By: Dr. Fatma Sri Wahyuni, Apt.

By:

1. Bidang farmakologi

a. Mekanisme kerja obat dalam tubuh,

khususnya untuk mengetahui senyawa yang mana yang sebenarnya bekerja dalam

tubuh; apakah senyawa asalnya, metabolitnya atau kedua-duanya. b. Hubungan antara kadar/jumlah obat dalam tubuh dengan intensitas efek yg ditimbulkannya.

2. Bidang farmasi klinik

a) Memilih route pemberian obat yang paling tepat.

b) Menghitung aturan dosis yang tepat untuk setiap individu (dosage regimen

individualization).

c) Menyusunan aturan dosis yang rasional. d) Menerangkan mekanisme interaksi obat,

3. Bidang toksikologi

Farmakokinetika dapat membantu

menemukan sebab-sebab terjadinya efek toksik dari pemakaian suatu obat.

1. Bersihan (

clearence

/

Cl

) 2. Volume distribusi

3. Waktu paruh dalam plasma

4. Ketersediaan hayati (F) 5. Ikatan protein

6. Konsentrasi

steady state

7. Konstanta laju eliminasi

 Parameter tersebut diperoleh dari perubahan

konsentrasi bahan obat dan metabolitnya

dalam cairan darah dan dalam urin terhadap waktu.

 Kedua cairan tsb mudah dilewati >>>

mencerminkan proses kinetika dalam organisme.

 Definisi:

suatu hubungan matematika yang

menggambarkan perubahan konsentrasi terhadap waktu dalam sistem yg diperiksa.

 Proses transport yang terjadi dapat

digambarkan dengan:

a. model 1 kompartemen b. model 2 kompartemen

 Model 1 kompartement

= jika obat setelah pemakaian segera

terdistribusi dalam ruang distribusi yang dapat dilalui dengan merata= jarang

C1

i.v. _k

10

C1= kompartemen pusat

Slide of body before and after a rapid I.V. bolus injection, considering the body to behave as a single compartment. In order to simplify the mathematics it is often possible to assume that a drug given by rapid intravenous injection, a bolus, is rapidly mixed. This slide represents the uniformly mixed drug very shortly after administration.

 Model 2 kompartemen= distribusi obat

keruang distribusi yg dilewatinya dg kecepatan berbeda. C1 C2 i.v. k10 k₂₁ k₁₂

K₁₂ = tetapan transfer untuk transport dari C1 ke c2 K₂₁ = tetapan transfer untuk transport dari C2 ke c1

Slide of an intravenous bolus injection with a two compartment model. Often a one compartment model is not sufficient to represent the pharmacokinetics of a drug. A two compartment model often has wider application. Here we consider the body is a central compartment with rapid mixing and a

peripheral compartment with slower distribution. The central compartment is uniformly mixed very shortly after drug administration, whereas it takes some time for the peripheral compartment to reach a pseudo equilibrium.



Definisi;

ukuran kemampuan tubuh untuk

menghilangkan obat >>>menunjukkan

volume darah yg bersih dr senyawa obat

per satuan waktu (vol/waktu)

 Clearence total: jumlah clearence dr berbagai

organ spt: hepar, ginjal, empedu, paru-paru dll. Namun demikian clearence total sudah cukup jika diwakili oleh jumlah clearence hepar dan clearence ginjal.

Cl = kecepatan eliminasi (mg/mnt)

Cp (mg/ml)

Bila diformulasikan hubungan antara CL dengan Kel atau T1/2, akan didapatkan persamaan

berikut:

Cl = V

_d

x Kel

Cl = Vd x 0.693

Klirens, yang secara definitif diartikan sebagai kemampuan tubuh untuk membersihkan darah dari obat per satuan waktu, dapat dibedakan

menjadi 3 hal, yakni 1) klirens yang berasal dari kerja hepar sebagai organ metabolisme utama, 2) klirens yang berasal dari kerja ginjal sebagai

organ ekskresi utama dan 3) klirens yang berasal dari organ-organ lain.

CL(tubuh total) = CLhepar + Cginjal + CLlain-lain

Pada kebanyakan obat, hepar dan ginjal memegang peran paling penting dalam

proses eliminasi obat, sehingga klirens yang disebabkan organ-organ lain dapat

diabaikan, maka didapat persamaan:

Pada obat-obat yang eliminasi utamanya melalui metabolisme hepatal (misalnya metronidazol,

teofilin, dll.), maka klirens oleh organ-organ lain dapat diabaikan sehingga

CL(tubuh total) = CL(hepar)

Sedangkan obat-obat yang eliminasi utamanya melalui ekskresi ginjal, maka:

 Merupakan ukuran dari ruangan dalam tubuh

yang tersedia untuk difusi obat atau dapat diartikan sebagai volume yang diperlukan untuk memuat semua obat dalam tubuh

secara homogen dgn konsentrasi yang sama dgn konsentrasi obat dalam darah, plasma atau cairan plasma.



Namun demikian, jika nilainya lebih

besar dibadingkan dengan volume cairan

tubuh sesungguhnya, berarti distribusi

obat terkonsentrasi pd jaringan tertentu.



Cairan tubuh total pada orang dgn BB 70

kg adalah 42 L yang terdiri dari: cairan

intraseluler 28 L, ekstraseluler 14 L

Vd= Dosis

Cp

Cp= konsentrasi obat dalam plasma

Menghitung Vd= menghitung vol

 1000 mg obat dimasukkan dalam beker glas

yg berisi air, setelah larut, cairan diambil dan ditetapkan kadarnya, diperoleh kadar 1

mg/ml. Berapa vol air tempat obat terlarut tsb??

 Vd juga dapat dihitung berdasarkan rumus:

Vd= Cl

 Volume distribusi yang diperoleh mencerminkan

suatu keseimbangan antara ikatan pada jaringan, yang mengurangi konsentrasi plasma dan

membuat nilai distribusi lebih besar, dengan ikatan pada protein plasma, yang meningkatkan

konsentrasi plasma dan membuat volume distribusi menjadi lebih kecil.

Perubahan-perubahan dalam ikatan dengan jaringan ataupun dengan plasma dapat mengubah volume distribusi yang ditentukan dari pengukuran-pengukuran



Adalah:

waktu yang diperlukan untuk

mengubah jumlah obat dalam tubuh

menjadi separuhnya selama eliminasi.

 Waktu paruh penting untuk menentukan

frekuensi pemberian obat per hari agar

tercapai konsentrasi obat dalam plasma yang diinginkan.

t1/2= 0,693xVd

Cl

atau t1/2= ln2

 Secara definitif, waktu paro eliminasi adalah

waktu yang diperlukan agar kadar obat

dalam sirkulasi sistemik berkurang menjadi separonya. Nilai parameter ini merupakan terjemahan praktis dari nilai Kel.

 Nilai T 1/2 ini banyak digunakan untuk

memperkirakan berbagai kondisi kinetik, misalnya kapan obat akan habis dari dalam tubuh, kapan sebaiknya dilakukan

pemberian ulang (interval pemberian),

kapan kadar obat dalam sirkulasi sistemik mencapai keadaan tunak (steady state) pada pemberian berulang, dsb. Nilai T 1/2 ini

 Didefinisikan sebagai laju dan jumlah fraksi

obat yang diabsorpsi melalui jalur pemberian tertentu masuk ke sirkulasi sistemik.

 Besarnya nilai bioavaibilitas umumnya

dibandingkan dengan jumlah obat yang

masuk sirkulasi sistemik melalui pemberian injeksi IV.

 Pada pemberian IV obat dianggap 100%

masuk ke dalam tubuh, shg bioavaibilitas menunjukkan % (fraksi) obat yang

terabsorpsi.

 Cara menghitung bioavaibilitas adalah :

F= AUC_x AUC_iv

AUC= area under the curve) pada kurva hubungan antara kadar obat vs waktu

 Ikatan protein plasma merupakan suatu

formasi kompleks obat dengan protein.

 Ikatan ini dapat bersifat reversibel atau

irreversibel.

 Kebanyakan obat akan terikat secara

reversibel dengan ikatan kimia yang lemah (ikatan van derwalls atau hidrogen).

 Ikatan antara obat dgn protein plasma akan

mempengaruhi distribusi dan efek farmakologis obat.

 Ikatan ini dinyatakan dalam persentase:

persentase obat terikat dalam darah terhadap jumlah keseluruhan obat yang mencapai

 Konsentrasi

steady state

=

Css

adalah

konsentrasi dimana ekilibrium tercapai antara laju obat yang mencapai sirkulasi dengan laju obat dengan laju obat yang dikeluarkan dari plasma.

 Peningkatan konsentrasi dalam plasma dan

tercapainya suatu kadar dalam darah

steady

state

setelah pemberian obat beberapa kali secara oral.

 Kadar obat dalam sirkulasi sistemik

(darah/serum/ plasma) vs. waktu (AUC) Nilai AUC (Area Under Curve) dapat dihitung pada berbagai periode pengamatan, sesuai

kebutuhan, misalnya AUC0-12, AUC0-24 atau AUC0-~. Nilai ini menggambarkan

derajat absorpsi, yakni berapa banyak obat diabsorpsi dari sejumlah dosis yang

 Dengan membandingkan nilai AUC

pemberian ekstravaskuler terhadap

AUC intravena suatu obat dengan dosis yang sama, akan didapatkan nilai

ketersediaan hayati absolut (= F), yakni fraksi obat yang dapat diabsorpsi dari pemberian ekstravaskuler.



Css

akan tercapai bila waktu paruh eliminasi

sama dengan selang dosis atau mungkin lebih besar, akibatnya pada pemberian dosis kedua menyebabkan konsentrasi plasma lebih tinggi dari dosis terdahulu.

 Pada dosis2x berikutnya, konsentrasi plasma

meningkat, pd waktu yang sama jumlah senyawa yang dieliminasi persatuan waktu meningkat sampai jumlah yang dieksresi

selama selang dosis setara dengan jumlah yg diabsorpsi dari dosis yg sebelumnya.

 Dengan demikian akan tercapai suatu

konsentrasi dalam plasma yang seimbang yang disebut

css

.

 Konstanta laju eliminasi menyatakan laju

penurunan konsentrasi obat terhadap waktu.

 Eliminasi obat kebanyakan mengikuti

pesamaan reaksi orde 1 dan beberapa obat mengikuti orde nol. Jika proses eliminasi tdk dijelaskan secara khusus, berarti mengikuti orde 1.

Tetapan kecepatan eliminasi menunjukkan laju penurunan kadar obat setelah proses-proses kinetik mencapai keseimbangan. Satuannya adalah fraksi per waktu (jam-1 atau menit-1). Nilai ini menggambarkan proses eliminasi,

walaupun perlu diingat bahwa pada waktu itu mungkin proses absorpsi dan distribusi masih berlangsung.

Secara praktis, nilai ini kemudian

diterjemahkan kedalam parameter lain, yakni T 1/2. Tetapan ini dapat ditentukan dengan rumus:

1.

Ciri-ciri obat mengikuti eliminasi orde 1

- % obat yang tereliminasi persatuan

waktu adalah tetap

- hubungan kadar vs waktu tidak linear

- hubungan log kadar vs waktu adalah

linier

- Eliminasi orde 1 mengikuti persamaan: ln Cp_t= ln Cp₀ – K₁t atau

log Cp_t = log Cp₀ - K₁t/2,303

Cp₀₌ kadar obat dalam plasma mula2x

Cp_{t =} kadar obat dalam plasma dalam waktu t

 Dari persamaan diatas akan diperoleh nilai:

t1/2= 0,693/K_{1 atau} K₁= 0,693/t1/2 2. Ciri-ciri obat mengikuti eliminasi orde 0 - jumlah obat yang dieliminasi persatuan

waktu tetap

- obat mengalami kejenuhan metabolisme - hubungan kadar vs waktu linear.

 Eliminasi orde 0 mengikuti persamaan:

Suatu antibiotik dengan dosis 6 mg/kg BB diinjeksikan melalui im kpd sukarelawan yg mempunyai BB 50 kg. Kadar obat dalam

plasma darah pd waktu2x tertentu adalah sbb:

Waktu (jam) Kadar (Cp) (µg/ml) 0,25 8,21 0,50 7,87 1,0 7,23 3,0 5,15 6,0 3,09 12,0 1,11 18,0 0,4

Pertanyaannya:

- Apakah eliminasi obat mengikuti orde 1 atau

orde 0

- Berapa nilai konstanta kecepatan eliminasi,