DIAGNOSIS DAN TATALAKSANA LEUKEMIA PADA ANAK

(1)

DIAGNOSIS DAN TATALAKSANA LEUKEMIA PADA ANAK

Andi Cahyadi, dr. SpA

Divisi Hematologi Onkologi, Departemen Ilmu Kesehatan Anak FK Universitas Airlangga / RSUD dr. Soetomo

(2)

(3)

• Terminologi “Kanker Anak” = kanker yang terjadi

pada anak sampai usia 18 tahun. .

 5 % dari seluruh kanker,

 sebagian besar sebelum usia 15 tahun

 Penyebab 10% kematian pada masa anak

 Jenis kanker pada anak berbeda dengan dewasa

 Kanker tersering : Leukemia, limfoma dan

neuroblastoma, wilm’s tumor.

(4)

Keganasan Hematologi

 Leukemia Akut (ALL dan AML) serta Leukemia Kronik (CML dan CLL)  Myelodysplastic/myeloproliferatife syndrome

 Lymphoproliferative syndroma (limfoma hodgkin dan limfoma non hodgkin)

Klasifikasi Kanker pada Anak

Solid Tumor

 Bone dan soft tissue tumor : Osteosarcoma, Rhabdomyosarcoma, Ewing sarcoma.

 Germ cell tumor : tumor ovarium (disgerminoma), kanker testis (seminoma), teratamo, yolk sac tumor, endodermal sinus tumor.

 Tumor ginjal : Wilms tumor

 Liver tumor : hepatoblastoma dan hepatoma/hepatocelluler carcinoma

 Neuroblastoma

(5)

(6)

Epidemiologi

(7)

LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT

 Leukemia ditandai abnormalitas genetik progenitor sel hematopoetik di sumsum tulang  .

 Sel induk hematopoetik berploriferasi berlebihan dan terjadi penurunan apoptosis.

Alvaras et al., 2012; Tubergen and Bleyer, 2012  Leukemia: neoplasma terbanyak pada anak, 41% dari semua

keganasan pada anak <15 tahun.

 Sekitar 2500 anak <15 tahun didiagnosis leukemia di Amerika Serikat (2002) dengan annual incidence 4,5 per 100.000 anak.

(8)

8

………pendahuluan

Insiden LLA Anak

 RSDS (2006-2011): 223 anak diterapi Protokol LLA Indonesia 2006  22% meninggal pre kemoterapi dan 10,5% dua minggu pertama dengan 5 years free survival rate hanya 36%.

 RSDS (2013-2014): 143 anak diterapi Protokol LLA Indonesia 2013 Luaran remisi post induksi : 46,4% dengan 3-year free

survival rate 43-56%.

Henderson and Lister, 1990; Pui and Evan, 1998; Lanzkowsky, 2011; Kapoor and Singh, 2018

Leukemia Limfoblastik Anak (LLA)

 Keganasan anak tersering dengan survival 70-90% meskipun kegagalan kemoterapi dan kekambuhan (relaps) masih tinggi.

(9)

……….leukemia limfoblastik akut

Patofisiologi leukemia bermula dari adanya perubahan sistem

hematopoiesis normal terdiri dari

 Sel induk hematopoetik (hematopoetic stem cell; HSC) memiliki kapasitas replikasi yang tidak terbatas

 Sel HSC berkembang menjadi sel multi potent progenitor (MPP) dengan kapasitas replikasi lebih terbatas myeloid dan limfoid.

 Sel MPP berkembang menjadi lymphoid progenitor dan myeloid

progenitor.

(10)

10

Leukemia Akut

(11)

(12)

Jenis leukemia tersering

• Leukemia limfoblastik akut (LLA) 77%

• leukemia myelogenous akut (LMA) 11%

• chronic myelogenous leukemia (CML) 2-3%

• juvenile chronic meyelogenous leukemia (JCML) 1-2% • Sebagian kecil tidak dapat diklasifikasikan

(13)

(14)

14

Leukemia limfoblastik akut terjadi dari mutasi somatik sel progenitor limfoid tunggal di salah satu dari beberapa tahap

perkembangan yang terpisah.

Bhojwani et al., 2015; Larson, 2016 Kelainan yang menjadi ciri khas sel leukemia  gugus sel klonal,

kelainan proliferasi, sitogenik dan morfologi, kegagalan diferensiasi, petanda sel dan perbedaan biokimiawi.

(15)

 Pematangan limfosit dimulai dari pembentukan limfoblast dengan kemampuan memperbaharui.

 Setelah berproriferasi menjadi limfosit, limfoblast matang akan mati karena kehilangan kemampuan memperbarui diri.

Choi, 2014

Limfoblast pada LLA mengalami mutasi sehingga memperoleh

sifat pembaharuan diri, proliferasi yang luar biasa dan

penurunan diferensiasi menjadi limfosit

(16)

2 Mei 2005 Kemoterapi dan protokol pengobatan LLA;

tinjauan pustaka 16

•

Belum diketahui secara pasti

Monfardani (1987) Faktor yang berpengaruh:

1. Genetik : kembar identik, kel. kromosom, trisomi 21 (sindroma down) 2. Imunodefisiensi kongenital 3. Radiasi ionisasi 4. Bahan kimia 5. Infeksi virus ETIOLOGI

(17)

Patofisiologi

 Proliferasi dan infiltrasi sel leukemia di sumsum tulang  depresi eritropoetik, ganulopoetik dan trombopoetik.

 Infiltrasi sel leukemia ke organ  Gejala konstitusional

Leukemia Akut

 Anemia  pucat, aktivitas menurun

 Trombositopenia  perdarahan (ptekie, ekimose, epistaksis).

 Leukopenia/netropenia  panas, resiko infeksi meningkat, pneumonia, sepsis.

 Bone Pain

 Hepatomegali, splenomegali, pembesaran KGB  Anoreksia, weight lost

(18)

Contoh Kasus

 Perempuan 2 tahun, 13 kg  keluhan panas 9 hari, batuk dan sesak, muncul ptekie 3 hari, epistaksis, tampak pucat disertai perut membesar 5 hari. Anak tidak mau berjalan sejak 1 bulan.

 Sebelumnya anak baik-baik saja.

Leukemia Akut

Pemeriksaan Fisik

 Compos mentis, T=38,5o_C

 Pembesaran KGB coli multiple

kanan kiri ukuran bervariasi, tidak nyeri.

 Hepatomegali 3x3x4 cm tepi tanjam tidak nyeri.

 Splenomegali S2H2

(19)

Leukemia Akut

Apa langkah selanjutnya ?

 MRS

 Cairan dan nutrisi  Antibiotik

 Antipiretik

 Thoraks Foto  Darah lengkap

 Hapusan darah tepi  Pemeriksaan lainnya

(20)

(21)

 Hb : 7 g/dL  HCT : 22%  Trombosit : 67.000/mm3  Leukosit : 3.400/mm3  Diff count : -/-/1/12/84/3 Leukemia Akut

(22)

(23)

Permono B (2001) 1. Pucat (86%) 2. Panas (75%) 3. Ptekhie/purpura (32,7%) 4. Nyeri tulang (28,8%) 5. Berat badan ↓ (28,8%) 6. Hepatomegali (80,7%) 7. Splenomegali (63,4%) Dan lain-lain Monfardani (1987) 1. Demam ( 60 %)

2. Pucat & anemia (40%) 3. Ptekie, purpura,

4. Limfadenopati (50%) 5. Hepatomegali dan

splenomegali pada 2/3 pasien

6. Anoreksi dan penurunan berat badan

(24)

(25)

Temuan anamnesis dan pemeriksaan fisik yang mengarah kecurigaan leukemia penting dalam diagnosis dan penentu pemeriksaan laboratorium selanjutnya.

(26)

Leukosit Eritrosit Trombosit

Jumlah leukosit Jumlah eritrosit

Kadar hematokrit Kadar hemoglobin

Indeks eritrosit (MCV, MCH, MCHC)

Red cell distributon width (RDW)

Jumlah trombosit

Hitung jenis Platelet distribution

width (PDW)

26

(27)

• Pada Awal diagnosis 203 LLA anak usia 1-16 tahun Kadar hemoglobin 7,5 (2,4-15,3) g/dL

Jumlah trombosit 47,400×109_{/L (4,000–544,000×10}9_/L)

• Anemia <11 g/dL ditemukan pada 83% dari.

• Trombositopenia <150.000×109_{/L ditemukan pada 83% LLA anak}

• Leukositosis, sendiri atau dikombinasikan dengan kelainan lain, jauh lebih jarang, hanya pada 37% anak dan hampir sama dengan

kebalikannya, Leukopenia, yang ditemukan pada 36,5% kasus.

(28)

• Kapan Kita curiga seorang anak menderita

Leukemia?

• Langkah apa yang harus kita lakukan?

(29)

(30)

30

 Klasifikasi LLA:

1. Morfologi limfoblast berdasarkan kriteria FAB

2. Immunophenotyping 3. Cytogenetic

Bennett et al., 1976; Henderson and Lister, 1990; Pui et al., 1998; Vardiman et al., 2009; Permono, dkk., 2012; Chiaretti et al., 2014

Acute Myeloid (AML) Acute Lymphoblastic (ALL)

- M₀: minimally differentiated

- M₁: without maturation

- M₂: with maturation

- M₃: hypergranular promyelocytic

- M₄: myelomonocytic

- M₅: (a) monoblastic, (b) monocytic

- M₆: erythroleukemia

- M₇: megakaryoblastic

- Rare types (e.g. eosinophilic, natural killer)

- L₁: small monomorphic - L₂: large, heterogenous - L₃: Burkitt-cell type

(31)

 Klasifikasi LLA:

1. Morfologi limfoblast: kriteria French-American-British (FAB)

2. Immunophenotyping 3. Cytogenetic

Gambar 2.4. Morfologi hapusan darah sumsum tulang pada LLA yang menunjukkan LLA L1 (A), LLA L2 (B), LLA L3 (C)

(32)

32

Your text here

CML

AML

(33)

Klasifikasi WHO

Standar diagnosis LLA, mengintegrasikan morfologi,

immunophenotype dan genetika/cytogenetics

prekursor limfoid B dan prekursor limfoid T limfosit B matur dan limfoid T serta NK cell

Vardiman et al., 2009; Chiaretti et al., 2014 Imunofenotiping sel leukemia berhubungan dengan karakteristik klinis dan juga luaran.

(34)

34

DIAGNOSIS BANDING



Pansitopenia : anemia aplastik, neuroblastoma,

retinoblastoma, rhabdomyosarkoma



Organomegali : penyakit infeksi, NHL



Purpura : ITP

(35)

Pengobatan leukemia dibagi 2 kategori yaitu pengobatan spesifik dan pengobatan non spesifik atau penunjang serta suportif dan

kuratif dengan kemoterapi

 Kemoterapi kanker telah berhasil menaikkan angka harapan hidup anak.

 Kemoterapi mempunyai efek sitostatik dengan cara

mempengaruhi sintesis dan fungsi DNA serta siklus sel.

(36)

36

Kondisi Kapan transfusi?

Demam neutropenia, stabil, asimtomatik < 7 g/dL

Gangguan tanda vital: takikardi, takipnea, hipotensi < 8 g/dL Kebutuhan oksigen meningkat : sakit jantung atau paru,

trombositopenia dengan riwayat perdarahan sebelumnya atau tindakan yang berisiko perdarahan, fatigue

10./dL

Indikasi dan batasan transfusi PRC.

Indikasi Batasan

Asimtomatik > 10.000/uL

Perdarahan minor (mukosa, epistaksis) > 20.000/uL Perdarahan mayor (hemoptisis, GI, atau perdarahan

intrakranial, sistitits) > 100.000/uL

Tumor intracranial > 50.000/uL

Pungsi Lumbal untuk diagnosis > 10.000 - 20.000/uL

Prosedur bedah > 50.000 - 100.000/uL

(37)

Kemoterapi LLA di Indonesia

1. Protokol Nasional 1994

2. Protokol Wijaya Kusuma ALL 2000

3. Protokol Pengobatan LLA Anak Indonesia 2006 4. Protokol Pengobatan LLA Anak Indonesia 2013 5. Protokol Pengobatan LLA Anak Indonesia 2018

Fase Kemoterapi LLA di Indonesia

1. Fase Induksi

2. Fase Konsolidasi

3. Fase Intensifikasi/reinduksi 4. Fase Maintenance

(38)

(39)

(40)

40

PROTOKOL NASIONAL LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT

STANDARD RISK - 2018 Tgl diagnosis: … 1 2 3 4 5 6 7 Mtx + Dexa IT Vincristin: 1.5 mg/m2 IV Prednison: window 60 mg/m2_PO Induction 40 mg/m2_PO Daunorubicin*. : 25 mg/m2 _IV

L - Asp: 7500 IU/m2 _{SK atau IV}

Blast LCS Blast darah tepi BMP hari bulan tahun BB ( kg ) TB (cm)

Luas Permukaan Badan (m2₎

Peripheral Blast : >1000 menjadi Risiko Tinggi

Supervisor,

< 1 thn 1-<2 thn 2-<3 thn 3-10 thn >10 th Mtx.it 6 mg / x 8 mg / x 10 mg / x 12 mg /x 15 mg/x Dexa it _{0.6 mg} _{0.8 mg} 1 mg 1 mg 1 mg

………..

Akhir minggu 1: harus periksa blast darah tepi

Bila daunorubicin tidak ada, diganti doxorubicin 20 mg/m2

Bila L-Asp alergi berat: desensitisasi, bila tetap alergi obat dihentikan

OBAT (MINGGU) Dosis INDUKSI

Catatan: Usia Dosis Tanggal terapi Nama : NRM : Tgl lahir :

(41)

PROTOKOL NASIONAL LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT HIGH RISK - 2018 Tgl diagnosis: … 1 2 3 4 5 6 7 Mtx + Dexa IT Vincristin: 1.5 mg/m2 _IV Dexa 6 mg/m2_PO Daunorubicin*: 30 mg/m2 _IV

L-Asp: 7500 IU/m2 _{SK atau IV}

Blast LCS BMP hari bulan tahun BB ( kg ) TB (cm)

Luas Permukaan Badan (m2₎

OBAT (MINGGU) Dosis INDUKSI

Tanggal terapi

Nama : NRM : Tgl lahir :

(42)

42

PROTOKOL NASIONAL LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT

STANDARD RISK - 2018 8 9 10 11 12 Mt. It + Dexa it Methotrexate*: 1000 mg/m2 6 - MP.po : 50 mg/m2 Blast LCS BMP hari bulan tahun BB ( kg ) TB ( cm ) LPB ( m2 ) Catatan:

Hidrasi pra-MTX cairan D5:1/4 NS 2000 ml/m2/hari + Bicnat 25 mEq/500 mL selama 12 jam Hidrasi pasca-MTX diberikan selama 24 jam

*) berikan leucovorin (calcium folinate) 24 jam setelah selesai pemberian MTX drip, 10 mg/m2 setiap 6 jam sebanyak 5 dosis. Kotrimoksazol 3 mg TMP/kg, 3 kali seminggu mulai diberikan sejak awal fase konsolidasi, kecuali saat sedang mendapat MTX-HD

OBAT (MINGGU) Dosis

Tgl terapi

(43)

PROTOKOL NASIONAL LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT STANDARD RISK - 2018 OBAT Dosis (MINGGU) 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 Mtx + dexa IT VCR: 1,5 mg/m2_IV Dexa: 4 mg/m2 _PO 6-MP: 50 mg/m2_PO Mtx: 20 mg/m2 PO hari bulan tahun BB ( kg ) TB ( cm ) LPB ( m2₎ OBAT Dosis (MINGGU) 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 Mtx + dexa IT VCR: 1,5 mg / m2 IV Dexa: 4 mg/m2 PO 6-MP: 50 mg/m2 PO Mtx: 20 mg/m2 PO hari bulan tahun BB ( kg ) TB ( cm ) LPB ( m2₎

BMP dilakukan di akhir fase maintenance,

bila memungkinkan lakukan pemeriksaan MRD (lihat panduan kemoterapi ALL) Kotrimoksazol 3 kali seminggu, dilanjutkan sampai 3 bulan setelah selesai kemoterapi Tanggal terapi

Supervisor,

MAINTENANCE - I ( leukosit absolut > 1.000; trombosit > 80.000 )

Tanggal terapi

MAINTENANCE - II ( leukosit absolut > 1.000; trombosit > 80.000 )

Nama :

NRM :

(44)

44

Prognosis LLA diklasifikasi ke dalam prognosis buruk dan prognosis baik berdasarkan UKK Hematologi Onkologi IDAI.

Prognosis Buruk Prognosis Baik Usia Jenis kelamin Leukosit Immunophenotip Ploidi Sitogenetik

Invitro drug resistance Blast darah tepi hari ke 8 Remisi setelah induksi

<1 th / > 10 th Laki-laki >50.000/mm3 Pro-B, T Nonhiperploidi T(4;11), t(9;22) Resisten >1000/mm3 darah Tak remisi 1 – 10 th Perempuan <50.000/mm3 Common, pre-B Hiperploidi T(12;21) Sensitif <1000/mm3 darah Tercapai remisi

(45)

(46)

*

Lebih dari 3.000 anak meninggal

setiap tahun di USA

Kematian akibat kanker lebih banyak

dibandingkan kematian karena HIV

Earlier diagnosis and referral

can impact outcome

(47)

(48)

DIAGNOSIS DAN TATALAKSANA LEUKEMIA PADA ANAK

48