b/v) 1 1 1 1 3.5 10 2 2 1 1 5.5 10 3 3 1 1 3.5 14 4 4 1 1 5.5 14 5 5 0 1 4.5 12 6 6 0 1 4.5 12 7 7 0 1 4.5 12 8 8 0 1 4.5 12 9 9 -1 2 3.085786438 12 10 10 -1 2 5.914213562 12 11 11 -1 2 4.5 9.171572875 12 12 -1 2 4.5 14.82842712 13 13 0 2 4.5 12 14 14 0 2 4.5 12 15 15 0 2 4.5 12 16 16 0 2 4.5 12
3. Formula nanopartikel lipid 4nBR
Tabel III. Formula Nanopartikel Lipid 4nBR
Bahan Formula 1-9 4nBR (% b/v) 0,1 Soy lecithin (g) 8,7 Etanol 70% Qs Aquabidest Ad 100 ml (Dwiastuti et al., 2018)
4. Formula standar (acuan) dan formula modifikasi gel nanopartikel lipid 4nBR
Tabel IV. Formula Acuan Sediaan Gel
(Lystiyaningsih and Ermawati, 2018)
Tabel V. Formula Modifikasi Sediaan Gel Nanopartikel Lipid
Run/ Formula Komposisi Faktor Metil Paraben Etanol
Kriteria Sifat Fisik
CMC-Na (%) Propilen Glikol (%) pH Daya Sebar (cm) Viskositas (Pa.s) 1. 3,5 10 0,3 qs 4,5-7 5-7 5-100 2. 5,5 10 0,3 qs 4,5-7 5-7 5-100 3. 3,5 14 0,3 qs 4,5-7 5-7 5-100 4. 5,5 14 0,3 qs 4,5-7 5-7 5-100 5. 4,5 12 0,3 qs 4,5-7 5-7 5-100 6. 4,5 12 0,3 qs 4,5-7 5-7 5-100 7. 4,5 12 0,3 qs 4,5-7 5-7 5-100 8. 4,5 12 0,3 qs 4,5-7 5-7 5-100 9. 3,1 12 0,3 qs 4,5-7 5-7 5-100 10. 5,92 12 0,3 qs 4,5-7 5-7 5-100 11. 4,5 9,2 0,3 qs 4,5-7 5-7 5-100 12. 4,5 14,8 0,3 qs 4,5-7 5-7 5-100 13. 4,5 12 0,3 qs 4,5-7 5-7 5-100 14. 4,5 12 0,3 qs 4,5-7 5-7 5-100 15. 4,5 12 0,3 qs 4,5-7 5-7 5-100 16. 4,5 12 0,3 qs 4,5-7 5-7 5-100 Nama Bahan F1 (g) F2 (g) F3 (g) Fungsi Bahan SNEDDS ekstrak etanol kulit buah
salak
1,00 1,00 1,00 Zat aktif
CMC-Na 0,67 0,83 1,00 Gelling agent
Propilen glikol 7,50 7,50 7,50 Surfaktan
Gliserin 5,00 5,00 5,00 Surfaktan
Nipagin 0,05 0,05 0,05 Pengawet
Aquadest ad 35,78 35,62 35,45 Pelarut
5. Pembuatan nanopartikel lipid 4nBR
Formula masing-masing nanopartikel lipid dibuat dengan cara mendispersikan serbuk soy lecithin sebanyak 8,7g dalam aquabidest (ad 100ml) dengan suhu 60°C. Panaskan aquabidest pada suhu 60°C. Soy lecithin ditimbang sebanyak 8,7 gram menggunakan cawan porselen. Kemudian dimasukkan ke dalam mortir, gerus perlahan, lalu tambahkan aquabidest yang sudah dipanaskan sebanyak 50 mL. Serbuk digerus hingga terdispersi dan tidak terdapat gumpalan, kemudian tuang ke dalam beaker. Sisa soy lecithin pada mortir dilakukan gerus tuang dengan sisa 50 mL aquabidest 60°C dan masukkan pada gelas beaker yang sama. Setelah itu jaga kondisi suhu pada 60°C, dan dilanjutkan dengan diblender selama 1 menit dengan kecepatan high, kemudian di ultraturrax selama 1 menit dengan kecepatan skala 5. Senyawa 4nBR disiapkan dan di larutkan dengan etanol secukupnya dimasukkan kedalam beaker dan ditutup menggunakan allumunium foil. Selanjutnya adalah proses sonikasi dengan penambahan dispersi soy lecithin dan bahan aktif secara bersamaan pada alat bath sonicator, dilakukan sonikasi selama 30 menit dengan suhu 60°C.
6. Pembuatan gel nanopartikel lipid 4nBR
Nanopartikel lipid mengandung 4nBR yang sudah dibuat pada tahap sebelumnya, kemudian digunakan dalam pembuatan gel. Sediaan nanopartikel lipid diletakkan pada wadah plastik untuk mengembangkan CMC-Na. CMC-Na dikembangkan pada sediaan nanopartikel lipid dengan cara menaburkan CMC-Na (disesuaikan komposisi dengan formula yang dibuat) pada bagian permukaan dan kemudian ditutup dengan plastic wrap. Pengembangan basis gel dilakukan selama 24 jam, setelah dikembangkan, campuran bahan dimasukkan ke mortir, dan ditambahkan propilen glikol (disesuaikan komposisi dengan formula yang dibuat). Metil paraben dilarutkan dengan etanol 70% secukupnya, kemudian ditambahkan metil paraben yang sudah larut kedalam mortir dan diaduk hingga membentuk massa gel yang homogen. Gel disimpan dalam wadah pot plastik yang kemudian akan diuji secara fisik.
Uji organoleptis sediaan gel nanopartikel lipid 4nBR dilakukan dengan mengamati secara fisik berupa warna, bau, dan konsistensi (Hariningsih, 2019). Pengujian homogenitas dilakukan dengan cara mengoleskan sampel gel pada sekeping kaca atau bahan transparan lain yang cocok. Sediaan yang baik akan menunjukkan susunan yang homogen dan tidak terdapat butiran kasar (Ardana et al., 2015). Pengukuran pH dilakukan menggunakan pH meter OHAUS, elektroda pada pH meter dicelupkan ke dalam sediaan hingga pH menunjukkan pembacaan yang tetap (Nurwaini and Saputri, 2018).
Pengukuran daya sebar dilakukan dengan menimbang sebanyak 0,5 g sampel gel dan diletakkan diatas kaca bulat yang telah diberi millimeter blok, kaca lainnya diletakkan diatasnya dan dibiarkan selama 1 menit, diameter sebar gel diukur (diukur diameter penyebaran gel pada 4 sisi). Pengukuran diameter sebar gel dilanjutkan dengan penambahan beban 200 g (Hariningsih, 2019). Uji viskositas dilakukan dengan sebanyak 15 mL basis gel dimasukkan pada wadah silinder, kemudian viskositasnya diukur dengan Viskometer Rheosys yang dilengkapi dengan spindel menggunakan kecepatan 10 rpm (Hariningsih, 2019).
8. Uji stabilitas fisik freeze and thaw cycle
Pengujian stabilitas fisik dengan metode freeze-thaw sebanyak 3 siklus. Pengamatan dilakukan terhadap organoleptis, homogenitas, pH, daya sebar, daya lekat dan viskositas (Rusmin, 2020). Tiap siklus terdiri dari penyimpanan sediaan pada suhu 4°±2°C selama 24 jam lalu dilanjutkan pada suhu 40°C±2°C untuk 24 jam berikutnya (1 siklus) (Iradhati and Jufri, 2017).
9. Pengujian ukuran partikel
Pengujian ukuran partikel tidak menjadi parameter utama yang dilihat dalam penelitian ini. Pengujian ini sebagai uji tambahan yang dilakukan untuk memastikan ukuran partikel. Uji dilakukan menggunakan Particle Size Analyzer (PSA) dengan Particle size: Dynamic Light Scattering (DLS) Universitas Islam Indonesia.
10. Analisis data statistik
Metode analisis statistik yang digunakan yaitu uji Analysis of Variance (ANOVA) dengan jenis rancangan Central Composite Design menggunakan
program aplikasi Minitab17. Data yang dihasilkan dalam penelitian ini berupa data hasil pengujian sifat fisik dan stabilitas fisik sediaan gel. Analisis data pada penelitian ini melihat data pergeseran dari tiap faktor variasi konsentrasi CMC-Na dan propilen glikol menggunakan Minitab17 sehingga didapatkan interaksi dari kedua faktor pada lima level untuk masing-masing respon melalui suatu persamaan. Rancangan ini dapat digunakan untuk melihat respon dan mengetahui apakah terdapat perbedaan bermakna antar formula mengunakan ANOVA dengan tingkat kepercayaan 95%. Nilai p-value < 0,05 sehingga menunjukkan adanya perbedaan signifikan pada sifat fisik dan stabilitas fisik sediaan gel.
10 HASIL DAN PEMBAHASAN
Pembuatan Nanopartikel Lipid 4nBR
Bahan utama yang digunakan dalam pembuatan nanopartikel lipid 4nBR adalah soy lecithin sebagai bahan untuk membentuk sistem lipid bilayer agar bahan aktif 4nBR dapat terjerap pada lipid bilayer. Metode pembuatan yang digunakan adalah sonikasi dan pemanasan berdasarkan penelitian yang telah dilakukan oleh Putri et al., (2017). Suhu yang digunakan adalah 60°C dengan lama sonikasi 30 menit. Peneliti menggunakan suhu tersebut karena pemanasan juga berpengaruh pada pembentukan sistem nanopartikel lipid, dimana bahan yang peneliti gunakan yaitu soy lecithin mengandung fosfolipid yang memiliki suhu transisi untuk membentuk lipid bilayer yaitu pada suhu 50-60°C (Khosravi-Darani and Mozafari, 2010; Putri et al., 2017). Penggunaan suhu dan lama sonikasi ini berdasar pada optimasi pembuatan nanopartikel lipid yang sudah dilakukan oleh Putri et al., (2017) dan menghasilkan ukuran partikel ≤ 100nm. Pelarut yang digunakan untuk melarutkan 4nBR adalah etanol, 4nBR memiliki kelarutan yang baik pada pelarut yang mudah menguap dan pelarut yang termasuk dalam senyawa alkanol seperti etanol (Love et al., 2003). Proses yang perlu diperhatikan selama pembuatan nanopartikel lipid yaitu pengkondisian suhu pada 60°C, karena dapat terjadi penurunan suhu pada saat proses blender dan ultra-turrax. Oleh karena itu, setelah proses blender dan ultra-turrax, peneliti melakukan pemanasan pada hotplate dan memastikan sediaan konsisten pada suhu 60°C agar tetap menghasilkan sediaan nanopartikel dengan ukuran partikel yang diharapkan yaitu 30-100 nm.
Pengujian dan Karakteristik Nanopartikel
Pada penelitian ini, untuk mengetahui ukuran partikel dan nilai distribusi ukuran partikel (indeks polidispersitas/IP) dilakukan menggunakan Particle Size Analyzer (PSA) dengan prinsip Dynamic Light Scattering (DLS). DLS memiliki prinsip kerja yaitu mengamati gerak brownian partikel (Konwar and Ahmed, 2016). Ukuran partikel ditentukan dengan mengukur gerak acak pada intensitas cahaya yang tersebar pada sampel yang diuji. Pada alat terdapat laser yang menembakkan cahaya dan menerangi sampel yang diuji. Sinyal dari cahaya tersebut akan dideteksi oleh detektor, pada penelitian ini detektor berada pada sudut 90° (right angle).
Gerak acak akan terdeteksi oleh detektor sebagai particle motion yang selanjutnya akan digunakan untuk menginterpretasi ukuran partikel sampel. Data yang menunjukkan nilai ukuran partikel adalah Z-average, nilai Z-average merupakan nilai rata-rata ukuran partikel pada intensitas cahaya yang dapat terukur menggunakan PSA. Karakteristik nanopartikel dapat dilihat berdasarkan pengujian ukuran partikel dan nilai IP yang dihasilkan oleh sediaan. Pengujian ukuran partikel dilakukan untuk mengetahui diameter ukuran partikel yang dihasilkan sesuai dengan yang diinginkan. Ukuran partikel yang diharapkan pada penelitian ini yaitu 30 -100 nm. Nanopartikel lipid dengan diameter 100 nm sering digunakan sebagai pembawa dalam sistem penghantaran obat karena kemampuan distribusinya yang lebih baik (Sułkowski et al., 2005).
Gambar 1. Kurva Distribusi Ukuran Partikel Nanopartikel Lipid 4nBR Gambar 1 menunjukkan kurva distribusi ukuran partikel nanopartikel lipid yang memiliki hasil sebaran distribusi normal. Kurva distribusi normal ditandai dengan bentuk kurva yang menyerupai lonceng (Aulton, 2001). Pembuatan nanopartikel lipid 4nBR menghasilkan ukuran partikel sebesar 88,8 nm dan nilai IP sebesar 0,281. Indeks polidispersitas menunjukkan sebaran ukuran partikel pada rentang 0 hingga 1. Nilai IP yang rendah menunjukkan bahwa sistem dispersi tersebut memiliki sifat yang lebih stabil untuk jangka panjang. Rentang IP yang diharapkan yaitu pada kisaran 0-0,5 yang menunjukkan distribusi ukuran partikel secara homogen (Gao et al., 2008). Nilai IP < 0,5 menunjukkan ukuran partikel bersifat monodispers atau distribusi ukuran partikel memiliki ukuran yang seragam. Apabila nilai IP > 0,5 menujukkan ukuran partikel yang polidispers atau ukuran partikel yang tidak seragam (Prasetyo et al., 2013). Hasil tersebut sudah memasuki range ukuran partikel untuk karakteristik nanopartikel yaitu 30-100 nm dan nilai IP menunjukkan bahwa sebaran partikel homogen.
Pembuatan Gel Nanopartikel Lipid
Pada penelitian ini, gel dibuat dengan komposisi CMC-Na, propilen glikol, metil paraben, etanol 70%, dan sistem nanopartikel lipid 4nBR. CMC-Na digunakan sebagai gelling agent dan propilen glikol sebagai humektan. Metil paraben berfungsi sebagai preservatives dan untuk melarutkan metil paraben digunakan etanol 70% secukupnya. Sistem nanopartikel lipid 4nBR digunakan sebagai media untuk mengembangkan CMC-Na. Pemilihan CMC-Na sebagai gelling agent karena sifat yang stabil dan tidak inkompatibel terhadap derivat resorsinol. Propilen glikol sebagai humektan memiliki stabilitas yang baik pada pH 3-6, dapat meminimalisir terjadinya iritasi, dan mampu terserap dengan baik oleh kulit (Rowe et al., 2009). Metil paraben memiliki kelarutan yang baik dalam etanol dan tidak bersifat inkompatibel dengan bahan lain yang digunakan dalam penelitian ini.
Hasil Uji Sifat Fisik dan Stabilitas Fisik Sediaan
Uji sifat fisik yang dilakukan meliputi pengujian organoleptis, uji homogenitas, uji pH, ujiviskositas, dan uji daya sebar. Uji sifat fisik memiliki tujuan yaitu mengamati secara fisik apakah sediaan gel sudah memiliki kualitas yang baik dan memenuhi kriteria yang diinginkan oleh peneliti. Uji stabilitas fisik gel yang dilakukan yaitu uji freeze and thaw cycle sebagai parameter untuk mengetahui kestabilan sediaan gel secara fisik selama masa penyimpanan. Uji stabilitas freeze and thaw cycle dilakukan selama 3 siklus dengan mengamati perubahan fisik sediaan seperti organoleptis, homogenitas, pH, viskositas, dan daya sebar. Sediaan gel yang baik tidak mengalami perubahan selama masa penyimpanan (Imanto et al., 2019). Perlakuan freeze and thaw cycle dilakukan minimal selama 5 hari siklus atau 3 siklus yang sudah termasuk pengkondisian freezing dan thawing (FDA, 1990; Huynh-Ba, 2012). Oleh karena itu, peneliti menggunakan 3 siklus yang membutuhkan waktu 6 hari perlakuan freeze and thaw.
Uji organoleptis dan homogenitas
Uji organoleptis dilakukan dengan mengamati secara visual warna, bau, dan konsistensi sediaan gel. Uji homogenitas dilakukan dengan mengamati susunan sediaan gel pada kaca objek yang akan menunjukkan bahwa sediaan tercampur
secara merata atau tidak. Sediaan gel dapat dikatakan homogen apabila tidak terdapat partikel yang terpisah dan tidak terdapat gumpalan (Nakhil et al., 2018). Hasil uji organoleptis yang didapatkan adalah sama untuk setiap formula yaitu dengan warna kuning pucat, bau kedelai, dan konsistensi gel tidak terpisah. Warna kuning pucat didapatkan dari bahan yang digunakan yaitu serbuk soy lecithin yang berwarna kuning dan bau dari serbuk soy lecithin yang mengeluarkan bau kedelai (soy). Hasil uji organoleptis sediaan gel nanopartikel lipid 4nBR pada siklus 0 (penyimpanan 24 jam) dan siklus 3 perlakuan freeze and thaw cycle tidak ditemukan adanya perubahan warna, bau, dan konsistensi sediaan gel. Sediaan gel nanopartikel lipid 4nBR juga menghasilkan sediaan yang homogen untuk setiap formula (F1-F16). Berdasarkan pengujian homogenitas selama siklus 0 hingga siklus 3 sediaan gel homogen dan tidak terjadi perubahan homogenitas. Kriteria untuk dinyatakan sebagai sediaan yang homogen yaitu sediaan gel tidak terlihat memiliki butiran yang menggumpal dan tidak terdapat butiran yang kasar.
Uji pH
Uji pH bertujuan untuk melihat tingkat keasaman sediaan gel untuk menjamin sediaan gel tidak menyebabkan iritasi pada kulit. Pada penelitian ini pengukuran pH dilakukan menggunakan pen pH meter OHAUS ST20. Nilai pH sediaan yang memenuhi kriteria pH kulit yaitu dalam range 4,5-7 (Hariningsih, 2019). Hasil pengujian pH sediaan gel nanopartikel lipid 4nBR selama penyimpanan siklus 0 dan uji stabilitas freeze and thaw cycle siklus 1, siklus 2, dan siklus 3 dapat dilihat pada gambar 2.
Tabel VI. Hasil Pengujian pH Gel Nanopartikel Lipid 4nBR Run/ Formula Rancangan Optimasi CCD Nilai pH CMC-Na (%) Propilen Glikol (%) pH (Siklus 0) pH (Siklus 1) pH (Siklus 2) pH (Siklus 3) 1. 3,5 10 7,0 7,0 7,0 6,9 2. 5,5 10 6,5 6,5 6,4 6,6 3. 3,5 14 6,4 6,4 6,2 6,3 4. 5,5 14 6,2 6,2 6,1 6,2 5. 4,5 12 6,2 6,2 6,0 6,0 6. 4,5 12 6,2 6,2 6,1 6,1 7. 4,5 12 6,2 6,2 6,1 6,2 8. 4,5 12 6,1 6,1 6,1 6,3 9. 3,1 12 6,0 6,1 6,1 5,8 10. 5,92 12 6,0 6,0 5,9 5,9 11. 4,5 9,2 6,0 6,0 5,9 6,1 12. 4,5 14,8 6,3 5,9 6,1 5,9 13. 4,5 12 6,1 6,0 6,1 6,0 14. 4,5 12 6,2 6,0 6,1 6,1 15. 4,5 12 6,2 6,0 6,0 6,1 16. 4,5 12 6,1 6,1 6,2 6,2
Hasil dari uji pH pada gambar II menunjukkan bahwa nilai pH setiap formula masuk pada range yang diinginkan yaitu 4,5-7. Berdasarkan hasil uji stabilitas menggunakan freeze and thaw terjadi perubahan pH setelah perlakuan sebanyak 3 siklus. Setelah 3 siklus freeze and thaw, dapat dilihat pada gambar II bahwa terjadi penurunan pH, hal ini dapat menandakan kurang stabilnya sediaan. Penurunan atau perubahan pH ini dapat disebabkan oleh faktor lingkungan seperti kondisi penyimpanan dan suhu (Putra et al., 2014). Pengujian freeze and thaw cycle memerlukan adanya pengkondisian suhu sehingga dengan adanya perubahan suhu maka dapat menyebabkan terjadinya penurunan pada pH sediaan.
Uji daya sebar
Uji daya sebar gel bertujuan untuk mengetahui kemampuan gel dalam menyebar ketika diaplikasikan pada kulit. Nilai daya sebar gel yang baik yaitu berkisar 5-7 cm (Hariningsih, 2019). Hasil pengukuran daya sebar selama penyimpanan siklus 1 dan selama pengujian stabilitas freeze and thaw cycle (siklus 1, siklus 2, dan siklus 3) dapat dilihat pada gambar 3.
Tabel VII. Hasil Pengujian Daya Sebar Gel Nanopartikel Lipid 4nBR Run/
Formula
Rancangan Optimasi CCD
Nilai Daya Sebar/Ds (cm)
CMC-Na (%) Propilen Glikol (%) Ds (Siklus 0) Ds (Siklus 1) Ds (Siklus 2) Ds (Siklus 3) 1. 3,5 10 3,68 3,88 4,30 5,75 2. 5,5 10 4,03 4,60 4,73 5,35 3. 3,5 14 5,30 5,68 6,20 6,53 4. 5,5 14 4,68 5,10 5,65 6,15 5. 4,5 12 5,93 8,53 9,00 8,90 6. 4,5 12 4,63 5,13 5,68 5,62 7. 4,5 12 5,63 5,28 5,68 6,00 8. 4,5 12 4,68 5,30 5,85 5,28 9. 3,1 12 5,05 8,20 8,18 7,93 10. 5,92 12 4,53 6,35 6,50 6,25 11. 4,5 9,2 4,80 4,90 5,03 5,98 12. 4,5 14,8 5,00 5,90 5,98 6,58 13. 4,5 12 4,65 6,13 6,15 6,43 14. 4,5 12 5,73 8,53 9,00 9,50 15. 4,5 12 5,45 7,40 7,50 7,80 16. 4,5 12 5,30 5,98 6,53 7,43
Gambar 3. Kurva Uji Daya Sebar Siklus 0 dan Setelah 3 Siklus Freeze and Thaw
Hasil uji daya sebar siklus 0 menunjukkan beberapa formula yang memiliki kriteria daya sebar yang diinginkan yaitu F3, F5, F7, F9, F12, F14, F15, dan F16 dengan rentang yang diinginkan yaitu 5-7 cm. Setelah perlakuan freeze and thaw cycle sebanyak 3 siklus terjadi perubahan pada nilai daya sebar yaitu mengalami peningkatan nilai daya sebar pada setiap formula. Peningkatan nilai daya sebar ini menunjukkan bahwa terjadi perubahan pada kekentalan atau viskositas sediaan, yang mana apabila daya sebar meningkat maka nilai viskositas akan menurun.
Uji viskositas
Viskositas merupakan suatu tahanan sediaan yang mempengaruhi sifat alirnya dan sangat berperan penting untuk meningkatkan stabilitas gel (Nakhil et al., 2018). Uji viskositas bertujuan untuk mengetahui kekentalan gel yang dibuat. Nilai viskositas yang baik untuk sediaan semisolid yaitu berada pada rentang 5-100 Pa.s (Nurahmanto et al., 2017). Hasil uji viskositas sediaan gel nanopartikel lipid 4nBR dapat dilihat pada gambar 4.
Tabel VIII. Hasil Pengujian Viskositas Gel Nanopartikel Lipid 4nBR Run/
Formula
Rancangan Optimasi CCD
Nilai Viskositas/Vs (Pa.s)
CMC-Na (%) Propilen Glikol (%) Vs (Siklus 0) Vs (Siklus 1) Vs (Siklus 2) Vs (Siklus 3) 1. 3,5 10 48,6 39,9 38,4 37,0 2. 5,5 10 40,4 50,2 42,9 60,7 3. 3,5 14 22,0 12,7 7,3 4,4 4. 5,5 14 45,8 39,0 28,4 25,9 5. 4,5 12 8,5 0,7 0,5 0,2 6. 4,5 12 38,5 27,9 20,1 14,8 7. 4,5 12 48,1 24,5 17,0 14,5 8. 4,5 12 53,5 31,8 14,9 19,1 9. 3,1 12 17,2 4,3 3,3 1,6 10. 5,92 12 53,9 23,6 9,9 4,5 11. 4,5 9,2 55,8 46,4 67,1 50,4 12. 4,5 14,8 46,2 34,3 29,5 25,7 13. 4,5 12 49,3 27,1 19,3 15,2 14. 4,5 12 22,3 5,0 0,8 0,7 15. 4,5 12 17,2 4,1 2,8 2,8 16. 4,5 12 45,7 21,9 11,0 4,6
Gambar 4. Kurva Uji Viskositas Siklus 0 dan Setelah 3 Siklus Freeze and Thaw
Pada penelitian ini didapatkan hasil yang sesuai dengan kriteria viskositas yang diinginkan yaitu berada pada rentang 5-100 Pa.s untuk setiap formula. Terjadi perubahan viskositas setelah 3 siklus perlakuan freeze and thaw yang dapat dilihat pada gambar 8 yang menunjukkan ketidakstabilan sediaan. Perubahan viskositas tersebut yaitu terjadi penurunan nilai viskositas setelah 3 siklus sehingga nilai daya sebar menjadi meningkat. Penurunan viskositas pada gel dapat disebabkan oleh pengaruh polimer terhadap perubahan suhu. Penyimpanan gel pada suhu panas maka rantai polimer akan melepaskan gulungan (disentangle) sehingga viskositas gel akan menurun. Apabila gel disimpan pada suhu dingin maka rantai polimer akan memendek dan saling bergabung (entangle) yang mengakibatkan terjadinya perubahan viskositas saat kondisi suhu untuk perlakuan freeze and thaw (Mursyid, 2017). Pengujian viskositas juga disertai dengan profil sifat alir (lampiran 7 dan lampiran 8). Berdasarkan data sifat alir dapat dilakukan penentuan sifat alir sediaan gel. Terjadi penurunan nilai viskositas pada peningkatan rate of shear (kecepatan geser) sehingga menunjukkan bahwa sifat alir sediaan gel nanopartikel lipid 4nBR memiliki sifat alir pseudoplastis. Sifat alir pseudoplastis memiliki karateristik yaitu dengan adanya kenaikan kecepatan geser (rpm) maka viskositasnya akan menurun (Febriani et al., 2020).
Respon Sifat Fisik Sediaan Gel Nanopartikel Lipid 4nBR berdasarkan Statistik Analysis of Variance (ANOVA)
Respon sifat fisik yang dihasilkan dari kedua faktor yang digunakan yaitu CMC Na dan propilen glikol dilakukan pengujian statistik menggunakan Analysis of Variance (ANOVA) software Minitab17. Uji statistik ANOVA akan menunjukkan nilai signifikansi (p-value) setiap faktor dan interaksinya berpengaruh atau tidak terhadap respon yang diberikan. Nilai p-value yang dianggap memberikan pengaruh atau berbeda bermakna apabila nilai p-value < 0,05 (Rosida et al., 2018).
Respon pH
Pada penelitian ini dilakukan uji statistik ANOVA untuk melihat pengaruh kedua faktor terhadap respon pH pada siklus 0. Faktor berpengaruh terhadap respon apabila nilai p-value < 0,05. Nilai p-value model dilihat terlebih dahulu untuk
melihat apakah model tersebut valid dan dapat digunakan persamaannya dalam menentukan efek kedua faktor terhadap respon pH. Berikut persamaan CCD untuk respon pH: y= 13.40-0,82 (X1) – 0.836 (X2) + 0.0313 (X12) + 0,0266 (X22) + 0.0375 (X1X2) (1) Keterangan: X1 = CMC-Na X2= Propilen glikol
Tabel IX. Respon pH pada Uji Statistik ANOVA Uji ANOVA Signifikansi Model Lack of fit R 2 0.323 0.000 47.66%
Nilai p-value dari model adalah 0,323 (>0,05) sehingga menunjukkan bahwa model tidak valid. Hal ini juga menunjukkan bahwa kedua faktor atau rentang level tidak berpengaruh signifikan terhadap respon pH. Nilai lack of fit merupakan ketidaksesuaian yang terdapat pada model (Sianto et al., 2018). Syarat untuk model yang baik adalah nilai lack of fit > 0,05 yang menunjukkan kesesuaian antara model dengan respon (Nurmiah et al., 2013). Lack of fit yang dihasilkan yaitu 0,000 (< 0,05) dimana hal ini menandakan ketidaksesuaian data respon dengan model. Tidak dilanjutkan untuk menginterpretasikan nilai p-value kedua faktor dan interaksinya serta persamaan yang didapatkan juga tidak ditindaklanjuti karena nilai p-value model sudah menunjukkan tidak berpengaruh signifikan (tidak valid). Hal ini menunjukkan bahwa pada rentang CMC-Na dan propilen glikol yang peneliti gunakan tidak berpengaruh terhadap respon pH. Pada pembuatan gel dengan menggunakan CMC-Na tidak memerlukan adanya agen penetralisir seperti trietanolamin (TEA) sehingga sifat asam dan basa dari sediaan gel tidak dipengaruhi dan memberikan nilai pH yang mendekati untuk setiap formula.
Respon daya sebar
Efek kedua faktor yang digunakan tidak berpengaruh signifikan terhadap respon daya sebar. Nilai signifikansi atau p-value respon daya sebar dapat dilihat pada tabel VII. Pada siklus 0 pada model yang didapatkan yaitu sebesar 0,210 (p>0,05). Hasil ini menunjukkan nilai yang tidak signifikan pada model atau model tidak valid. Berikut persamaan CCD untuk respon daya sebar:
y= -19.5 + 4.35 (X1) + 2.39 (X2) – 0.336 (X12) – 0.0702 (X22) –
0.121 (X1X2) (2)
Tabel X. Respon Daya Sebar pada Uji Statistik ANOVA Uji ANOVA Signifikansi model Lack of fit R 2 0.226 0.602 53.22%
Nilai p-value model tersebut menunjukkan bahwa kedua faktor tidak berpengaruh langsung terhadap respon daya sebar. Nilai lack of fit sudah memenuhi syarat dimana nilai lack of fit (>0,05) menunjukkan kesesuaian model dengan respon. Namun, karena nilai p-value model tidak signifikan maka model tidak dapat digunakan untuk memprediksi respon daya sebar. Replikasi pada center point diketahui akan menghasilkan nilai pure error (Nabilah et al., 2018). Nilai respon daya sebar dari setiap replikasi pada center point bervariasi dan tidak sama antar formula. Hal ini juga dapat menyebabkan nilai dari p-value model menjadi tidak signifikan. Nilai lack of fit menunjukkan kesesuaian model dengan data dan lack of fit ditampilkan ketika suatu data memiliki replikasi (Minitab, 2020). Nilai lack of fit yang sesuai menandakan bahwa data replikasi memiliki beberapa variasi dan dapat diketahui juga dengan adanya nilai dari pure error yang dihasilkan(Minitab, 2020). Hasil respon daya sebar replikasi center point yang bervariasi dapat disebabkan oleh prosedur penelitian yang tidak baku yaitu dalam pembuatan gel nanopartikel lipid 4nBR peneliti menggunakan mortir dan stamper yang tidak memiliki pengaturan dalam hal kecepatan dan lama pengadukan. Kecepatan dan lama pengadukan merupakan hal yang dapat mempengaruhi sifat fisik dari sediaan
karena selama proses pengadukan terjadinya penambahan gaya geser sehingga berpengaruh terhadap nilai respon daya sebar (Baskara et al., 2020).
Respon viskositas
Efek kedua faktor yang digunakan tidak berpengaruh signifikan terhadap respon viskositas. Nilai signifikansi atau p-value respon viskositas dapat dlihat pada tabel VIII. Siklus 0 pada model yang didapatkan yaitu sebesar 0,528 (p>0,05). Hasil ini menunjukkan nilai yang tidak signifikan pada model atau model tidak valid. Nilai dari p-value tersebut menunjukkan bahwa faktor CMC-Na dan propilen glikol tidak berpengaruh signifikan terhadap respon viskositas sehingga model persamaan yang dihasilkan tidak dapat digunakan untuk melihat contour plot untuk menentukan area optimum berdasarkan respon viskositas. Berikut persamaan CCD untuk respon viskositas:
y= 465 – 31.1 (X1) – 61.0 (X2) – 0.95 (X12) + 1.70 (X22) + 4.00(X1X2) (3) Tabel XI. Respon Viskositas pada Uji Statistik ANOVA
Uji ANOVA Signifikansi model Lack of fit R 2 0.528 0.872 37.77%
Nilai lack of fit memenuhi syarat dimana nilai lack of fit (>0,05) menunjukkan kesesuaian model dengan respon. Namun, karena nilai p-value model tidak signifikan maka model tidak dapat digunakan untuk memprediksi respon viskositas pada level yang peneliti gunakan. Model yang tidak signifikan dapat disebabkan oleh nilai replikasi pada center point yang bervariasi. Replikasi merupakan pengulangan dengan komposisi faktor dan level yang digunakan pada center point adalah sama. Namun, pada penelitian ini nilai dari replikasi center point tidak seragam dan didapatkan nilai pure error pada hasil statistik menggunakan ANOVA. Nilai replikasi yang bervariasi ini disebabkan oleh prosedur yang tidak baku, dimana peneliti menggunakan mortir dan stamper dalam proses pembuatan gel sehingga tidak bisa mengendalikan proses pengadukan (lama dan kecepatan pengadukan). Viskositas sediaan dipengaruhi oleh pencampuran atau pengadukan saat proses pembuatan sediaan (Allen and Ansel, 2014).
Penentuan Area dan Komposisi Optimum
Model yang didapatkan pada setiap respon yaitu respon pH, viskositas, dan daya sebar tidak menunjukkan adanya hasil p-value yang signifikan. Nilai yang tidak signifikan ini menyebabkan peneliti tidak bisa menggunakan persamaan yang sudah didapatkan melalui uji statistik ANOVA. Persamaan tersebut berfungsi untuk memprediksi respon ketika kita menggunakan komposisi level pada kedua faktor akan menghasilkan nilai respon yang optimal. Hal ini juga membuat contour plot yang dihasilkan juga tidak dapat digunakan untuk menentukan area optimum dari optimasi faktor CMC-Na dan propilen glikol sediaan gel nanopartikel lipid 4nBR menggunakan central composite design.
Pada level ini didapatkan titik optimum pada penelitian ini. Titik optimum yang dimaksud adalah titik dimana respon viskositas, pH, dan daya sebar berada pada rentang yang peneliti inginkan. Titik optimum ditentukan secara manual oleh peneliti dengan melihat respon secara langsung pada rentang yang peneliti inginkan Titik optimum tersebut berada pada formula F3 dengan komposisi CMC-Na 3,5% dan propilen glikol 14%, F9 dengan komposisi CMC-Na 3,1% dan propilen glikol 12%, dan F12 dengan komposisi CMC-Na 4,5% dan propilen glikol 14,8%. Pada formula 3 (F3) didapatkan respon daya sebar sebesar 5,3 cm (5-7 cm), nilai pH 6,4 (4,5-7), dan viskositas 22 Pa.s (5-100 Pa.s). Pada formula 9 (F9) didapatkan respon daya sebar sebesar 5,05 cm (5-7 cm), nilai pH 5,8 (4,5-7), dan viskositas 17,2 Pa.s 100 Pa.s). Pada formula 12 (F12) didapatkan respon daya sebar sebesar 5 cm (5-7 cm), nilai pH 5,9 (4,5-(5-7), dan viskositas 46,2 Pa.s (5-100 Pa.s).
34 KESIMPULAN
1. Level yang digunakan pada rancangan optimasi menggunakan CCD tidak memberikan model yang signifikan sehingga area optimum faktor CMC-Na dan propilen glikol sediaan gel nanopartikel lipid 4nBR tidak dapat diprediksi. 2. Level yang digunakan pada rancangan optimasi menggunakan CCD tidak
memberikan model yang signifikan sehingga komposisi optimum faktor CMC-Na dan propilen glikol sediaan gel nanopartikel lipid 4nBR tidak dapat diprediksi.
3. Titik optimum didapatkan pada penelitian ini yaitu pada formula F3, F9, dan F12.
SARAN
1. Pembuatan gel nanopartikel lipid 4nBR sebaiknya dikendalikan dengan menggunakan prosedur baku seperti penggunaan mixer selama proses pencampuran.
2. Dapat dilakukan penelitian lebih lanjut menggunakan titik optimum yang didapatkan pada penelitian ini dengan melakukan pencuplikan menggunakan komposisi faktor pada titik optimum.
35
DAFTAR PUSTAKA
Afianti, H.P., Murrukmihadi, M., 2015. Pengaruh Variasi Kadar Gelling Agent Antibakteri Sediaan Gel Ekstrak Etanolik Kemangi ( Ocimum basilicum L . forma citratum Back .). Majalah Farmaseutik, 11(2), 307–315.
Allen, L. V, Ansel, H.C., 2014. Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery System Tenth Edition, Lippincott Williams & Wilkins.
Ardana, M., Aeyni, V., Ibrahim, A., 2015. Formulasi dan Optimasi Basis Gel HPMC (Hydroxy Propyl Methyl Cellulose) dengan Berbagai Variasi Konsentrasi. Journal of Tropical Pharmacy and Chemistry, 3(2), 101–108. Aulton, M.., 2001. Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design.
Baskara, I.B.B., Suhendra, L., Wrasiati, L.P., 2020. Pengaruh Suhu Pencampuran dan Lama Pengadukan terhadap Karakteristik Sediaan Krim. Jurnal Rekayasa Dan Manajemen Agroindustri, 8(2), 200.
Colas, J.C., Shi, W., Rao, V.S.N.M., Omri, A., Mozafari, M.R., Singh, H., 2007. Microscopical Investigations of Nisin-loaded Nanoliposomes Prepared by Mozafari Method and Their Bacterial Targeting. Micron, 38(8), 841–847. Da Fonseca Antunes, A.B., De Geest, B.G., Vervaet, C., Remon, J.P., 2013.
Solvent-free Drug Crystal Engineering for Drug Nano- and Micro Suspensions. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 48(1–2), 121– 129.
Djuris, J., 2013. Computer- aided Applications in Pharmaceutical Technology Woodhead Publishing Series in Biomedicine. Woodhead Publishing Limited. Dwiastuti, R., 2010. Pengaruh Penambahan CMC (Carboxymethyl Cellulose) sebagai Gelling agent dan Propilen Glikol Sebagai Humektan Dalam Sediaan gel Sunscreen Ekstrak Kering Polifenol Teh Hijau (Camellia Sinensis L). Jurnal Penelitian, 13(2), 227–240.
Dwiastuti, R., Marchaban, Istyastono, E.P., Riswanto, F.D.O., 2018. Analytical Method Validation and Determination of Free Drug Content of 4-n-Butylresorcinol in Complex Lipid Nanoparticles using RP-HPLC Method. Indonesian Journal of Chemistry, 18(3), 496–502.
Dwiastuti, R., Noegrohati, S., Istyastono, E.P., Marchaban, 2016a. Formulation and physical properties observations of soy lecithin liposome containing 4 n -butylresorcinol. AIP Conference Proceedings, 1755.
Dwiastuti, R., Radifar, M., Marchaban, Noegrohati, S., Istyastono, E.P., 2016b. Molecular Dynamics Simulations and Empirical Observations on Soy Lecithin Liposome Preparation. Indonesian Journal of Chemistry, 16(2), 222–228. FDA, 1990. Guidance for Industry: Drug Stability Guidelines, in: U.S. Department
Febriani, A., Maruya, I., Sulistyaningsih, F., 2020. Formulasi dan Uji Iritasi Sediaan Gel Kombinasi Ekstrak Etanol Rimpang Kencur ( Kaempferia galanga L .) dan Ekstrak Etanol Herba Pegagan ( Centella asiatica ( L .) Urban ). Jurnal Ilmu Kefarmasian, 13(1).
Fiume, M.M., Bergfeld, W.F., Belsito, D. V., Hill, R.A., Klaassen, C.D., Liebler, D., Marks, J.G., Shank, R.C., Slaga, T.J., Snyder, P.W., Andersen, F.A., 2012. Safety Assessment of Propylene Glycol, Tripropylene Glycol, and PPGs as Used in Cosmetics. International Journal of Toxicology, 31, 245S-260S. Gao, L., Zhang, D., Chen, M., 2008. Drug Nanocrystals for the Formulation of
Poorly Soluble Drugs and Its Application as a Potential Drug Delivery System. Journal of Nanoparticle Research, 10(5), 845–862.
Hariningsih, Y., 2019. Pengaruh Variasi Konsentrasi Na-CMC Terhadap Stabilitas Fisik Gel Ekstrak Pelepah Pisang Ambon (Musa paradisiaca L.). Para Pemikir: Jurnal Ilmiah Farmasi, 8(2), 46–51.
Hotze, E.M., Phenrat, T., Lowry, G. V., 2010. Nanoparticle Aggregation: Challenges to Understanding Transport and Reactivity in the Environment. Journal of Environmental Quality, 39(6), 1909–1924.
Huynh-Ba, K., 2012. Handbook of Stability Testing in Pharmaceutical Development, עטונהןולע.
Imanto, T., Prasetiawan, R., Wikantyasning, E.R., 2019. Formulasi dan Karakterisasi Sediaan Nanoemulgel Serbuk Lidah Buaya (Aloe Vera L.). Pharmacon: Jurnal Farmasi Indonesia, 16(1), 28–37.
Iradhati, A.H., Jufri, M., 2017. Formulation and physical stability test of griseofulvin microemulsion gel. International Journal of Applied Pharmaceutics, 9(April), 23–26.
Keharom, S., Mahachai, R., Chanthai, S., 2016. The Optimization Study of α-amylase Activity Based on Central Composite Design-Response Surface Methodology by Dinitrosalicylic Acid Method. International Food Research Journal, 23(1), 10–17.
Khosravi-Darani, K., Mozafari, M., 2010. Nanoliposome Potentials in Nanotherapy:A Concise Overview. International Journal of Nanoscience and Nanotechnology, 6(1), 3–13.
Konwar, R., Ahmed, A.B., 2016. Nanoparticle: an Overview of Preparation, Characterization and Application. International Research Journal of Pharmacy, 4(4), 47–57.
Kwon, S., Yang, J.H., Shin, J., Park, K., Huh, C., Na, J., 2019. Efficacy of Liposome‐Encapsulated 4‐n‐butylresorcinol and Resveratrol Cream in the Treatment of Melasma. Journal of Cosmetic Dermatology, 1–5.
Electric-Field-Assisted Nanolithography (PEN): Fabrication of Polymer Nanostructures that Respond to Chemical and Electrical Stimuli. An Overview in the Context of the Top-Down and Bottom-Up Approaches to Nanotechnology. Revciuni, 15(1), 87–129.
Love, A.R., Kerschner, J.L., Barratt, M.J., Zhou, Y., 2003. Patent Application Publication ( 10 ) Pub . No .: US 2003 / 0124222 A1 Patent Application Publication.
Lystiyaningsih, R., Ermawati, E., 2018. Formulation Moisturizer Gel of SNEDDS Peel of Pondoh Snake Fruit ( Salacca zalacca ( Gaertn .) Voss ) Ethanolic Extract Formulasi Sediaan Moisturizer Gel SNEDDS Ekstrak Etanol Kulit Buah Salak Pondoh ( Salacca zalacca ( Gaertn .) Voss ). Prosiding APC (Annual Pharmacy Conference), 3, 1–13.
Madan Mohan, N.T., Gowda, A., Jaiswal, A.K., Sharath Kumar, B.C., Shilpashree, P., Gangaboraiah, B., Shamanna, M., 2016. Assessment of Efficacy, Safety, and Tolerability of 4-n-butylresorcinol 0.3% Cream: An Indian Multicentric Study on Melasma. Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology, 9, 2– 21.
Martien, R., Adhyatmika, Irianto, I.D.K., Farida, V., Sari, D.P., 2012. Technology Developments Nanoparticles as Drug. Majalah Farmaseutik, 8(1), 133–144. Maulina, L., Sugihartini, N., 2015. Formulasi Gel Ekstrak Etanol Kulit Buah
Manggis (Garcinia Mangostana L.) Dengan Variasi Gelling Agent sebagai Sediaan Luka Bakar BAKAR. Pharmaciana, 5(1), 43–52.
Miller, J.N., Miller, J.C., 2010. Statistics and Chemometrics for Analytical Chemistry Sixth Edition, Clinical Medicine, Journal of the Royal College of Physicians of London. Pearson Education Limited.
Minitab, 2020. Lack-of-fit and lack-of-fit tests [WWW Document]. URL https://support.minitab.com/en-us/minitab/19/help-and-how-to/statistical- modeling/regression/supporting-topics/regression-models/lack-of-fit-and-lack-of-fit-tests/ (accessed 1.17.21).
Mursyid, A.M., 2017. Evaluasi Stabilitas Fisik Dan Profil Difusi Sediaan Gel (Minyak Zaitun). Jurnal Fitofarmaka Indonesia, 4(1), 205–211.
Nabilah, S., Sunaryanto, R., Syamsu, K., 2018. Optimization of Penicillium Lagena Medium Cultivication on Antifungal Pathogen of Phellinus Lamaoensis Using Surface Methode. Jurnal TEKNIK, 38(2), 58.
Nakhil, U., Kaltsum, U., Purwojati, N., Latifah, E., 2018. Test of Stability and Determination of Optimum Formula on Gel Madam " Gel Adam Hawa Leaf Extracts ( Rheo Discolor ) as Antiinflamation Gel " for Advanced Research. Prosiding APC (Annual Pharmacy Conference), 3, 14–24.
Nurahmanto, D., Mahrifah, I.R., Azis, R.F.N.I., Rosyidi, V.A., 2017. Formulasi Sediaan Gel Dispersi Padat Ibuprofen : Studi Gelling Agent Dan Senyawa
Peningkat Penetrasi. Jurnal Ilmiah Manuntung, 3(1), 96–105.
Nurmiah, S., Syarief, R., Sukarno, S., Peranginangin, R., Nurmata, B., 2013. Aplikasi Response Surface Methodology Pada Optimalisasi Kondisi Proses Pengolahan Alkali Treated Cottonii (ATC). Jurnal Pascapanen dan Bioteknologi Kelautan dan Perikanan, 8(1), 9.
Nurwaini, S., Saputri, I.D., 2018. Pengujian Sifat Fisik dan Aktivitas Antibakteri Sediaan Gel Hand Sanitizer Ekstrak Daun Lidah Mertua (Sansevieria trifasciata Prain). Talenta Conference Series: Tropical Medicine (TM), 1(3), 078–085.
Olawoye, B., 2016. A Comprehensive Handout on Central Composite Design (CCD). Obafemi Awolowo University.
Park, J.-K., Lee, G.-M., Lee, C.-Y., Hur, K.-B., Lee, N.-H., 2012. Analysis of Siloxane Adsorption Characteristics Using Response Surface Methodology. Environmental Engineering Research, 17(2), 117–122.
Potočnik, J., 2011. Commission Recommendation of 18 October 2011 on the Definition of Nanomaterial (2011/696/EU). Official Journal of the European Union, 38–40.
Prasetyo, Y.A., Husni, P., Mita, S.R., 2013. Long-circulating Nanopartikel Menggunakan PolimerPLGA (PolyLactic-co-Glicolyc Acid) dan Poloxamer. Farmaka, 4, 1–15.
Putra, M.., Swastini, D.., Dewantara, I.G.N.., 2014. Pengaruh Lama Penyimpanan terhadap Nilai pH Sediaan Cold Crean Kombinasi Ekstrak Kulit Buah Manggis (Garcinia mangostana L.), Herba Pegagan (Centella asiatica) dan Daun Gaharu U (Gyrinops versteegii (gilg) Domke). Jurnal Farmasi Udayana, 3(1), 18–21.
Putri, D.C.A., Dwiastuti, R., Marchaban, M., Nugroho, A.K., 2017. Optimization of Mixing Temperature and Sonication Duration in Liposome Preparation. Journal of Pharmaceutical Sciences and Community, 14(2), 79–85.
Rachmawati, A.L., Surini, S., 2018. Formulasi dan Karakterisasi Nanopartikel Sambungsilang Gom Xantan dan Gom Akasia Untuk Penghantaran Insulin. Pharmaceutical Sciences and Research, 5(July), 159–168.
Ratnawati, S.E., Ekantari, N., Pradipta, R.W., Paramita, B.L., 2018. Aplikasi Response Surface Methodology (RSM) pada Optimasi Ekstraksi Kalsium Tulang Lele The Application of Response Surface Methodology (RSM) on the Optimization of Catfish Bone Calcium Extraction. Jurnal Perikanan Universitas Gadjah Mada, 20(1), 41–48.
Riswanto, F.D.O., Rohman, A., Pramono, S., Martono, S., 2019. Application of Response Surface Methodology as Mathematical and Statistical Tools in Natural Product Research. Journal of Applied Pharmaceutical Science, 9(10), 125–133.
Rosida, Sidiq, H.B.H.F., Apriliyanti, I.P., 2018. Evaluasi Sifat Fisik dan Uji Iritasi Gel Ekstrak Kulit Buah Pisang ( Musa acuminata Colla ) ( Evaluation of Physical Properties and Irritation Test of Gel Banana Peel Extract ( Musa acumina Colla ). Journal of Current Pharmaceutical Sciences, 2(1), 131–135. Rowe, R.C., Sheskey, P.J., Quinn, M.E., 2009. Handbook of Pharmaceutical
Excipients, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association. Rusdiana, I.A., Hambali, E., Rahayuningsih, M., 2018. Pengaruh Sonikasi
Terhadap Sifat Fisik Formula Herbisida yang Ditambahkan Surfaktan Dietanolamida. Agroradix Jurnal Ilmu Penelitian, 1(2), 34–41.
Rusmin, 2020. Formulasi dan Uji Mutu Fisik Sediaan Lulur Krim dari Serbuk Kemiri (Aleurites moluccana (L.) WILLD.). Jurnal Kesehatan Yamasi Makassar, 4(1), 47–57.
Sianto, M.E., Asrini, L.J., Wijaya, C., 2018. Penentuan Komposisi Lapisan Paving Block untuk Mendapatkan Kuat Tekan yang Optimal. Scientific Journal Widya Teknik, 17(2), 63–71.
Sułkowski, W.W., Pentak, D., Nowak, K., Sułkowska, A., 2005. The Influence of Temperature, Cholesterol Content and pH on Liposome Stability. Journal of Molecular Structure, 744–747(SPEC. ISS.), 737–747.
Toh, M.-R., Chiu, G.N.C., 2013. Liposomes as Sterile Preparations and Limitations of Sterilisation Techniques in Liposomal Manufacturing. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 8(2), 88–95.
Warnida, H., Juliannor, A., Sukawaty, Y., 2016. Formulasi Pasta Gigi Gel Ekstrak Etanol Bawang Dayak (Eleutherine bulbosa (Mill.) Urb.). Jurnal Sains Farmasi & Klinis, 3(1), 42.
40 LAMPIRAN
Lampiran 1. Pengujian Ukuran Partikel Setelah pembuatan (Rep.1)
Lampiran 2. Dokumentasi Pembuatan Sediaan Nanopartikel 4nBR
Lampiran 4. Uji Homogenitas dan Daya Sebar
Lampiran 7. Profil Sifat Alir Siklus 0 Formula 1
Formula 2
Formula 4
Formula 5
Formula 7
Formula 8
Formula 10
Formula 11
Formula 13
Formula 14
Formula 16
Lampiran 8. Profil Sifat Alir Siklus 3 Formula 1
Formula 3
Formula 4
Formula 6
Formula 7
Formula 9
Formula 10
Formula 12
Formula 13
Formula 15
Formula 16
Lampiran 10. Respon Daya Sebar pada ANOVA Aplikasi Minitab17
60
BIOGRAFI PENULIS
Penulis skripsi berjudul “Optimasi CMC-Na Dan Propilen Glikol Pada Sediaan Gel Nanopartikel Lipid Dengan Bahan Aktif 4-n-Butilresorsinol – Aplikasi Central Composite Design” memiliki nama lengkap Millavenia Pusparini dan merupakan anak kedua dari tiga bersaudara pasangan Heri Bertus dan Asna Nuraini. Penulis lahir di Sintang, Kalimantan Barat pada 19 Januari 2000. Pendidikan formal yang ditempuh penulis yaitu TK Makarti Muktitama (2004-2005), SDN 07 Sintang (2005-2011), SMPN 2 Sintang (2011-2014), dan SMAN 3 Sintang (2014-2017). Penulis melanjutkan pendidikan sarjana di Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma pada tahun 2017. Selama masa perkuliahan, penulis terlibat dalam kegiatan student club, kegiatan kepanitiaan, lomba, dan asisten praktikum. Student club yang penulis ikuti yaitu cosmetic student club sebagai anggota pada periode 2017/2018 dan sebagai bendahara pada periode 2018/2019. Kegiatan kepanitiaan yang penulis ikuti yaitu sebagai anggota divisi lomba pada kegiatan lomba Present Our Good Chemistry for Competition (PROTON) pada tahun 2017, sebagai bendahara di kepanitiaan Komisi Pemilihan Umum (KPU) Farmasi pada tahun 2018, sebagai koordinator di kepanitiaan Pelepasan Wisuda 1 tahun 2019, dan sebagai anggota divisi acara pada kepanitian Tiga Hari Temu Akrab Titrasi (TITRASI) pada tahun 2019. Lomba yang penulis ikuti yaitu Herbal Cosmetic Competition pada tahun 2019 dan berhasil meraih Juara III. Penulis juga pernah menjadi asisten praktikum mata kuliah
